Psychiatria, maj 2014

W ostatnich latach nastąpił istotny wzrost zainteresowania funkcjami poznawczymi u chorych na depresję, zarówno w kontekście klinicznym, jak i terapeutycznym. Funkcje poznawcze ulegają istotnemu pogorszeniu w trakcie epizodu depresyjnego, a niektóre z tych dysfunkcji (m.in. zaburzenia koncentracji, spowolnienie psychiczne) włączono do kryteriów rozpoznawania depresji. Niekiedy zaburzenia funkcji poznawczych mają tak duże nasilenie,  że depresja wymaga różnicowania z zespołem otępiennym. Dotyczy to zwłaszcza chorych w starszym wieku. Poprawa depresji związana z działaniem leków przeciwdepresyjnych powoduje również poprawę w zakresie funkcji poznawczych. Mało jednak wiadomo, czy leki przeciwdepresyjne mogą bezpośrednio powodować poprawę funkcji poznawczych czy też poprawa taka jest związana tylko z ustąpieniem objawów depresji.

Niedawno wysunięto hipotezę, że funkcje poznawcze w depresji można podzielić na tzw. „gorące” (hot cognition) i „zimne” (cold cognition) (Roiser i Sakahian, CNS Spectrum 2013, 18, 139). Pierwsze z nich są zależne, a drugie niezależne od emocji. “Zimne” funkcje poznawcze dotyczące uwagi, pamięci, szybkości myślenia i funkcji wykonawczych stanowią przedmiot badania za pomocą testów neuropsychologicznych. W okresie depresji mogą one jednak podlegać wpływom tzw. funkcji “gorących”, za które uważa się tendencję do nadmiernej reakcji na bodźce negatywne i osłabionej reakcji na bodźce pozytywne (negative bias). W swej pracy autorzy przedstawiają implikacje, jakie wynikają z tych zjawisk dla postępowania farmakologicznego i psychoterapeutycznego w depresji.

Na łamach Journal of Clinical Psychopharmacology (2014, 34, 218)  ukazała się ostatnio praca badaczy koreańskich (Jeon i wsp.), w której u chorych na depresję oceniono subiektywne i obiektywne wskaźniki funkcji poznawczych w kontekście farmakoterapii. Grupę 164 osób z epizodem depresji randomizowano do podawania tianeptyny (37,5 mg/dobę) lub escitalopramu (10 mg/dobę). W badaniu trwającym 12 tygodni oceniono m.in. subiektywne wskaźniki pamięci i koncentracji, przeprowadzono kwestionariusz Mini-Mental Scale, test ciągłego wykonywania, test uczenia się językowego oraz test matryc Ravena. W odróżnieniu od innych leków przeciwdepresyjnych, wpływających na układ serotoninergiczny lub/i noradrenergiczny, tianeptyna działa modulująco na układ glutaminergiczny, co poprawia plastyczność synaps, funkcje kory czołowej, ale również, jak wykazano to u zwierząt poddawanych stresowi, funkcje hipokampa i ciała migdałowatego. Okazało się, że oba stosowane leki poprawiły subiektywnie ocenianą pamięć i zdolność do koncentracji. Leczenie tianeptyną przyniosło jednak statystycznie większą poprawę w zakresie obiektywnie testowanych funkcji poznawczych. Poprawie uległa punktacja Mini-Mental Scale, pamięć krótkotrwała słów, pamięć długotrwała oraz wskaźnik błędnych reakcji na nieadekwatny bodziec oraz zdolność do rozumowania. W przypadku escitalopramu poprawie uległa pamięć późna i zdolność do rozumowania. Wykazano niezależny od depresji wpływ badanych leków na funkcje poznawcze, przy czym tianeptyna poprawiała je w szerszym zakresie.

W roku 2013 został zaakceptowany przez FDA w USA oraz przez Unię Europejską nowy lek przeciwdepresyjny, wortioksetyna. Jest on od niedawna dostępny również w naszym kraju jako preparat o nazwie Brintellix. Wortioksetyna jest lekiem o wielomodalnym mechanizmie farmakologicznym: inhibitor transportera serotoniny, agonista receptorów serotoninergicznych 5-HT1A oraz antagonista receptorów serotoninergicznych 5-HT3 i 5HT7.  W badaniu międzynarodowym FOCUS wykazano korzystne działanie wortioksetyny na  funkcje poznawcze u chorych na depresję, niezależnie od efektu przeciwdepresyjnego. W mechanizmie tym prawdopodobnie istotną role odgrywa blokowanie receptorów serotoninergicznych 5-HT7 (Katona i Katona, Neuropsychiatr Dis Treatm 2014, 10, 349).

Na łamach Pharmacological Reports (2013, 65, 1591) ukazała się praca Jana Detki i wsp. dotycząca neuroendokrynnego związku między stresem, depresją a cukrzycą. Wiadomo, że u podłoża depresji leżą nie tylko zaburzenia przekaźnictwa monoamin, ale również nieprawidłowości układu endokrynnego i immunologicznego, takie jak nadaktywność układu podwzgórze-przysadka-kora nadnerczy, podwyższony poziom steroidów oraz nadmierna aktywność cytokin prozapalnych w ośrodkowym układzie nerwowym. Na dwukierunkowy związek między depresją i cukrzycą wskazywano niejednokrotnie na tych łamach, zwłaszcza w kontekście zwiększonego ryzyka występowania depresji u chorych na cukrzycę. Obydwie jednostki chorobowe wiążą się z podobnymi zmianami w strukturze i funkcji komórek centralnego układu nerwowego oraz z podobnymi zaburzeniami funkcji poznawczych. Niektóre zmiany morfologiczne i funkcjonalne występujące w tych chorobach wydają się być związane z nadmiarem glikokortykoidów i prozapalnym wpływem cytokin. Steroidy, których wydzielanie jest wynikiem stresu, mają wpływ nie tylko na plastyczność synaps, lecz także zaburzają metabolizm glukozy w mózgu i zmniejszają wrażliwość na insulinę. Funkcjonalne badania neuroobrazowe wykazały zaburzenia metabolizmu glukozy w mózgu chorych z depresją. W modelach zwierzęcych w przypadku obu jednostek chorobowych stwierdzono w mózgu zmiany w ilości i aktywności kluczowych enzymów metabolicznych i obniżoną wrażliwość receptorów insulinowych. Nadmiar steroidów może prowadzić do zaburzeń działania insuliny i metabolizmu glukozy, ograniczenia podaży energii dla prawidłowego funkcjonowania neuronów, a w konsekwencji – do zaburzeń plastyczności neuronów. Coraz więcej badań przemawia za tym, że dieta wysokotłuszczowa, stres i niska aktywność fizyczna powodują zmiany nie tylko obwodowe, ale także centralne: oporność na insulinę, zaburzenia metaboliczne i mitochondrialne, co prowadzi do zaburzeń funkcji poznawczych. Pomimo, że rola insuliny i metabolizmu glukozy w patogenezie depresji nadal jest niepoznana, podobne zmiany w mózgu występujące w cukrzycy i depresji sugerują, że schorzenia te związane są z zaburzeniami wydzielania insuliny i steroidów nadnerczowych.

Na łamach British Medical Journal (2014;348:g1888) ukazała się   meta-analiza badań poświęconych skuteczności przeciwdepresyjnej agomelatyny. Jego autorzy (Taylor i wsp.) przypominają, że agomelatyna to nowy lek przeciwdepresyjny zarejestrowany w Unii Europejskiej w roku 2009 działający antagonistycznie wobec receptorów 5HT2C i agonistycznie wobec receptorów melatoninergicznych M1 i M2, nie wpływając bezpośrednio na doneuronalny wychwyt serotoniny, noradrenaliny i dopaminy. Uprzednia meta-analiza opublikowanych badań wskazuje na dużą skuteczność leku w depresji  (szacowana wielkość efektu – effect size: 0.26 w porównaniu z placebo). Ze względu na zjawisko częstszego publikowania badań  o wynikach pozytywnych (tendencyjność publikacyjna) autorzy postanowili dokonać analizy wyników zarówno publikowanych jak i niepublikowanych badań z agomelatyną. Łącznie zidentyfikowano 20 prób klinicznych z udziałem 7460 chorych (11 badań opublikowanych, cztery z bazy danych European Medicines Agency, oraz 5 badań z bazy danych producenta).  W 12 badaniach z udziałem 3951 chorych agomelatyna  okazała się istotnie skuteczniejsza od placebo (wielkość efektu 0.24) z relatywnym prawdopodobieństwem poprawy wynoszącym 1.25. W 11 badaniach, w których przedstawiono dane dotyczące częstości remisji,  różnica nie osiągnęła istotności statystycznej  pomiędzy grupami agomelatyny i placebo (1.22).  W 13  badaniach z aktywnymi komparatorami (n=4559)  agomelatyna okazała się podobnie skuteczna jak inne leki przeciwdepresyjne (ryzyko względne 1.01), przy braku różnic w częstości remisji (ryzyko względne 0.97). W badaniach publikowanych częściej niż niepublikowanych wskazywano na przewagę agomelatyny. Podsumowując, autorzy meta-analizy uważają, że agomelatyna jest lekiem o podobnej skuteczności jak inne leki przeciwdepresyjne.

Na łamach Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology (2014, 10, 1) ukazała się praca badaczy włoskich (Buoli i wsp). dotycząca właściwości farmakokinetycznych agomelatyny jako leku o potencjalnym zastosowaniu w uogólnionych zaburzeniach lękowych (generalised anxiety disorder, GAD). W terapii GAD stosuje się zwykle inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI),  selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny  i noradrenaliny (SNRI) i pregabalinę. Agomelatyna, zarejestrowana w Unii Europejskiej do leczenia depresji może być obiecującym środkiem w leczeniu krótko- i długotrwałym GAD, a obecnie toczą się badania II fazy dotyczące jej skuteczności w zaburzeniach lękowych. Autorzy pracy dokonali przeglądu piśmiennictwa na temat właściwości farmakokinetycznych agomelatyny w kontekście leczenia GAD. Przeszukano bazy Medline, ISI Web of Knowledge i Medscape, słowami kluczowymi były: „agomelatyna”, którą połączono ze słowami „farmakokinetyka”, „GAD”, „lęk” i „tolerancja”. Do analizy włączono wyłącznie artykuły angielskojęzyczne, bez restrykcji dotyczących metodologii czy roku publikacji. Agomelatyna jest metabolizowana głownie przez enzym CYP1A2, należy więc zachować ostrożność przy jej stosowaniu łącznie z inhibitorami CYP1A2, na przykład estrogenami czy propranololem. Agomelatyna jest dobrze tolerowana, nie wpływa na funkcje seksualne i nie powoduje objawów związanych z aktywacją układu serotoninergicznego, natomiast charakteryzuje się hepatotoksycznością zależną od dawki. Może być lekiem z wyboru dla osób z ryzykiem uzależnienia od leków gabaergicznych, z niewydolnością nerek czy z trudnością w stosowaniu się do zaleceń ze względu na łatwy schemat dawkowania. Krótki okres półtrwania i dawkowanie jeden raz dziennie czynią agomelatynę interesującym lekiem w terapii GAD. Agomelatyna wymaga jednak  ostrożności w stosowaniu u chorych nadużywających alkoholu lub z chorobami towarzyszącymi. Niezbędne są dalsze badania oceniające wskaźnik korzyści do ryzyka stosowania leku u specjalnych grup pacjentów, na przykład osób starszych z GAD.

prof. dr hab. Janusz Rybakowski