Diabetologia, czerwiec 2014

W czerwcu na szczególną uwagę zasługują następujące doniesienia:

  1. Okabayashi T., Shima Y., Sumiyoshi T. i wsp.: „Intensive versus intermediate glucose control in surgical intensive care unit patients”, Diabetes Care, 2014, 37, 1516-1524.
  2. The Look AHEAD Research Group: „Impact of intensive lifestyle intervention on depression and health-related quality of life in type 2 diabetes: The Look AHEAD Trial”, Diabetes Care, 2014, 37, 1544-1553.
  3. Rock C.L., Flatt S.W., Pakiz B.: „Weight loss, glycemic control, and cardiovascular disease risk factors in response to differential diet composition in a weiht loss program in type 2 diabetes: a randomized controlled trial”, Diabetes Care, 2014, 37, 1573-1580.
  4. Pilz S., Rutters F., Nijpels G.: „Insulin sensitivity and albuminuria The RISC Study”, Diabetes Care, 2014, 37, 1597-1603.
  5. Shah B., Rockman C.B., Guo Y. i wsp.: „Diabetes and vascular disease in different arterial territories”, Diabetes Care, 2014, 37, 1636-1642.
  6. Horing H-U., Merker L., Seewaldt-Becker E. i wsp.: „Empagliflozin as add-on to metformin in patients with type 2 diabetes: a 24-week, randomized, double-blind, placebo-controlled trial”, Diabetes Care, 2014, 37, 1650-1659.
  7. Andresdottir G., Jensen M.L., Corstensen B. i wsp.: „Improved survival and renal prognosis of patients with type 2 diabetes and nephropathy with improved control of risk factors”, Diabetes Care, 2014, 37, 1660-1667.
  8. Porta M., Curletto G., Cipullo D. i wsp.: „Estimating the delay between onset and diagnosis of type 2 diabetes from the time course of retinopathy prevalence”, Diabetes Care, 2014, 37, 1668-1674.
  9. Tripathy D., Clement S.C., Schwenke D.C. i wsp.: „Baseline adiponectin levels do not influence the response to pioglitazone in ACT NOW”, Diabetes Care, 2014, 37, 1706-1711.

Ad. 1. Hiperglikemia często występuje u chorych przebywających w oddziałach  intensywnej opieki medycznej. Po roku 2001 opublikowano duże randomizowane badania, w których wykazano, że intensywne leczenie przy pomocy insuliny oraz wyrównanie glikemii do 4,4 – 6,1 mmol/l znamiennie zmniejszają śmiertelność szpitalną. Niestety nie wszystkie wyniki badań w tym względzie dostarczają podstaw do tak jednoznacznych wniosków. Wyniki części z tych prac są kontrowersyjne. Intensywnemu leczeniu najczęściej towarzyszą incydenty hipoglikemii. Potwierdzono to m.in. w badaniu NICE-SUGAR. Z kolei, jeśli w okresie pooperacyjnym występuje hiperglikemia, towarzyszy temu wzrost ryzyka rozwoju zakażeń rany pooperacyjnej. Niestety  nadal nie wiemy, jak temu zapobiegać.

Autorzy Okabayashi T., Shima Y., Sumiyoshi T. i wsp. w pracy pt.: „Intensive versus intermediate glucose control in surgical intensive care unit patients” opublikowanej w Diabetes Care, 2014, 37, 1516-1524 analizowali dlaczego dobre wyrównanie glikemii przy pomocy intensywnej insulinoterapii zmniejsza ryzyko zakażenia rany pooperacyjnej.

Autorzy badanych podzielili na dwie grupy. Do pierwszej z nich zakwalifikowali chorych z bardzo dobrze wyrównaną glikemię (4,4-6,1 mmol/l), zaś do drugiej grupy włączono osoby z miernie wyrównaną glikemią (7,7 – 10,0 mmol/l). Pierwszorzędowym punktem końcowym był incydent wystąpienia zakażenia w miejscu rany pooperacyjnej. Grupa pierwsza liczyła 222 osoby, zaś druga 225 osób. U chorych po zabiegach wątrobowo-żołądkowo-trzustkowych zakażenie rany pooperacyjnej wystąpiło u 6,7%. U leczonych intensywnie zakażenie rany odnotowano u 4,1%, zaś u leczonych miernie u 9,8% (p=0,028). Również u osób z grupy pierwszej rzadziej stwierdzano występowanie przetok trzustkowych aniżeli w grupie drugiej (p=0,040). Czas pobytu chorych w szpitalu był krótszy w przypadku chorych leczonych intensywnie w porównaniu do leczonych miernie.

Autorzy wnioskują, że leczenie intensywne (glikemia 4,4 – 6,1 mmol/l) przeciwhiperglikemizujące zmniejsza ryzyko rozwoju zakażeń rany pooperacyjnej w stosunku do leczenia miernego (7,7-10,0 mmol/l).

Ad. 2. U chorych na cukrzycę typu 2 często mamy do czynienia z depresją. Chorzy ci znacznie częściej dotknięci są gorszą jakością życia.  Depresja częściej występuje u chorych na cukrzycę źle wyrównanych metabolicznie,  u chorych z incydentami hiperglikemii oraz u chorych z obecnością późnych powikłań cukrzycy. Podobnie jak u osób otyłych, gdyż otyłości towarzyszy wzrost chorobowości oraz śmiertelności , jak również pogorszenie jakości życia.

Ograniczenie ilości incydentów depresji ma niezwykle duże znaczenie kliniczne w przypadku chorych na cukrzycę oraz chorych otyłych. Interwencja behawioralna w obu tych grupach prowadzi do redukcji masy ciała o około 5%. Pociąga za sobą również poprawę wyrównania metabolicznego, obniżenie ciśnienia tętniczego oraz poprawę zaburzeń lipidowych. Niestety tego typu przesłanki wynikają jedynie z badań krótkotrwałych. Żadne z badań w tym względzie nie trwało ponad 4 lat.

Autorzy The Look AHEAD Research Group w doniesieniu zatytułowanym: „Impact of intensive lifestyle intervention on depression and health-related quality of life in type 2 diabetes: The Look AHEAD Trial” (Diabetes Care, 2014, 37, 1544-1553) w trakcie długiej obserwacji ocenili znaczenie intensywnej zmiany stylu życia (ILI) w porównaniu do terapii przeciwcukrzycowej i edukacji (DSE), oraz ich wpływ na jakość życia chorych na cukrzycę typu 2 z nadwagą lub otyłością (the Look AHEAD Trial).

Do badania randomizowanego autorzy włączyli 5145 chorych z nadwagą i otyłością i obserwowali ich przez 9,6 lat. Badani zostali podzieleni na 2 grupy: ILI i DSE. U wszystkich wyjściowo, oraz po 1,2,3, 4 i 8 latach przeprowadzano The Beck Depression Inventory (BDI). Punktacja w powyższym teście przekraczająca bądź równa 10. oznaczała umiarkowaną lub ciężką depresję. Ponadto, u badanych określono ilość pobieranych leków przeciwdepresyjnych jak również przeprowadzono ankietę wg. kwestionariusza SF-36.

Autorzy wykazali, że u chorych z grupy ILI doszło do znamiennego statystycznie zmniejszenia ilości umiarkowanych lub ciężkich incydentów depresji (HR=0,85, CI 0,75-0,97, p=0,0145). W obu badanych grupach Wyniki ankiety opartej o SF-36 uległy pogorszeniu, przy czym osoby z grupy ILI zachowały większą aktywność fizyczną.

Autorzy sugerują zatem, iż u chorych na cukrzycę typu 2 z nadwagą lub otyłością wdrożenie zmiany stylu życia w znaczny sposób ogranicza ryzyko pojawienia się objawów depresji oraz pozwala utrzymać sprawność fizyczną, czego nie stwierdzono w grupie DSE.

Ad.3. Ponad 2/3 dorosłych Amerykanów cierpi z powodu nadwagi lub otyłości. Niestety zarówno nadwadze jak i  otyłości towarzyszy zwiększone ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2. Stąd u osób z nadwagą lub otyłych niezwykle istotne jest uzyskanie normalizacji masy ciała. Niestety jest to niezwykle trudne i wielu chorym się nie udaje. Dla ułatwienia walki z otyłością i nadwagą opracowano komercyjny program redukcji masy ciała. Stosując się do niego można uzyskać redukcję wagi sięgającą 10% po roku i średnio 7% po dwóch latach stosowania.

Autorzy Rock C.L., Flatt S.W., Pakiz B. w pracy: „Weight loss, glycemic control, and cardiovascular disease risk factors in response to differential diet composition in a weight loss program in type 2 diabetes: a randomized controlled trial”, która ukazała się Diabetes Care, 2014, 37, 1573-1580 badali, czy powyższy program jest w stanie spowodować redukcję masy ciała, obniżenie glikemii i poprawę czynników ryzyka sercowo-naczyniowego.

Do badania włączono 227 chorych na cukrzycę typu 2 z nadwagą lub otyłością. Otrzymywali oni przygotowywane profesjonalnie posiłki.

Wyniki badań prezentuje tabela.

Dieta z ograniczeniem tłuszczów

Dieta z ograniczeniem węglowodanów

Dieta bez ograniczeń

Δ masy ciała (%)

– 7,4%

– 9,0%

– 2,5%

Glikemia wyjściowo

145

146

145

Glikemia po 12 miesiącach

159

133

159

HbA1c wyjściowo

7,5

7,3

7,4

HbA1c po 12 miesiącach

7,2

6,6

7,5

Insulina wyjściowo

29

27

33

Insulina po 12 miesiącach

25

18

25

Triglicerydy wyjściowo

172

177

181

Triglicerydy po 12 miesiącach

156

140

204

HDL-cholesterol wyjściowo

37

39

39

HDL-cholesterol po 12 miesiącach

51

54

49

LDL-cholesterol wyjściowo

80

79

83

LDL-cholesterol po 12 miesiącach

86

83

81

CRP wyjściowo

4,2

3,5

4,2

CRP po 12 miesiącach

2,3

2,0

5,1

Autorzy wnioskują, że profesjonalny program redukcji masy ciała powoduje znaczną utratę masy ciała oraz prowadzi do poprawy glikemii u chorych z typem 2 cukrzycy.

Ad.4. U chorych na cukrzycę, u osób z nadciśnieniem tętniczym oraz w populacji ogólnej, wzrostowi wydalania albumin z moczem towarzyszy wzrost ryzyka zgonu jak również zwiększone ryzyko rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych. Dowiedziono, ,że wydalanie albumin z moczem można zmniejszyć stosując ACE blokery. Mikroalbuminurię można traktować jako marker uszkodzenia śródbłonka naczyń.

Autorzy Pilz S., Rutters F., Nijpels G.w pracy: „Insulin sensitivity and albuminuriaL The RISC Study” (Diabetes Care, 2014, 37, 1597-1603) analizowali, czy insulinowrażliwość wiąże się z albuminurią u osób zdrowych. Do badania włączono 1415 osób zdrowych nie cierpiących na cukrzycę (the RISC Study). Po 3 latach u 852 uczestników badania przeprowadzono ponownie. Wyjściowo insulinowrażliwość badano korzystając z hiperglikemicznej euglikemicznej klamry metabolicznej.  U badanych przeprowadzono także doustny test obciążenia glukozą, określono HOMA-IR oraz wydalanie albumin z moczem. Albuminurię wykazano jedynie u 2% badanych. Najistotniejsze wyniki prezentuje tabela.

Wydalanie albumin z moczem

p-trend

≤ 5mg/g

>5,0 – 9,9 mg/g 10,0–29,9 mg/g

≥ 30 mg/g

LDL-cholesterol

3,0

3,0

3,1

3,3

NS

HDL-cholesterol

1,5

1,5

1,4

1,4

NS

TG

0,95

0,93

1,01

1,04

NS

SBP

120

123

125

120

0,003

DBP

75

78

77

76

0,013

HOMA-IR

1,04

1,05

0,95

1,13

NS

eIMT

0,62

0,63

0,67

0,65

< 0,01

Autorzy wnioskują, że zmniejszenie insulinowrażliwości pociąga za sobą zwiększone ryzyko wzrostu wydalania albumin z moczem. Sugerują zatem, że zmniejszenie wrażliwości na insulinę może brać udział w  patogenezie albuminurii.

Ad.5. Około 366 milionów osób na świecie dotkniętych jest cukrzycą. Cukrzyca jest chorobą, której towarzyszą liczne zaburzenia metaboliczne powodujące zaburzenia czynności płytek krwi, komórek śródbłonka, jak również czynności mięśni gładkich. Zmiany te pociągają za sobą z kolei rozwój powikłań mikro- i makronaczyniowych.

Zwiększona chorobowość oraz śmiertelność chorych z cukrzycą jest wynikiem rozwoju zmian miażdżycowych. Pojawienie się zmian miażdżycowych w jednym obszarze wiąże się ze wzrostem ryzyka pojawienia się ich w innych obszarach. Zmiany w naczyniach obwodowych natomiast powodują zwiększone zagrożenie rozwojem zawału serca czy tez udaru.

Autorzy Shah B., Rockman C.B., Guo Y. i wsp. w pracy: „Diabetes and vascular disease in different arterial territories” (Diabetes Care, 2014, 37, 1636-1642) analizowali jaka jest zależność pomiędzy cukrzycą, a różnymi fenotypowymi zmianami w naczyniach obwodowych w kończynach dolnych (PAD), w sercu (CAS) i w naczyniach brzusznych (abdominal aortic aneurysm, AAA).

Ryzyko zachorowania na chorobę naczyń obwodowych badano u 3696778 (Life  Line Screening 2003 – 2008). PAD rozpoznawano na podstawie incydentu kostkowo-ramiennego < 0,90 lub u osób po rewaskularyzacji. CAS stwierdzana w przypadku zwężenia tętnic wieńcowych ≥ 50%, zaś AAA jeśli średnica aorty wynosiła ≥ 3,0 cm.

Cukrzycę rozpoznano u 10,8% badanych. Zapadalność na PAD, CAS była istotnie większa u chorych z cukrzycą aniżeli u osób bez cukrzycy (p<0,0001). I tak, cukrzyca była powodem zwiększonego ryzyka PAD (OR=1,42, 95% CI 1,41-1,40, p<0,0001) i CAS w(OR=1,45, 95% CI  1,43-1,47, p<0,0001). Z kolei ryzyko rozwoju AAA u chorych na cukrzycę było niższe niż u chorych bez cukrzycy – OR=0,86, 95% CI 0,86-0,88, p<0,0001.

Autorzy wnioskują, iż istnieje istotna zależność pomiędzy obecnością cukrzycy, a zaburzeniami fenotypowymi w naczyniach. Ryzyko rozwoju PAD i CAS u chorych na cukrzycę jest większe, podczas gdy zapadalność na tętniaka aorty brzusznej (AAA) u tych chorych jest mniejsza w odniesieniu do osób bez cukrzycy.

Ad.6. Flozyny to nowa na naszym rynku grupa leków przeciwcukrzycowych. Leki te powodują blokadę kotrasportera sodowo-glukozowego w cewce proksymalnej co wywołuje pojawienie się w moczu chorych na cukrzycę typu 2 glukozy w ilości od 60 do 90g/dobę. Utrata glukozy z moczem prowadzi z kolei do poprawy wyrównania metabolicznego cukrzycy. Dotychczas na nasz rynek dopuszczona jest jedna flozyna  o nazwie depagliflozyna. W ostatnim okresie w krajach Unii Europejskiej zarejestrowana została nowa flozyna, a mianowicie empagliflozyna.

Autorzy Horing H-U., Merker L., Seewaldt-Becker E. i wsp. w pracy: „Empagliflozin as add-on to metformin in patients with type 2 diabetes: a 24-week, randomized, double-blind, placebo-controlled trial” (Diabetes Care, 2014, 37, 1650-1659) za cel postawili sobie znalezienie odpowiedzi na pytanie, jaka jest efektywność i tolerancja empagliflozyny u chorych na cukrzycę typu 2 dotychczas nieefektywnie leczonych metforminą.

Do badania włączono 637 chorych na cukrzycę typu 2 z HbA1c pomiędzy 7 -10%, leczonych metforminą w dawce > 1500 mg/dobę. Badani podzieleni zostali na 3 grupy: leczonych empagliflozyną w dawce 10mg/dobę (217 chorych), leczonych empagliflozyną w dawce 25 mg/dobę (213 chorych) oraz otrzymujących placebo (207 chorych) przez okres 24 tygodni.

Autorzy wykazali, że u otrzymujących placebo doszło do obniżenia HbA1c o 0,13%, u otrzymujących empagliflozynę w dawce 10mg/dobę o 0,70%, zaś u zażywających empagliflozynę w dawce 25mg/dobę o 0,77%. U leczonych empagliflozyną doszło również do obniżenia ciśnienia tętniczego zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego. Obserwowano także spadek masy ciała we wszystkich grupach, i tak u leczonych placebo o 0,45 kg, u pobierających empagliflozynę w dawce 10mg/dobę o 2,08 kg i u zażywających empagliflozynę w dawce 25mg/dobę o 2,46 kg. Ilość objawów ubocznych we wszystkich grupach leczonych była taka sama. Potwierdzone incydenty hipoglikemii stwierdzono u 0,5% w grupie placebo, 1,8% w grupie empagliflozyny 10mg/dobę i u 1,4% w grupie empagliflozyny 25mg/dobę.

Ilość incydentów infekcji dróg moczowo-płciowych prezentuje tabela.

Placebo

Empagliflozyna 10mg/dobę

Empagliflozyna 25mg/dobę

Infekcje w drogach moczowych

4,9%

5,1%

5,6%

Infekcje w drogach płciowych

0%

3,7%

4,7%

Autorzy wnioskują, że empagliflozyna w dawce 10mg/dobę i 25mg/dobę dodawana przez 24 tygodnie do metforminy istotnie poprawia wyrównanie glikemii, obniża masę ciała oraz ciśnienie tętnicze. Jest ponadto dobrze tolerowana.

Ad. 7. Cukrzycowa choroba nerek jest jednym z głównych powikłań pojawiających się u chorych na cukrzycę typu 2. Choroba charakteryzuje się pojawieniem się zwiększonego wydalania albumin z moczem, wzrostem ciśnienia tętniczego  oraz pogorszeniem się czynności wydalniczej nerek prowadzącym w konsekwencji do krańcowej niewydolności nerek. U chorych tych istotnie częściej dochodzi również do rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych (zawał serca, udar, choroba naczyń obwodowych).

Autorzy Andresdottir G., Jensen M.L., Corstensen B. i wsp. w swoim artykule: „Improved survival and renal prognosis of patients with type 2 diabetes and nephropathy with improved control of risk factors”, który ukazał się w Diabetes Care, 2014, 37, 1660-1667 badali jakie jest tempo obniżania się GFR u chorych na cukrzycę typu 2 z nefropatią cukrzycową leczonych blokerami ACE oraz wieloczynnikowym leczeniem mającym na celu zmniejszenie ryzyka rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych.

Do badania włączono 543 chorych z typem 2 cukrzycy leczonych w Steno Diabetes Center w latach 2000 – 1010. GFR u badanych określano corocznie metodą Cr-EDTA. Do końca oceny włączono chorych, u których GFR była określona minimum trzy razy (n=286).

Autorzy wykazali, iż wyjściowy GFR wynosił 74±32 ml/min/1,73m2/rok.

Podczas obserwacji (7,8 lat – 5,7-9,8) obniżenie GFR wynosiło  4,4±0,24 ml/min/1,73m2/rok (wcześniej 5,2±0,27 ml/min/1,73m2/rok). Podwojenie kreatyniny lub rozwój krańcowej niewydolności nerek stwierdzono u 19% badanych. W trakcie obserwacji (5,7 lat – 3,3-8,8) zmarło 37% badanych.

Śmiertelność z powodu rozwoju nefropatii cukrzycowej w badanej grupie porównano z wynikami badanych z lat 1983-2003 (n=227). Okazało się, iż zmalała ona o 42% (p<0,001). Aluminuria, HbA1c i niski GFR były czynnikami ryzyka rozwoju krańcowej niewydolności nerek.

Autorzy reasumując stwierdzają, że w ostatnich latach doszło do poprawy w leczeniu nefropatii cukrzycowej. Jako przyczynę takiego stanu rzeczy podają wprowadzenie do leczenia wieloczynnikowego blokerów ACE.

Ad. 8. Porównując czas trwania cukrzycy z zachorowalnością na retinopatię cukrzycową, można zauważyć, iż czas ten od rozwoju do rozpoznania cukrzycy typu 2 wynosi ponad 10 lat. Kalkulacje tego typu przeprowadzono przy użyciu modelu linearnego, w którym za czas do rozwoju retinopatii od rozwoju cukrzycy przyjęto 5 lat.

Autorzy Porta M., Curletto G., Cipullo D. i wsp. w pracy pt.: „Estimating the delay between onset and diagnosis of type 2 diabetes from the time course of retinopathy prevalence”, Diabetes Care (2014, 37, 1668-1674) przekalkulowali długość trwania cukrzycy u leczonych ambularotyjnie w oparciu o badania przesiewowe w kierunku cukrzycy.

Badaniem objęto 12074 chorych na cukrzycę, u których przeprowadzono 35545 ocen dna oka. Badanie objęło chorych, którzy cukrzycę rozwinęli w młodym wieku (< 30 lat) (YO), w wieku ≥ 30 lat (OO)  i podzielili ich na leczonych insulina (IT) oraz nie leczonych insuliną (NIT) oraz na osoby z jakąkolwiek formą retinopatii (AnyDR) a także na osoby z umiarkowaną/ciężką retinopatią (ModDR).

W badanej grupie autorzy stwierdzili 1719 osób z OO-NIT i AnyDR oraz 685 z ModDR, a także 756 YO-IT z AnyDR i 385 z ModDR.  Autorzy wnioskują, że rozpoznanie cukrzycy generalnie następuje po 6,05 lat jej trwania.

Ad.9. Ponad 5 mln osób w Polsce cierpi z powodu prediabetes. Każdego roku 3 – 11% z nich rozwija cukrzycę typu 2. Niezwykle istotne zatem jest, aby zapobiec temu rozwojowi, gdyż pozwoli to na ograniczenie chorobowości i ilości zgonów jakie towarzyszą cukrzycy i jej powikłaniom.

Adiponektyna jest 244 aminokwasem cytokiny produkowanej przez adipocyty. Bierze ona czynny udział w metabolizmie glukozy lipidów. Jej poziom jest obniżony u osób z insulinoopornością.

Autorzy Tripathy D., Clement S.C., Schwenke D.C. i wsp. w pracy pt.: „Baseline adiponectin levels do not influence the response to pioglitazone in ACT NOW” (Diabetes Care, 2014, 37, 1706-1711) badali, czy poziom adiponektyny podnosi się na skutek poprawy insulinowrażliwości, którą uzyskali stosując pioglitazon.

Do badania włączyli 602 chorych z wysokim ryzykiem prediabetes (badanie ACT NOW) i stosowali u nich pioglitazon lub placebo przez 2,4 lata.

Pioglitazon zmniejszał ryzyko progresji z prediabetes do jawnej cukrzycy w 72% przypadków, poprawiał również czynność komórek beta o 64%, a także wrażliwość tkanek na insulinę o 88% (współczynnik MATSUDA). Poziom adiponektyny wzrósł z 13 ±0,5 µg/ml do 38 ±2,5 µg/ml (p<0,001) i korelował z polem pod krzywą glukozy w trakcie testu OGTT (r=0,436, p<0,001), oraz z poprawą czynności komórek beta (r=0,306, p<0,005). Wzrost poziomu adiponektyny był silnym predyktorem do poprawy tolerancji glukozy i zapobiegania rozwojowi cukrzycy typu 2. W grupie placebo poziom adiponektyny nie uległ zmianie.

Autorzy sugerują, iż odpowiedź na leczenie pioglitazonem nie zależy od wyjściowego poziomu adiponektyny. Wzrost tego poziomu natomiast, po zastosowaniu pioglitazonu u chorych z prediabetes, wpływa istotnie na poprawę tolerancji glukozy i wrażliwości tkanek na insulinę.

 

prof. dr hab. n. med. Władysław Grzeszczak