Psychiatria, marzec 2014

Wprowadzenie leków przeciwdepresyjnych w latach 1950-tych dało możliwość skutecznego farmakologicznego leczenia depresji. Do końca lat 1980-tych złoty standard w tym zakresie stanowiły trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, a od ponad dwóch dekad, w leczeniu depresji najczęściej stosowane są inhibitory transportera serotoniny. Aktualne standardy leczenia rekomendują optymalne stosowanie leków przeciwdepresyjnych w leczeniu ostrego epizodu depresji w chorobach afektywnych, chorobach somatycznych i neurologicznych oraz stosowanie długoterminowe tych leków w zapobieganiu nawrotom. W ostatniej dekadzie nastąpiło jednak zjawisko pewnego „kryzysu zaufania” dla stosowania leków przeciwdepresyjnych w chorobach afektywnych. Okazało się, że remisja po pierwszej kuracji przeciwdepresyjnej występuje tylko u 1/3 chorych na depresję, a skuteczność tych leków w depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej jest słabsza niż w depresji okresowej. Wysunięto także sugestie, że u młodzieży leki te mogą zwiększać ryzyko zachowań samobójczych.

W tym ostatnim zjawisku szczególne znaczenie miały meta-analizy angielskiego psychologa urodzonego w USA, Irvinga Kirscha, opublikowane w 2008 roku. Na podstawie analizy badań u osób z depresją (od łagodnej do ciężkiej) wskazał on, że efektywność nowych leków przeciwdepresyjnych nie jest istotnie większa w porównaniu z placebo: różnica na korzyść aktywnej terapii w porównaniu z placebo oceniana w skali Hamilton Depression Rating Scale wyniosła zaledwie 1,8 punktu. Przytoczył on również obserwacje mogące wskazywać, że we wstępnym okresie leczenia depresji zwiększać się może ryzyko samobójstwa, poprzez działanie aktywizujące leków, zwłaszcza w grupie najmłodszych. W 2010 roku Kirsch opublikował na ten temat książkę pt. „The emperor’s new drugs. Exploding the antidepressant myth”, a za jego śladem poszli inni w takich książkach jak „Anatomy of an epidemics” (Robert Whittaker) czy „Manufacturing depression” (Gary Greenberg). Sprawa nabrała wymiaru medialnego i pojawiło się na ten temat wiele artykułów, zarówno w pismach naukowych, jak i popularnych

W ubiegłym roku w Annals of General Psychiatry (2013, 12, 11) wybitni europejscy  psychiatrzy: Konstantinos Fountoulakis, Cyril Höschl, Siegfried Kasper, Juan Lopez-Ibor i Hans-Jürgen Möller opublikowali komentarz wskazujący, że artykuły na temat leków przeciwdepresyjnych opublikowane w latach 2011-2012 zarówno w czasopismach akademickich, jak i czołowych pismach takich jak The New York Times czy Guardian cechują się niezrozumieniem danych wynikających z badań naukowych, jak również mają zabarwienie ideologiczne. Autorzy komentarza obawiają się, że tego typu artykuły mogą mieć niekorzystny wpływ na nastawienie społeczeństwa do farmakologicznego leczenia depresj oraz pośrednio przyczyniać się do stygmatyzacji osób z zaburzeniami psychicznymi.

Głos w dyskusji na ten temat zabrali też angielscy psychiatrzy Elizabeth Penn i Derek Tracy w piśmie Therapeutic Advances in Psychopharmacology (2012, 2, 179). Wskazują oni, że efekty leczenia przeciwdepresyjnego mogą być mniej widoczne u osób z niewielkim nasileniem depresji, natomiast są bardzo znaczące w przypadku depresji o znacznym nasileniu. Nowe leki przeciwdepresyjne są o 20-30% skuteczniejsze od placebo, powodują w większym odsetku redukcję objawów depresji, a także sprzyjają osiągnięciu remisji choroby. Długotrwała terapia lekami przeciwdepresyjnymi ma o 70% redukować ryzyko nawrotu choroby afektywnej jednobiegunowej (depresji nawracającej). W początkowym okresie stosowania leków przeciwdepresyjnych nie rośnie istotnie ryzyko samobójstw, natomiast może zwiększać się ilość myśli na ten temat. W ostatnich latach wśród nastolatków zaobserwowano wzrost samobójstw, co  związane jest prawdopodobnie z powstrzymywaniem się od farmakologicznego leczenia depresji. Jednym z czynników decydującym o słabszej efektywności leczenia przeciwdepresyjnego jest nieprzestrzeganie przez pacjentów zasad terapii, a także opóźniony efekt  leczenia przeciwdepresyjnego.Obecne standardy leczenia depresji uwzględniają te zjawiska, jak również proponują oparte na dowodach sposoby postępowania w depresji trudnej do leczenia (potencjalizacja, leczenie skojarzone).

Na łamach jednego z ostatnich numerów Journal of Affective Disorders (2014, 156, 156) ukazała się praca autorów holenderskich (Schuch i wsp). dotycząca różnic w przebiegu depresji w zależności od płci. Celem przedstawionego badania jest ocena różnic między kobietami a mężczyznami chorującymi na depresję nawracającą w zakresie psychopatologii, terapii i konsekwencjach dla zdrowia publicznego. Do badania włączono 1115 pacjentów (364 mężczyzn, 751 kobiet, średnia wieku 41 lat) z pierwszym epizodem depresji lub depresją nawracającą spełniającą kryteria DSM-IV. Dane pochodziły z wieloośrodkowego badania kohortowego The Netherlands Study of Depression and Anxiety (NESDA). Charakterystyka pacjentów obejmowała profil objawów, schorzenia towarzyszące, leczenie i konsekwencje choroby dla zdrowia publicznego. Stwierdzono, że u kobiet zarówno pierwszy epizod depresji jak i pierwszy epizod depresji nawracającej występował w młodszym wieku, w porównaniu z mężczyznami (odpowiednio w wieku 28 vs 32 lata i 25 vs 28 lat) Stwierdzano u nich również częstsze współwystępowanie napadów paniki i agorafobii (25% vs 17%) oraz zaburzeń lękowych (78% vs 71%). U kobiet częściej stwierdzano depresję atypową z objawami takimi jak nadmierna senność, wzrost apetytu i masy ciała 25% vs 17%), co może stanowić ryzyko rozwoju zespołu metabolicznego. Kobiety częściej też korzystały z medycyny alternatywnej (21% vs 15%), Natomiast więcej mężczyzn cierpiało z powodu uzależnienia od alkoholu bądź go nadużywało (48% vs 25%), co wskazuje na konieczność wykrywania tego schorzenia w tej grupie pacjentów. Mężczyźni częściej uczestniczyli w terapii organizowanej przez specjalistyczne ośrodki i centra leczenia uzależnień (61% vs 54%) i mieli więcej dni absencji w miejscu pracy. Nie wykazano różnic w zależności od płci w częstości farmakoterapii czy korzystania z poradnictwa i psychoterapii.

Tradycyjnie już, kolejne dwa artykuły omawiane na niniejszych łamach poświęcone będą agomelatynie. Agomelatyna jest agonistą receptorów melatoninergicznych M1 i M2 oraz częściowym antagonistą receptora serotoninowego 5-HT2C. Ostatnio wskazuje się, że oprócz właściwości przeciwdepresyjnych lek może być skuteczny w leczeniu innych objawów neuropsychiatrycznych. Inspiracją do artykułu psychiatrów niemieckich (J.Thome i P.Foley) na temat skuteczności agomelatyny w leczeniu anhedonii i abulii, opublikowanego online w piśmie Journal of Neural Transmission, było omawiane już na naszych łamach badanie autorów włoskich (Martinotti i wsp., J Clin Psychopharmacol 2012, 32, 487), w którym wykazali oni lepsze działanie agomelatyny na objawy anhedonii, w porównaniu z wenlafaksyną.

Anhedonia i abulia są objawami występującymi w przebiegu wielu zaburzeń psychiatrycznych i neurologicznych, takich jak depresja, schizofrenia, udar mózgu, stwardnienie rozsiane czy stan po urazie czaszkowo-mózgowym. Anhedonia jest niezdolnością do odczuwania przyjemności, natomiast abulia polega na chorobliwym niedostatku lub braku woli, zmniejszeniu napędu i motywacji.  Istnieje hipoteza, że te dwa zaburzenia wynikają z nieprawidłowości przewodnictwa dopaminergicznego. Stąd więc zainteresowanie ewentualnym działaniem agomelatyny na układ dopaminergiczny, w kontekście melatoninergicznych i antyserotoninergicznych własności tego leku. Stwiedzono, że agomelatyna działając antagonistycznie na receptor serotoninowy 5HT2C, powoduje zwiększenie przewodnictwa noradrenergicznego i dopaminergicznego, zwłaszcza w korze czołowej. W badaniach na modelach zwierzęcych wykazano, że lek ten wzmaga przewodnictwo noradrenergiczne w miejscu sinawym oraz pośrednio – aktywność neuronów dopaminergicznych w brzusznej części nakrywki śródmózgowia. Stwierdzono także, że agomelatyna wzmaga proces neurogenezy w strukturach brzusznej części hipokampa.Niezbędne są jednak dalsze badania kliniczne oceniające skuteczność agomelatyny w leczeniu objawów anhedonii i abulii.

Na łamach Neuroscience and Behavioral Physiology (2013, 43, 1126), O. Worobiewa z Uniwersytetu im. Sieczenowa w Moskwie przedstawia wyniki 6-miesięcznego badania dotyczącego leczenia agomelatyną depresji o małym i umiarkowanym nasileniu u pacjentów ze schorzeniami neurologicznymi. Właściwe leczenie zaburzeń depresyjnych w tej grupie chorych może polepszać efekty terapii schorzeń neurologicznych, a stosowany lek przeciwdepresyjny powinien charakteryzować się małym efektem sedatywnym i działaniem regulującym sen. Wybór agomelatyny wydaje się spełniać te warunki, gdyż lek poprzez aktywację receptorów melatoninergicznych poprawia jakość snu, natomiast blokada receptorów 5HT2C zwiększa dostępność dopaminy i noradrenaliny w ośrodkowym układzie nerwowym, zwłaszcza w obrębie płata czołowego. Ten ostatni mechanizm może też być odpowiedzialny za poprawę funkcji poznawczych u chorych ze schorzeniami neurologicznymi. W omawianym badaniu włączono 277 osób w wieku 18-70 lat (średnia 46 lat), z naczyniopochodnymi uszkodzeniami mózgu, ze schorzeniami neurowegetatywnymi oraz przewlekłymi zespołami bólowymi o tle neurogennym. Wśród najczęściej wymienianych objawów depresji w tej grupie chorych były: zaburzenia snu, zmęczenie, obniżenie nastroju, zdolności do koncentracji oraz do odczuwania przyjemności. Objawy depresji zaczęły ustępować po około tygodniu, poprawę kliniczną u ponad 80% leczonych stwierdzono po 6 tygodniach terapii, a po 6 miesiącach leczenia podobny odsetek chorych uzyskał remisję objawów depresji. W podobnym tempie i podobnym odsetku ustępowały towarzyszące depresji objawy zaburzeń lękowych. W testach neuropsychologicznychwyraźnej poprawie uległa sprawność wykonywania pracy, a także zdolność utrzymania koncentracji. Objawy niepożądane wystąpiły u mniej niż 5% badanych pacjentów. Autorka konkluduje, że terapia agomelatyną leczy objawy depresji u chorych ze schorzeniami neurologicznymi, a także wydaje się poprawiać sprawność funkcjonalną ośrodkowego układu nerwowego.

prof. dr hab. Janusz Rybakowski