Psychiatria, styczeń 2014

Dzisiejsze omówienie zawiera trzy artykuły dotyczące związku depresji z chorobami somatycznymi oraz dwa dotyczące nowego leku przeciwdepresyjnego, agomelatyny. Rozpoczyna je temat psychokardiologii często goszczący na tych łamach. W artykule przeglądowym jaki ukazał się ostatnio online w European Heart Journal badacze australijscy i szwedzcy (Toukhsati i wsp.) przedstawiają aktualne poglądy na temat związku depresji z chorobami układu krążenia.

U pacjentów z chorobami układu krążenia depresja występuje częściej w porównaniu do populacji ogólnej, a jej wystąpienie pogarsza rokowanie. Obniżenie nastroju ma miejsce aż u 2/3 pacjentów hospitalizowanych z powodu zawału serca (najczęściej jest to związane z wystąpieniem zaburzeń adaptacyjnych), a tzw. kliniczna depresja występuje u 15% tych chorych, powodując trzykrotne zwiększenie ryzyka umieralności w najbliższych 2 latach. U chorych z przewlekłą niewydolnością serca, w zależności od nasilenia jej objawów depresja występuje  u 10 do 40% i stanowi niezależny czynnik ryzyka zgonu i powtórnej hospitalizacji. Depresja ujawnia się u ponad 1/4 chorych w przeciągu 2  lat od wszczepienia kardiowertera-defibrylatora oraz u 15-20% pacjentów po pomostowaniu aortalno-wieńcowym.

Osoby cierpiące na depresję dwukrotnie częściej zapadają na choroby układu krążenia. Autorzy stawiają hipotezę, iż depresja jest  „markerem” ciężkiego przebiegu tych chorób, co może być uwarunkowane podobnymi mechanizmami patogenetycznymi, takimi, jak aktywacja układu współczulnego, upośledzenie funkcji płytek, cytokiny prozapalne, nieprawidłowa funkcja śródbłonka czy  zaburzenia neuroprzekaźników. Wśród tych ostatnich zwraca się uwagę na funkcję serotoniny, której transporter ma znaczenie w czynności płytek krwi i skurczu naczyń, a inhibitory tego transportera (selective serotonin reuptake inhibitors – SSRI) są najczęściej stosowanymi lekami przeciwdepresyjnymi w depresji w przebiegu chorób układu krążenia. Polimorfizm 5-HTTLPR genu transportera serotoniny ma związek z predyspozycją do depresji, co wykazano również w badaniu wykonanym w ośrodku poznańskim (Hauser i wsp., European Psychiatry, 2003).

Ze względu na znaczenie depresji w chorobach układu krążenia wymaga ona właściwego rozpoznania i leczenia. W tym celu opracowano szereg prostych narzędzi diagnostycznych, z których wg Amerykańskiego Towarzystwa Kardiologicznego, najbardziej przydatnym jest Patient Health Questionnaire (PHQ). W terapii depresji najwięcej danych przemawia za skutecznością leków przeciwdepresyjnych (SSRI), a z metod psychologicznych – terapii poznawczo-behawioralnej. W podsumowaniu autorzy zauważają małą liczbę dostępnych badań na temat współwystępowania depresji i chorób układu krążenia. Podkreślają potrzebę rehabilitacji kardiologicznej, zauważając, że poprawa w zakresie choroby podstawowej pacjenta wiąże się często z poprawą jego stanu psychicznego.

Na łamach pisma Frontiers in Neuroscience (2013,7,177) ukazał się artykuł badaczy kanadyjskich (Hryhorczuk i wsp.) dotyczący zaburzeń metabolicznych u chorych otyłych, które mogą mieć związek z częstszym występowaniem depresji. Osoby otyłe przy BMI >30 wykazują o 55% zwiększenie ryzyka wystąpienia depresji, a przy BMI 25-30 ryzyko to jest zwiększone o 27%. Obecność depresji zwiększa ryzyko wystąpienia powikłań otyłości. Wykazano, że otyłość brzuszna jest lepszym czynnikiem predykcyjnym depresji i zaburzeń lękowych niż całkowita masa tłuszczowa ciała. W wielu badaniach wykazano, że zaburzenia metaboliczne wynikające z otyłości trzewnej mogą być odpowiedzialne także za częstsze występowanie zaburzeń depresyjnych u osób otyłych. Większa ilość dysfunkcyjnej tkanki tłuszczowej wiąże się z poważnymi zaburzeniami metabolicznymi bezpośrednio lub pośrednio wpływających na procesy kontroli emocji i nastroju. Do stwierdzanych w otyłości trzewnej zaburzeń endokrynnych należą nieprawidłowości w wydzielaniu kortyzolu, leptyny, adiponektyny i rezystyny, mające wpływ na rozwój depresji i zaburzeń lękowych. Inną substancją hormonalną, jest peptyd jelitowy grelina, której prawdopodobne działanie polega na kontroli mechanizmów homeostazy w układzie kary i nagrody w mózgu. Również neuropeptydy biorące udział w gospodarce hormonalnej (między innymi neuropeptyd Y) zaangażowane są w patofizjologię zachowań depresyjnych. Ostatnio wykazano także związek między endokanabinoidami, a zaburzeniami nastroju. Dysfunkcja endokrynna towarzysząca otyłości brzusznej wiąże się z obecnością łagodnego stanu zapalnego, gdyż tkanka tłuszczowa trzewna jest źródłem cytokin zapalnych wydzielanych przez lokalne monocyty i makrofagi.

Trzeci omawiany artykuł na temat związku depresji z chorobami somatycznymi przedstawiany przez badaczy brazylijskich (Bernik i wsp.), dotyczy fibromialgii, a ukazał się w piśmie Current Pain and Headache Report (2013, 17, 358). U większości chorych z  fibromialgią współistnieją zaburzenia psychiczne. Pacjenci często skarżą się na zaburzenia snu, lęk i niemożność poradzenia sobie z przewlekłym bólem. Ostatnie badania wskazują na częste współistnienie depresji i zaburzeń lękowych, co może wynikać ze wspólnych zaburzeń neurochemicznych i dysfunkcji układu nerwowego, takich jak słaba aktywność serotoninergiczna i nieprawidłowa reaktywność osi podwzgórze-przysadka-nadnercza. Czynnikami sprzyjającymi wystąpieniu zaburzeń depresyjnych i lękowych u chorych z fibromialgią mogą być także skłonności genetyczne, molestowanie w dzieciństwie i trudne sytuacje życiowe. W terapii należy pamiętać o lekach wpływających na poprawę towarzyszących zaburzeń psychicznych, w tym lekach przeciwdepresyjnych. Dotychczas w USA dla leczenia fibromialgii zarejestrowano trzy leki: pregabalinę, duloksetynę i milnacipran. Terapeutyczne działanie wykazano także w odniesieniu do amitryptyliny, wenlafaksyny i gabapentyny. W badaniu przeprowadzonym w ośrodku poznańskim, którego wyniki opublikowano przed 10 laty stwierdzono korzystne działanie mirtazapiny (Samborski i wsp., Pharmacopsychiatry, 2004). Uważa się, że nowe opcje terapeutyczne dla leczenia fibromialgii mogą stanowić kwetiapina i agomelatyna. Wśród metod psychoterapeutycznych najwięcej danych przemawia za skutecznością terapii poznawczo-behawioralnej i potencjalizacji przez taką terapię działania leków przeciwdepresyjnych.

Na łamach pisma Chronobiology International (2013 online) ukazała się praca badaczy efrancuskich (Corruble i wsp.) dotycząca związku skuteczności terapeutycznej agomelatyny w depresji z okołodobowym typem aktywności pacjentów. W ostatnich latach wzrosło zainteresowanie zaburzeniami rytmu okołodobowego jako elementu obrazu klinicznego depresji: wykazano, że typ aktywności nocnej związany jest z cięższym przebiegiem depresji, większym poziomem lęku i częstszym występowaniem myśli samobójczych. Autorzy przeprowadzili duże ośmiotygodniowe, wieloośrodkowe badanie prospektywne z udziałem 721 pacjentów otrzymujących agomelatynę w dawce 25-50 mg nadobę z powodu aktualnego epizodu depresyjnego. Nasilenie objawów depresyjnych oceniano przy użyciu 16-punktowego kwestionariusza Quick Inventory of Depressive Symptomatology-Clinical Rating (QIDS-C). Okołodobowy typ aktywności był oceniany przy pomocy Composite Scale of Morningness przed leczeniem oraz dwa i osiem tygodni po rozpoczęciu terapii. Przed leczeniem poranny typ aktywności stwierdzono u 26%, nocny u 25%  i pośredni u 49% pacjentów. Wykazano, że u 24% pacjentów po leczeniu nastąpiła zmiana w rytmie aktywności okołodobowej na bardziej „wczesny”, natomiast u 9% chorych – na „późniejszy”. Zmiana na rytm bardziej wczesny była związana z większą skutecznością terapii. Również wyjściowa wyższa aktywność poranna była niezależnym czynnikiem predykcyjnym takiej skuteczności. Nie wykazano wpływu wieku, płci i wyniku w skali QIDS-C jako predyktorów skuteczności agomelatyny. Podsumowując, rytm aktywności okołodobowej może być potencjalnym czynnikiem skuteczności leczenia przeciwdepresyjnego i powinien być systematycznie oceniany u pacjentów z depresją.

W czasopiśmie Journal of Clinical Psychiatry (2013, 74, 587), Heun i wsp.zaprezentowali wyniki wieloośrodkowego badania, w którym stosowano agomelatynę, 25-50 mg/dobę, na zasadzie podwójnie ślepej próby z zastosowaniem placebo u osób powyżej 65 roku życia. Badanie przeprowadzono w 27 ośrodkach w Argentynie, Finlandii, Meksyku, Portugalii i Rumunii. Do badania włączono 222 osoby powyżej 65 roku życia z kolejnym już epizodem depresji o umiarkowanym lub znacznym nasileniu. W okresie 8 tygodni terapia agomelatyną istotnie skuteczniej niż placebo poprawiała wskaźniki depresji oceniane na podstawie skali depresji Hamiltona. Poprawę odnotowano u 60% chorych leczonych agomelatyną i 39% otrzymujących placebo. Różnica w końcowej punktacji skali Hamiltona wyniosła 2,7 punktu. Remisję depresji stwierdzono w okresie badania u 17% leczonych agomelatyną i 10% stosujących placebo. Przeprowadzone kwestionariusze obejmujące 3 obszary funkcjonowania (praca, kontakty socjalne i rodzinne) potwierdziły również większą skuteczność agomelatyny. W analizie podgrupy, w której wyjściowe nasilenie depresji było większe, lek efektywnie zmniejszał nasilenie objawów depresji poprawiając wskaźniki funkcjonowania społecznego. W podgrupie chorych >75 lat różnice nie osiągnęły istotności statystycznej. Częstość zdarzeń niepożądanych była większa w grupie agomelatyny, odnotowano je u 53,3% pacjentów vs 36,5% w grupie placebo, w większości o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu. Działania niepożądane o znacznym nasileniu wystąpiły u 4,6% leczonych agomelatyną vs 8,5% w grupie placebo). Częstość zaprzestania leczenia z powodu działań niepożądanych w grupie agomelatyny  i placebo była podobna wynosząc odpowiednio 7,9% oraz 8,5%. Autorzy w podsumowaniu wskazują na skuteczność agomelatyny w leczeniu depresji u osób w wieku  >65 lat w dawce 25-50 mg i dobrej tolerancji takiego leczenia.

prof. dr hab. Janusz Rybakowski