Diabetologia, grudzień 2013

W grudniu na szczególną uwagę zasługują następujące doniesienia:

1. Constantino M.I., Moeyneaux L., Limacher-Gisler F. i wsp.: “Long – term complications and mortality in young-onset diabetes”, Diabetes Care, 2013, 36, 3863-3869.

2. Wallace I.R., McEvoy C.T., Hunter S.J. i wsp.: “Dose-response effect of fruit and vegetables on insulin resistance in people at high risk of cardiovascular disease”, Diabetes Care, 2013, 36, 3888-3896.

3. Habel L.A., Danforth K.N., Quesenberry C.P. i wsp.: “Cohort study of insulin glargine and risk of breast, prostate, and colorectal cancer among patients with diabetes”, Diabetes Care, 2013, 36, 3953-3960.

4. Yki-Jarvinen H., Rosenstock J., Duran-Garcia S. i wsp.: “Effects of adding linagliptin to basal insulin regimen for inadequately controlled type 2 diabetes”, Diabetes Care, 2013, 36, 3875-3881.

5. Ferrannini E., Berk A., Hantel S. i wsp.: “Long-term safety and efficacy of empagliflozin, sitagliptin and metfromin”, Diabetes Care, 2013, 36, 4015-4021.

6. Moran C., Phan T.G., Chen J. i wsp.: “Brain atrophy in type 2 diabetes”, Diabetes Care, 2013, 36, 4036-4042.

7. Schneider M.P., Ott C., Schmidt S. i wsp.: “Poor glycemic contro lis related to increased nitric oxide activity within the renal circulation of patients with type 2 diabetes”, Diabetes Care, 2013, 36, 4071-4075.

8. Kominikat FDI w sprawie zmian zasad stosowania roziglitazonu.

Ad. 1. Szybko rośnie ilość osób, które rozwijają cukrzycę typu 2 w młodym wieku. Łączy się to zazwyczaj z otyłością występującą u nastolatków, która pociąga za sobą ogromne ryzyko rozwoju również późnych powikłań cukrzycy na skutek przewidywanego długiego okresu przeżycia. U chorych tych także retinopatia pojawia się wcześniej. W badaniu TODAY wykazano, że uzyskanie dobrej kontroli glikemii u osób młodych z cukrzycą typu 2 jest trudne w związku z czym rokowanie w tej grupie osób jest znacznie gorsze.

Autorzy Constantino M.I., Moeyneaux L., Limacher-Gisler F. i wsp. W pracy pt: “Long – term complications and mortality in young-onset diabetes” opublikowanej w Diabetes Care, 2013, 36, 3863-3869 analizowali, jakie jest odległe rokowanie oraz przeżywalność chorych na cukrzycę typu 2 w młodym wieku w porównaniu do chorych na cukrzycę typu 1 rozwiniętą w tym samym wieku.

Autorzy badaniem objęli 354 chorych na cukrzycę typu 2, która ujawniła się w wieku 15 – 30  lat i porównali ich z 470 chorymi na cukrzycę typu 1 ujawnioną w tym samym wieku.        Średnic czas obserwacji wynosił 21,4 lat dla chorych na cukrzycę typu 2 i 23,4 lat dla chorych z typem 1 cukrzycy.

Spośród 824 obserwowanych chorych 71 zmarło (8,6%). Śmiertelność u chorych na cukrzycę typu 2 była wyższa aniżeli u chorych na typ 1 cukrzycy (odpowiednio 11% i 6,8%, p=0,03). Ryzyko zgonu było 2-krotnie wyższe u chorych na cukrzycę typu 2 w porównaniu do typu 1 (HR=2,0. 95% CI  1,2 – 3,2, p=0,003). Zgon chorych na cukrzycę typu 2 następował istotnie wcześniej niż u chorych na cukrzycę typu 1 (odpowiednio po 26,9 (18,1-36,0) latach i 36,5 (24,4 – 45,4) latach (p=0,01). U chorych na cukrzycę typu 2 stwierdzono istotnie więcej zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych aniżeli u chorych z typem 1 (odpowiednio 50% i 30%, p<0,05). Autorzy wykazali, że pomimo podobnej kontroli glikemii i czasu trwania cukrzycy chorobowość wywołana albuminurią i powikłaniami sercowo-naczyniowymi była większa u chorych na cukrzycę typu 2. Również ryzyko rozwoju neuropatii i powikłań mikronaczyniowych u chorych na cukrzycę typu 2 było większe.

Autorzy wnioskują zatem, że cukrzyca typu 2 rozwijająca się w młodym wieku rokuje gorzej, wywołuje więcej późnych powikłań, w tym powikłań sercowo-naczyniowych w porównaniu do chorych na cukrzycę typu 1.

Ad. 2. Insulinooporność jest głównym metabolicznym predyktorem rozwoju cukrzycy typu 2 oraz powikłań sercowo-naczyniowych. Ponieważ insulinooporność rozwija się wcześniej niż powikłania sercowo-naczyniowe, zapobieganie jej zmniejsza ryzyko rozwoju zarówno cukrzycy typu 2 jak i tychże powikłań. W badaniach wykazano, że podaż w diecie owoców i warzyw zmniejsza ryzyko pojawienia się insulinooporności i rozwoju zespołu metabolicznego. W badaniach przesiewowych dowiedziono, że istnieje istotna  korelacja pomiędzy spożyciem owoców/warzyw a poziomem karotenoidów, witaminy C, glikemii na czczo i HbA1c. Wykazano także, że diecie DASH i diecie śródziemnomorskiej towarzyszy zmniejszenie ryzyka rozwoju insulinooporności.

Autorzy Wallace I.R., McEvoy C.T., Hunter S.J. i wsp. w pracy: “Dose-response effect of fruit and vegetables on insulin resistance in people at high risk of cardiovascular disease” (Diabetes Care, 2013, 36, 3888-3896) za cel postawili sobie wyjaśnienie poprzez przeprowadzenie randomizowanego badania, czy podaż owoców/warzyw w diecie wpływa na insulinooporność u chorych z nadwagą i podwyższonym ryzykiem sercowo-naczyniowym.

Badaniem objęto 92 chorych które przydzielono do grup otrzymujacycyh z 1 – 2 i 4 oraz 7 porcji owoców/warzyw i obserwowano ich przez 12 tygodni.  U badanych określono insulinooporność korzystając z klamry euglikemicznej/hiperinsulinomicznej.

Badanie ukończyło 89 chorych. Badani otrzymywali średnio 1,8, 3,8 i 7,0 porcji owoców i warzyw w ciągu dnia (p<0,001). Autorzy nie wykazali różnic w masie ciała, obwodowej i wątrobowej insulinooporności oraz w stężeniu adiponektyny.

Reasumując, autorzy uznali, że zwiększonemu spożyciu owoców/warzyw w diecie nie towarzyszy zmiana insulinooporności u osób z nadwagą. Autorzy sugerują jednak, że efekt ten jest możliwy tylko w momencie spożywania specjalnie dobranych owoców i warzyw.

Ad. 3. W 2009 roku opublikowano wyniki badań sugerujące, że insulina glargina zwiększa ryzyko rozwoju zmian nowotworowych.

Autorzy Habel L.A., Danforth K.N., Quesenberry C.P. i wsp. w doniesieniu: “Cohort study of insulin glargine and risk of breast, prostate, and colorectal cancer among patients with diabetes”, które ukazało się  Diabetes Care, 2013, 36, 3953-3960 zbadali, czy stosowanie glarginy w porównaniu do stosowania innych długodziałąjących analogów insuliny zwiększa rozwój raka piersi, stercza i jelita grubego oraz ogólnie nowotworów.

Korzystając z bazy danych Kaiser Permanentne Northern and Southern Kalifornia porównali ryzyko rozwoju raka u 27.418 leczonych glarginą i 100.753 leczonych insuliną NPH. Średni czas obserwacji wynosił 3,3 lata.

Autorzy wykazali, że:

1. u osób wyjściowo leczonych NPH nie stwierdzono zwiększonego ryzyka rozwoju raka piersi, stercza, jelita grubego oraz nowotworów ogólnie,

2.  u osób od początku leczonych glarginą (przez okres ³ 2 lat) nie stwierdzono wzrostu względnego ryzyka raka stercza i raka jelita grubego oraz ryzyka dotyczącego ogólnie wszystkich nowotworów,

3. Ryzyko rozwoju raka piersi u leczonych glarginą wynosiło 1,3 (95% CI  1,0-1,8).

Po przeprowadzeniu badania autorzy doszli do wniosku, że po dwóch latach stosowania glarginy nie wzrasta ryzyko rozwoju nowotworów. Autorzy sugerują jednak, iż nadal należy prowadzić obserwacje w tym względzie.

Ad. 4. Cukrzyca typu 2 to choroba postępująca progresywnie. Wynika z tego, że należy intensyfikować leczenie przeciwcukrzycowe w celu uzyskania dobrego wyrównania metabolicznego. Zwykle do stosowanych leków doustnych dodaje się insulinę bazalną. Dawka insuliny bazalnej powinna być taka, aby pozwoliła uzyskać glikemię na czczo na poziomie 5,5 – 6,1 mmol/l. W wielu badaniach wykazano, że HbA1c obniża się wówczas do < 7%. Jednakże takiego celu terapeutycznego zazwyczaj nie udaje się uzyskać. Wynika to zwykle z braku determinacji chorego, który często obawia się również wystąpienia incydentu hipoglikemii. Alternatywną opcję terapeutyczną stanowi w tej sytuacji, u chorych leczonych insuliną bazalną, dodanie do metforminy blokera DPP-4. Lek ten obniża skutecznie glikemię poposiłkową oraz pociąga za sobą bardzo małe ryzyko wystąpienia hipoglikemii.

Linagliptyna jest blokerem DPP-4 wydalanym z organizmu głównie z żółcią. Dawka stosowanej linagliptyny jest niezależna od zaburzeń czynności nerek i wątroby.

Autorzy Yki-Jarvinen H., Rosenstock J., Duran-Garcia S. i wsp. w pracy pt.: “Effects of adding linagliptin to basal insulin regimen for inadequately controlled type 2 diabetes” (Diabetes Care, 2013, 36, 3875-3881) badali efektywność i bezpieczeństwo stosowania linagliptyny dodanej do insuliny bazalnej stosowanej u chorych na cukrzycę typu 2, źle wyrównanych metabolicznie.

Autorzy badaniem randomizowanym, podwójnie ślepym objęli 1261 chorych z cukrzycą typu 2 z HbA1c > 7% i z HbA1c < 10%. Chorzy ci byli leczeni insuliną bazalną lub insuliną bazalną z metfominą lub pioglitazonem. Do terapii dodano linagliptynę w dawce 5mg/dobę lub placebo.

Autorzy wykazali po 24 tygodniach leczenia obniżenie HbA1c o 0,6%. Ponadto dowiedli, że po roku leczenia dawka stosowanej insuliny bazalnej wzrosła o 2,6 IV u leczonych dodatkowo linagliptyną i o 4,2 IV u leczonych placebo. Autorzy wykazali również, że ryzyko hipoglikemii oraz wystąpienia objawów ubocznych było takie same w obu grupach. Nie stwierdzili także zmian w masie ciała leczonych.

Po przeprowadzeniu analiz autorzy wywnioskowali, iż linagliptyna dodana do terapii insuliną bazalną u chorych na cukrzycę typu 2 jest efektywna metabolicznie. Jej stosowanie nie zwiększa również ryzyka wystąpienia hipoglikemii oraz nie powoduje wzrostu masy ciała.

Ad. 5. Cukrzyca typu 2 charakteryzuje się insulinoopornością i postępującym upośledzeniem czynności komórek beta. Metformina jest lekiem preferowanym jako lek pierwszego rzutu jednak na skutek progresji choroby pacjent z cukrzycą typu 2 często wymaga dodatkowych leków, a mimo to wielu chorych nie osiąga celu terapeutycznego.

Autorzy Ferrannini E., Berk A., Hantel S. i wsp. w artykule: “Long-term safety and efficacy of empagliflozin, sitagliptin and metfromin” opublikowanym w Diabetes Care, 2013, 36, 4015-4021 określili efektywność i bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny, sitagliptyny i metforminy u chorych na cukrzycę typu 2.

Otwartym, randomizowanym badaniem autorzy objęli 272 chorych leczonych empagliflozyną w dawce 10mg (u 166 osób dodaną do metforminy), 275 chorych leczonych empagliflozyną w dawce 25mg (u 166 osób dodaną do metforminy), 56 chorych leczonych metforminą oraz 56 chorych leczonych sitagliptyną dodaną do metforminy.

Zmiany HbA1c przedstawiono   tabeli poniżej.

empagliflozyna

metformina

sitagliptyna

D HbA1c (%)

– 0,34

– 0,63

– 0,40

D Masy ciała (kg)

– 2,2

– 1,3

– 0,40

Ryzyko wystąpienia hipoglikemii było niskie. Ryzyko wystąpienia infekcji narządów płciowych z kolei było wyższe u leczonych empagliflozyną (3,0-5,5%) w porównaniu do leczonych metformina (1,8%) i sitagliptyną (0%).

Autorzy sugerują zatem, że stosowanie empagliflozyny jest efektywne w odniesieniu do kontroli glikemii i masy ciała. Lek ten nie powoduje również zwiększenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii.

Ad. 6. Cukrzycy typu 2 towarzyszy wzrost ryzyka wystąpienia zaburzeń poznawczych, wzrost ryzyka demencji i rozwoju choroby Alzheimera. Przyczyną tego są najprawdopodobniej zmiany w naczyniach mózgowych lub postępujące zmian neurodegradacyjne. Cukrzyca typu 2 pociąga za sobą również zwiększone ryzyko zawałów w mózgu.

Autorzy Moran C., Phan T.G., Chen J. i wsp. w pracy: “Brain atrophy in type 2 diabetes” (Diabetes Care, 2013, 36, 4036-4042) za cel postawili sobie określenie jakich obszarów mózgu dotyczą zmiany zanikowe oraz czy istnieje związek pomiędzy zmianami w OUN w przebiegu cukrzycy typu 2, a zaburzeniami czynności poznawczych.

Autorzy badaniem objęli 350 chorych na cukrzycę typu 2 oraz 363 osoby nie chorujące na cukrzycę. U wszystkich wykonano rezonans magnetyczny mózgu. Na jego podstawie autorzy wykazali, że u chorych na cukrzycę typu 2 więcej obszarów niedokrwienia Chorzy w tej grupie mają również mniejszą ilość istoty szarej, mniejszą objętość istoty białej i hipokampa. Zmiany w istocie szarej dotyczą głównie okolicy ciemieniowej oraz czołowej.

Autorzy wnioskują, że zmiany zanikowe w OUN są przyczyną wzrostu ryzyka rozwoju choroby Alzheimera u osób z cukrzycą typu 2.

Ad. 7. Szybko wzrasta ilość chorych rozwijających krańcową niewydolność nerek w przebiegu cukrzycy.

Autorzy Schneider M.P., Ott C., Schmidt S. i wsp. w pracy pt.: “Poor glycemic contro lis related to increased nitric oxide activity within the renal circulation of patients with type 2 diabetes”, która ukazała się w Diabetes Care, 2013, 36, 4071-4075 poszukiwali zależności pomiędzy dobrą kontrolą glikemii, a aktywnością nerkowego NO u chorych na cukrzycę typu 2.

Badaniem objęto 113 chorych z typem 2 cukrzycy z bardzo różnymi wartościami HbA1c. Stężenie NO określano po zastosowaniu tzw. infusion input clearance.

Autorzy wykazali, że chorzy z wysokim poziomem HbA1c mają wzrost RPF (p<0,05). Odpowiedź RPF po blokadzie NOS byłą najmniejsza.

Autorzy wywnioskowali, że zła kontrola glikemii wiąże się z wyższym stężeniem NO i hiperperfuzją nerek. Wynika z tego, iż nerkowy układ NO staje się nowym celem terapeutycznym, gdyż pozwala poprawić hemodynamikę nerek.

Ad. 8.  W tomie 65 Kardiologii Polskiej z roku 2007 ukazał się obszerny list do redakcji autorstwa J. Drzewoski i W. Grzeszczak zatytułowany „Rozyglitazon – pod ostrzałem” (1).  Był on reakcją na burzę w świecie naukowym, głównie diabetologicznym i kardiologicznym, którą wywołały wyniki metaanalizy sercowo-naczyniowych skutków działania rozyglitazonu, opublikowane w roku 2007 na łamach New England Journal of Medicine przez Stevena Nissena i Kathy Wolski (2). Wskazywały one na zwiększone ryzyko zawałów serca (o 43%) i zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych (o 64% ) u chorych na cukrzycę typu 2 (T2DM) leczonych  tą pochodną tiazolidynedionów.   Wobec licznych zastrzeżeń do metodologii przeprowadzonej metaanalizy, ci sami autorzy dokonali kolejnej oceny dostępnych, do lutego 2010 roku, wyników badań z rozyglitazonem. Metaanalizie poddano wyniki:  dostępne w bazie Medline  i w dokumentacji firmy GlaxoSmithKline, oraz zarejestrowane w FDA. Uzyskane dane nie wykazały zwiększonej śmiertelności z każdej przyczyny, w tym sercowo-naczyniowej wśród chorych na T2DM leczonych rozyglitazonem. Potwierdziły natomiast zwiększone ryzyko wystąpienia zawału (HR 1,28 ;95% CI 1.02-1.63; P = 0.04). Wzmocniło to uprzednio sformułowana przez nich sugestię, że ryzyko związane ze stosowaniem rozyglitazonu jest większe niż potencjalne korzyści (3). W konsekwencji nasunęło się pytanie o zasadność utrzymania dostępu do tego leku. Dla wielu autorytetów naukowych i klinicystów uzyskano w ciągu kilku lat stosowania rozyglitazonu w terapii T2DM wystarczające dowody dla żądania wycofania rozyglitazonu z lecznictwa. Tylko nieliczni nawoływali do wstrzymania się przed tak radykalnym działaniem argumentując, że toczące się badania kliniczne stwarzają możliwość uzyskania nowych wyników. Zgodnie z zaleceniami FDA, niewydolność krążenia III i IV klasy wg NYHA jest w Stanach Zjednoczonych przeciwwskazaniem do stosowania rozyglitazonu. W Europie i Polsce przeciwwskazania są jeszcze bardziej zaostrzone, ponieważ leku nie wolno stosować u chorych z niewydolnością serca już I stopnia lub z niewydolnością krążenia w wywiadzie. Nie wolno go również stosować w skojarzeniu z insuliną, ponieważ hormon ten powoduje, podobnie jak rozyglitazon, retencję wody.

25 listopada 2013 roku decyzją FDA zniesiono większość z uprzednio wprowadzonych ograniczeń i poszerzono możliwość stosowania tego leku. Potencjalnymi kandydatami do leczenia rozyglitazonem mogą być chorzy, u których nie udało się osiągnąć dobrej kontroli glikemii pomimo leczenia dietą i/lub doustnymi lekami hipoglikemizującymi. FDA wymaga jednak, aby lekarze przepisujący rozyglitazon posiadali odpowiednią wiedzę o jego wpływie na układ krążenia. Producent leku został zaś  zobowiązany do prowadzenia systematycznej edukacji dotyczącej nowych zasad jego przepisywania  (4).

Podstawę decyzji FDA stanowiły powtórnie przeanalizowane wyniki badania RECORD (the Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes) opublikowane niedawno na łamach American Heart Journal (5). W tym miejscu należy przypomnieć, że  celem tej otwartej, randomizowanej próby klinicznej było porównaniu skutków leczenia rozyglitazonem (w dawce do 8 mg) z leczeniem skojarzonym metforminą i pochodną sulfonylomocznika (PSU) w zakresie układu krążenia. W badaniu wzięło udział  4447 chorych na T2DM, niezadowalająco kontrolowaną metforminą lub preparatem z grupy PSU. Zgodnie z zasadami randomizacji, w jednej grupie chorych (n=2220) monoterapię wzmacniono dodając rozyglitazon, w drugiej – aktywnej  kontroli – wdrażano leczenie metforminą w skojarzeniu z preparatem z grupy PSU (n= 2227). Za pierwszorzędowy punkt końcowy przyjęto: czas do pierwszej  hospitalizacji z powodu incydentu sercowo-naczyniowego  lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych. Czas obserwacji uczestników badania ustalono na 6 lat. (6).

W wyniku ponownej analizy zidentyfikowano łącznie 427 przypadków podejrzanych o zgon, 2 101 o zawał serca i 496 o udar mózgu. W grupie leczonej rozyglitazonem vs grupa kontrolna, wskaźnik ryzyka zgonu z jakiejkolwiek przyczyny, w tym sercowo-naczyniowej, zawału serca lub udaru mózgu, wynosił 0,95 (95% CI 0.74 – 1.15). Dla przypomnienia wartość  HR określona na podstawie oryginalnych wyników z zakończonego badania RECORD  wynosiła 0.93 (95% CI 0.74-1.15). Ryzyko wystąpienia zawału serca w  grupie leczonej rozygliazonem  vs aktywna kontrola  wynosiło odpowiednio  1.13, 95% CI 0.80-1.59 i  1.14 , 95% CI 0.80-1.63), a udaru mózgu 0.79 (0.54-1.14) vs 0.72 (0.49-1.06). Tak więc wartości HR wyliczone po dodaniu dodatkowych  danych nie odbiegały istotnie  od wyników oryginalnych, pochodzących bezpośrednio z badania RECORD.

W opinii FDA ponowna ocena wyników badania RECORD  rozwiewa tym samym, obawy o kardiotoksyczność rozyglitazonu i pozwala na „poluzowanie” wydanych wcześniej ograniczeń w jego stosowaniu.

Piśmiennictwo:

1.Drzewoski J, Grzeszczak W: „Rozyglitazon – pod ostrzałem” Kardiol Pol 2007; 65: 831-5.

2. Nissen SE, Wolski K: Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med. 2007;356:2457-71.

3. Nissen SE, Wolski K:Rosiglitazone revisited: an updated meta-analysis of risk for myocardial infarction and cardiovascular mortality. Arch Intern Med. 2010;170:1191-01.

4. Mc Carthy M: US regulators relax restrictions on rosiglitazone. BMJ 2013, 347:f7144. doi: 10.1136/bmj.f7144.

5. Mahaffey KW, Hafley G, Dickerson S, et al.: Results of a reevaluation of cardiovascular outcomes in the RECORD trial. Am Heart J 2013;166:240-9.

6. Home PD, Pocock SJ , Beck-Nielsen H. et al.: Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes (RECORD): study design and protocol. Diabetologia 2005;48:1726-35.

prof. dr hab. n. med. Władysław Grzeszczak