Psychiatria, kwiecień 2014

W bieżącym roku obchodzimy 40 rocznicę wprowadzenia terminu „depresji opornej na leczenie” (treatment-refractory depression) (Sethna, Br. J. Psychiatry 1974, 124, 265). Badania tego zagadnienia uległy znacznemu zintensyfikowaniu w ostatniej dekadzie, czego dowodem jest np. aktywność takich grup badawczych jak GSRD (European Group of the Study of Treatment-Resistant Depression), której wyniki badań klinicznych i genetycznych przedstawiono niedawno na łamach European Neuropsychopharmacology (Schosser i wsp., 2012, 22, 453). Ukazało się też wiele przeglądów dotyczących mechanizmów oporności depresji na leczenie, w tym artykuł badaczy francuskich (El-Hage i wsp) w jednym z ostatnich numerów Frontiers in Pharmacology 2013, 4, 46. Najpopularniejsza definicja lekooporności depresji to brak istotnej poprawy po dwóch prawidłowo przeprowadzonych kuracjach różnymi lekami przeciwdepresyjnymi. W artykule omawiane są szczegółowo mechanizmy lekooporności depresji, takie jak zjawiska farmakologiczne związane z metabolizmem leków poprzez układy cytochromów w wątrobie i poprzez interakcje leków, jak również zmienność genetyczna P-glikoproteiny, zawiadującej transportem wstecznym z mózgu poprzez komórki endotelium decydującej o stężeniu leków w obszarze neuronów, na który leki wywierają największe działanie. Interesujące rezultaty dotyczące mechanizmów oporności na leczenie przeciwdepresyjne uzyskano z badań elektroencefalograficznych oraz neuroobrazowych. Przykładem może związek między opornością na leczenie przeciwdepresyjne, a obniżeniem aktywności przedniej części kory zakrętu obręczy oraz zmniejszoną objętością struktur hipokampa. Z czynników neurobiologicznych i genetycznych istotne znaczenie ma ekspresja czynnika neurotrofowego pochodzenia mózgowego (BDNF), jak również zmienność genetyczna w obrębie genów neuroprzekaźników mózgowych (np. genu transportera serotoniny). Ważnym czynnikiem modyfikującym skuteczność leków przeciwdepresyjnych są układy neurohormonalne, zwłaszcza nadmierna aktywność osi podwzgórze-przysadka-nadnercza, a także osłabienie aktywności osi przysadkowo-tarczycowej. W artykule opisane są badania zarówno kliniczne, jak i przedkliniczne, których wyniki mogą przyczynić się do opracowania praktycznych rekomendacji pozwalających na opracowania odpowiednich strategii postępowania w depresji lekoopornej u poszczególnych chorych.

Na łamach jednego z ostatnich numerów Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry (2014, 48, 102) badacze australijscy (Lopresti i wsp.) przedstawiają artykuł poglądowy na temat biomarkerów depresji ze szczególnym uwzględnieniem biomarkerów zapalenia i stresu oksydacyjnego. W medycynie biomarkery są szeroko uwzględniane jako wskaźniki zaawansowania procesów patologicznych oraz skuteczności leczenia farmakologicznego. W depresji, ważnymi czynnikami patogenetycznymi są dysfunkcje układów neuroprzekaźnikowych, zmiany o charakterze zapalnym, a także zaburzenia procesów oksydacyjnych, których wykładniki mogłyby służyć jako biomarkery.  Wymienia się tutaj białko C-reaktywne, czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-α) oraz interleukine 6 (IL-6), a także jedną z prozapalnych cząsteczek uczestniczących w patogenezie depresji, jaką jest  produkowana przez makrofagi neopteryna. Ważną grupę stanowią metabolity tryptofanu tworzone poprzez enzym indoloamino-2,3-dioksygenazę (IDQ), czyli tzw. szlaku TRYCATs (tryptophan  catabolites along IDQ pathway), które mogą  działać neuroprotekcyjnie (kwas kinureninowy) lub neurotoksycznie (kwas chinolinowy) Biomarkery stresu oksydacyjnego to m.in. malonylodialdehyd, isoprostany, dysmutaza nadtlenkowa, glutation, reduktaza glutationu. Wyniki dotychczasowych badań dotyczących związku wymienionych wyżej markerów z depresją i  efektami terapii są jednak niejednoznaczne, jak również niezadowalająca jest replikacja pozytywnych wyników przez poszczególne zespoły badawcze.

W Journal of Affective Disorders (2014, 155, 266) ukazały się wyniki badania epidemiologicznego EURODEP oceniające występowanie depresji, depresji podprogowej i współistniejących objawów lękowych w populacji osób powyżej 65 roku życia (Braam i wsp). W badaniu uczestniczyło ponad 14 tysięcy badanych z różnych krajów Europy (Anglia, Niemcy, Albania, Hiszpania, Islandia, Holandia). Objawy kliniczne depresji stwierdzono u 12,6%, depresji podprogowej u 15,2%, a zaburzeń lękowych u 42.8% badanych osób. Odsetek osób z zaburzeniami lękowymi systematycznie zwiększał się wraz z nasileniem objawów depresyjnych. Dla osób bez objawów depresji wyniósł 32%, dla depresji subklinicznej  67,3%, a dla jawnej klinicznie depresji 86,2%. Współwystępowanie zaburzeń lękowych oznaczało większe nasilenie i liczbę objawów depresyjnych, a także gorszą sprawność funkcjonalną. Dane te wspierają hipotezę, że rozdzielenie depresji i zaburzeń lękowych jest podziałem sztucznym, gdyż oba te zjawiska są w dużej mierze reakcją napodobne czynniki stresowe. Część badaczy na podstawie danych populacyjnych wyróżnia mieszane zaburzenia lekowo-depresyjne jako oddzielną klasę schorzeń. Autorzy wskazują, żeu osób w podeszłym wieku zaburzenia lękowe i depresyjnych współistnieją również w obszarze subklinicznej manifestacji tych chorób.

W marcowym numerze JAMA Internal Medicine (2014, 174, 399) ukazała się propozycja 8-itemowej skali obciążenia objawami somatycznymi: Somatic Symptom Scale-8 (SSS-8) (Gierk i wsp.). W badaniach weryfikacyjnych wykazano, że wyniki tej skali wykazują wysoką korelacją z objawami depresyjnymi i lękowymi. W komentarzu redakcyjnym tej pracy (JAMA Int. Med. 2014, 174, 407) dr Arthur Barsky z Bostonu stwierdza, że ocena objawów zgłaszanych przez pacjenta służy nie tylko do stawiania diagnozy, ale umożliwia na przykład ocenę efektów leczenia czy wykrycie źródła cierpienia i stresu u chorego. Objawy somatyczne nie pozostają w prostej relacji z określoną chorobę, na co wskazuje ich związek z zaburzeniami psychicznymi, zwłaszcza lękiem i depresją. Cytowana praca analizuje psychometryczne właściwości krótkiej ankiety dotyczącej objawów somatycznych wypełnianej przez chorych i wyjaśnia wątpliwości na temat możliwych źródeł dolegliwości.

Jedna trzecia objawów zgłaszanych w podstawowej opiece zdrowotnej i poradniach specjalistycznych pozostaje medycznie niewyjaśniona. Obserwuje się  różne nasilenie dolegliwości u pacjentów z tym samym zaawansowaniem choroby, stwierdzono to dla takich jednostek jak choroba zwyrodnieniowa kręgosłupa, choroba wieńcowa, astma, niedokrwistość, cukrzyca, bezsenność, łagodny przerost prostaty czy kamica żółciowa. Objawy, które wydają się być charakterystyczne dla danej jednostki chorobowej, mogą w rzeczywistości wynikać z innych przyczyn. Mogą wiązać się np. ze znajomością przez pacjenta charakterystycznych objawów jego schorzenia. Sytuacja komplikuje się jeszcze bardziej, ponieważ często różne dolegliwości występują u osób, u których nie rozpoznano żadnej jednostki chorobowej. Szacuje się, że 80%-90% dorosłych odczuwa przynajmniej jeden objaw somatyczny raz na 1-3 tygodni, a jedynie 19%-27% nie miało żadnych dolegliwości w przeciągu ostatnich trzech dni.  14-45% Amerykanów skarży  się na bóle głowy, 19-29% na zmęczenie, 32-50% na ból pleców a 5-23% na zawroty głowy.

Proponowana przez autorów pracy ankieta zawierała pytania o objawy dotyczące minionego tygodnia. Niezbędna w dalszych analizach będzie ocena, czy dolegliwości te utrzymywały się, czy przemijały. Interesujący jest także związek z obecnością objawów i poszukiwaniempomocy medycznej, biorąc pod uwagę rosnące koszty opieki zdrowotnej. Wprowadzenie SSS-8 do praktyki klinicznej może być korzystne i pogłębić rozumienie epidemiologii,przebiegu oraz reakcji na leczenie w przypadku dolegliwości somatycznych.

W jednym z ostatnich numerów British Medical Journal (2014, 348, g1151) ukazała się praca Gemmy Taylor i wsp. dotycząca zmian w stanie psychicznym po zaprzestaniu palenia papierosów. Nikotynizm przyczynia się do ponad pięciu milionów zgonów rocznie i przewiduje się, że liczba ta będzie wzrastać. Koszty opieki zdrowotnej na całym świecie dotyczące chorób związanych z używaniem tytoniu sięgają miliardów dolarów. Wiele uwagi poświęca się ryzyku zdrowotnemu związanemu z paleniem i korzyściom związanym z jego zaprzestaniem, natomiast mniej zbadany jest związek między paleniem, a zdrowiem psychicznym. Celem przedstawionego badania była ocena zmian w stanie psychicznym osób, które rzuciły palenie w porównaniu z osobami, które nadal palą. Autorzy przeszukali bazy Web of Science, Cochrane Central Register of Controlled Trials, Medline, Embase oraz PsycINFO i dokonali przeglądu systematycznego i meta-analizy badań obserwacyjnych. Do analizy włączono 26 wieloletnich badań z udziałem dorosłych pacjentów, oceniających stan psychiczny przed i po zaprzestaniu palenia. W badaniach wykorzystywano kwestionariusze oceniające zaburzenia lękowe, depresję, mieszane zaburzenia lękowo-depresyjne, psychologiczną jakość życia, pozytywny afekt i stres. Badanie kontrolne przeprowadzano w przeciągu siedmiu tygodni do dziewięciu lat od badania początkowego. Okazało się, żezaburzenia depresyjne, zaburzenia lękowe, mieszane zaburzenia lękowo-depresyjne orazdoznawanie stres były istotnie mniej nasilone w badaniu kontrolnym u osób, które przestały palić, w porównaniu z tymi, które dalej paliły. Standaryzowane średnie różnice wielkości efektu (effect size) wynosiły -0,37 dla lęku, -0,25 dla depresji, -0,31 dla mieszanych zaburzeń lękowo-depresyjnych i -0,27 dla stresu. Zarówno psychologiczna jakość życia, jak i pozytywny afekt znacząco wzrosły w grupie, która rzuciła palenie w porównaniu do grupy, która nadal paliła (effect size 0,22 i 0,40). Nie znaleziono dowodów, że wyniki te różnią się w populacji osób z chorobami somatycznymi lub psychicznymi. Podsumowując, zaprzestanie palenia wiąże się ze zmniejszeniem częstości depresji, zaburzeń lękowych i stresu i wpływa pozytywnie na nastrój oraz jakość życia. Te pozytywne efekty są podobnie wyrażone u osób przyjmujących leki przeciwdepresyjne i cierpiących na zaburzenia lękowe.  Uzyskane wyniki podważają spotykane niekiedy twierdzenia o korzystnym wpływie palenia na objawy psychiczne i powinny przyczynić się do przezwyciężenia barier związanych z interwencją przeciwnikotynową u osób z zaburzeniami psychicznymi.

prof. dr hab. Janusz Rybakowski