Diabetologia, listopad 2013

W listopadzie na szczególną uwagę zasługują następujące doniesienia:

1. Fred L.F., Emanuele N., Hang JH. i wsp.: „Combined angiotensin inhibition for the treatment of diabetic nephropathy”, N Engel J Med., 2013, 369, 1892-1903.

2. Haring HU., Merker L., Seewaldt-Becker E. i wsp.: „Empagliflozin as add-on to metformin plus sylfonylurea in patients with type 2 diabetes”, Diabetes Care, 2013, 36, 3396-3404.

3. Umpierrez GE., Gianchandani R., Smiley D. i wsp.: „Safety and efficacy of sitagliptin therapy for the inpatient management of general medicine and burgery patients with type 2 diabetes”, Diabetes Care, 2013, 36, 3430-3435.

4. Van Dijk J-W., Venem M., Van Mechelen W. i wsp.: „Effect of moderate-intensity exercise versus activities of daily living on 24-hour blond glucose homeostasis in male patients with type 2 diabetes”, Diabetes Care 2013, 36, 3448-3453.

5. Groom P-H., Cooper ME., Perkozic V. i wsp.: „Linagliptin lowers albuminuria on top of recommended standard treatment in patients with type 2 diabetes and renal dysfunction”, Diabetes Care, 2013, 36, 3460-3468.

6. Radomska E., Sadowski M., Kurzawski J. i wsp.: „ST-segment elevation myocardial infraction in women with type 2 diabetes”, Diabetes Care, 2013, 36, 3469-3475.

7. Damm JA., Asbjornsdottir B., Callesen NF. i wsp.: „Diabetic nephropathy and microalbuminuria in pregnant women with type 1 and type 2 diabetes”, Diabetes Care, 2013, 36, 3489-3494.

8. Elks CE., Ong KK., Scott RA. i wsp.: „Age at menarche and type 2 diabetes risk”, Diabetes Care, 2013, 36, 3526-3534.

9. Velho G., Bouby N., Hadjadj S.: „Plasma copeptin and renal outcomes in patients with type 2 diabetes and albuminuria”, Diabetes Care, 2013, 36, 3639-3645.

Ad. 1. Nefropatia cukrzycowa jest główną przyczyna krańcowej niewydolności nerek w wielu krajach, w tym również w Polsce. Osoby chore na cukrzycę, u których występuje białkomocz dotknięte są wysokim ryzykiem progresji do ESRD. Blokada układu RAA spowalnia progresję cukrzycowej choroby nerek. Stopień zmniejszenia białkomoczu koreluje ze stopniem spowolnienia zmniejszania GFR. Na tej podstawie można wysnuć stwierdzenie, iż interwencja która zmniejsza białkomocz spowalnia jednocześnie progresję cukrzycowej choroby nerek. Blokada łączna ACE i AT1 powoduje większe zmniejszenie białkomoczu w porównaniu do terapii tylko brokerem ACE bądź tylko brokerem AT1.

W badaniu ONTARGET wykazano, że blokada telmisartanem, w porównaniu do terapii złożonej z telmisartanu i ramiprilu, stosowana u chorych obciążonych dużym ryzykiem wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych, nie przynosiła dodatkowej korzyści i to zarówno sercowo-naczyniowej jak i nerkowej.  Autorzy wykazali jednak, że u poddawanych terapii łączonej (telmisartan+ramipril) występowało większe ryzyko hiperglikemii oraz niewydolności nerkowej wymagającej dializoterapii.

Autorzy Fred L.F., Emanuele N., Hang JH. i wsp. w pracy pt.: „Combined angiotensin inhibition for the treatment of diabetic nephropathy” opublikowanej na łamach N Engel J Med., 2013, 369, 1892-1903 badali, czy terapia łączona ACE z AT1 blokerami jest skuteczniejsza aniżeli monoterapii AT1 blokerem w kontekście spowalniania progresji białkomoczu u chorych z nefropatią cukrzycową.

Autorzy do badania zrandomizowali 1448 chorych z cukrzycą typu 2 z albuminurią > 300mg/d i z GFR 30,0 – 89,9 ml/min/1,73m². Chorzy w leczeniu otrzymywali losartan oraz lizinopril. Jako pierwszorzędny punkt końcowy przyjęto:  zmniejszenie GFR o 30 ml/min jeżeli wyjściowo GFR był ≥ 60 ml/min/1,73m², zmniejszenie GFR o 30% jeśli wyjściowo wynosił on < 60ml/min/1,73m² oraz rozwój ESRD czy też zgon. Jako drugorzędny punkt końcowy przyjęto z kolei pierwsze zmniejszenie GFR lub rozwój ESRD.  Przedmiotem badań było również bezpieczeństwo stosowania powyższej terapii. Autorzy określili chorobowość, ryzyko hiperkalemii oraz ryzyko rozwoju ostrej niewydolności nerek.

Chorzy obserwowani byli średnio 2,2 lata. 152 osoby leczone monoterapii rozwinęło w tym czasie pierwszorzędny punkt końcowy, zaś wśród osób poddanych terapii łączonej 132 osoby (HR=0,88  95% CI  0,58-1,05, p=0,10). Autorzy nie wykazali różnic pomiędzy grupami pod względem chorobowości i występowania incydentów sercowo-naczyniowych. Terapii łączonej towarzyszyło natomiast większe ryzyko wystąpienia hiperkalemii (odpowiednio 6,3 incydentów/100 osobolat i 26 incydentów/100 osobolat, p<0,001). Również terapii łączonej towarzyszyło większe ryzyko rozwoju ostrego uszkodzenia nerek (odpowiednio 12,2 incydentów/100 osobolat i 6,7 incydentów/100 osobolat, p<0,001).

Autorzy na podstawie wykonanych badąń i analiz doszli do wniosku, ze terapia łączona (ACE+AT1) pociąga za sobą większe ryzyko wystąpienia objawów ubocznych (hiperkalemia, ostre uszkodzenie nerek) wśród chorych z nefropatią cukrzycową.

Ad.2. Metformina jest lekiem pierwszego rzutu u chorych na cukrzycę typu 2, u których w leczeniu behawioralnym nie uzyskano wyrównania metabolicznego. Jeżeli metformina po pierwszych latach stosowania nadal nie przynosi oczekiwanego wyrównania cukrzycy u wielu chorych wymagane jest stosowanie dodatkowych leków.

W sytuacji, kiedy rozpoczynanie leczenia od pochodnych sulfonylomocznika po pierwszy latach jest nieefektywne wymagane jest zastosowanie terapii łączonej. Stosowaniu pochodnych sulfonylomocznika towarzyszy zwiększone ryzyko wystąpienia incydentu hipoglikemii i wzrostu masy ciała. Blokada transportera sodowo-glukozowego 2, zlokalizowanego w cewce proksymalnej, powoduje zmniejszenie reabsorpcji glukozy z moczu i wydalenie jej z moczem, niezależnie od czynności komórek beta.

Empagliflozyna jest silnym i selektywnym brokerem SGLT2. W fazie II badań wykazano, że stosowana w monoterapii jak również w terapii łączonej z metforminą u chorych z typem 2 cukrzycy powoduje zmniejszenie HbA1c, zmniejszenie masy ciała oraz obniżenie ciśnienia tętniczego. Lek ten jest również dobrze tolerowany przez pacjentów.

Autorzy Haring HU., Merker L., Seewaldt-Becker E. i wsp. w pracy: „Empagliflozin as add-on to metformin plus sylfonylurea in patients with type 2 diabetes” (Diabetes Care, 2013, 36, 3396-3404)  za cel postawili sobie znalezienie odpowiedzi na pytanie, jaka jest efektywność i tolerancja empagliflozyny dodanej do terapii metforminą i pochodna sulfonylomocznika u chorych na cukrzycę typu 2.

Do badania włączono chorych na cukrzycę typu 2 z HbA1c > 7% i < 10%. Zrandomizowano łącznie 666 chorych. Podzielono ich na 3 grupy w zależności od stosowanej terapii. Grupę pierwszą stanowili chorzy leczeni empagliflozyną w dawce 10mg, grupę drugą osoby otrzymujące empagliflozynę w dawce 25mg, grupę 3 zaś osoby otrzymujące placebo. Badanych obserwowano przez 3 tygodnie.

Uzyskane przez autorów po 24 tygodniach wyniki przedstawiono w tabeli poniżej.

Wśród objawów ubocznych wymienić autorzy wymieniali wystepowanie infekcji w drogach moczowych i płciowych.

Częstość występowania tych objawów w poszczególnych grupach prezentuje kolejna tabela.

Nie wykazano znamiennych statystycznie różnić pomiędzy częstością występowania objawów ubocznych.

Po przeprowadzeniu badania autorzy wnioskują, że empagliflizyna w dawce 10mg lub 25mg dodana do metforminy + pochodne sulfonylomocznika powoduje poprawę glikemii, zmniejszenie masy ciała oraz obniżenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego. Ponadto jest lekiem dobrze tolerowanym.

Ad.3. W wielu przeprowadzonych dotychczas badaniach wykazano, że chorzy z cukrzycą typu 2 dłużej hospitalizowani na oddziałach chorób wewnętrznych oraz oddziałach chirurgicznych maja większe ryzyko infekcji i innych powikłań. W wielu zaleceniach sugeruje się podaż insuliny drogą  podskórną jako metodę optymalnego wyrównania glikemii na oddziałach innych niż oddziały intensywnej opieki medycznej.  W ostatnich badaniach wykazano, że u chorych z cukrzycą typu 2 hospitalizacja na oddziałach chorób wewnętrznych i chirurgii ryzyko rozwoju powikłań szpitalnych (zakażenie rany, zapalenie płuc, bakteriemia, ostra niewydolność nerek, niewydolność oddechowa) stosujących insulinę w modelu bosal bolus ryzyko wystąpienia hipoglikemii wynosi 32%.

Autorzy Umpierrez GE., Gianchandani R., Smiley D. i wsp. w artykule: „Safety and efficacy of sitagliptin therapy for the inpatient management of general medicine and burgery patients with type 2 diabetes” opublikowanym w Diabetes Care, 2013, 36, 3430-3435 analizowali bezpieczeństwo i skuteczność stosowania sitagliptyny w leczeniu chorych hospitalizowanych w oddziałach wewnętrznych lub chirurgicznych.

Do badania włączono 90 chorych na cukrzycę typu 2 (55 leczonych w oddziale chorób wewnętrznych i 35 leczonych w oddziale chirurgii). Badanych podzielono na 3 grupy: 1. leczonych sitagliptyną, 2. leczonych sitagliptyną + glarginą i 3. leczonych insuliną w modelu basal bolus.

Wyniki w poniższej tabeli.

Wyniki tego wstępnego badania sugerują, ze leczenie sitagliptyną jako lekiem pojedynczym lub w kombinacji z glarginą jest bezpieczną i skuteczną metodą terapii hipoglikemizującej wśród chorych na cukrzycę typu 2 hospitalizowanych w oddziałach szpitalnych.

Ad. 4. Podwyższone stężenie glukozy we krwi, w tym glikemia poposiłkowa, wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych oraz ze zwiększonym ryzykiem zgonu chorych na cukrzycę typu 2. Stąd dobre wyrównanie glikemii w tej grupie chorych jest tak istotne. Pomimo stosowania doustnych leków przeciwcukrzycowych, jak również stosowania się do zaleceń dietetycznych u wielu chorych stwierdza się hiperglikemię poposiłkową oraz duże wahania glikemii. Dowodzi to konieczności stosowania zróżnicowanego postępowania terapeutycznego.

Autorzy Van Dijk J-W., Venem M., Van Mechelen W. i wsp. w pracy: „Effect of moderate-intensity exercise versus activities of daily living on 24-hour blond glucose homeostasis in male patients with type 2 diabetes”, która ukazała się w Diabetes Care 2013, 36, 3448-3453 badali, czy duża dzienna aktywność fizyczna pozwala poprawić wyrównanie glikemii.

Do badania włączono 20 mężczyzn z cukrzycą typu 2, u których przeprowadzono badania wpływu aktywności fizycznej w wymiarze 3 razy po 15 minut w ciągu dnia w porównaniu do umiarkowanej dziennej aktywności fizycznej trwającej 45 minut raz dziennie, na glikemię oraz stężenie insuliny. W tabeli podsumowano uzyskane wyniki.

Po przeprowadzeniu badań autorzy doszli do wniosku, że umiarkowany wysiłek fizyczny trwający 45 minut jednorazowo w ciągu dnia jest najbardziej efektywną metodą wpływu na poziom glikemii u chorych na cukrzycę typu 2.

Ad.5. Wzrastającej chorobowości spowodowanej przewlekłą chorobą nerek, rozpoznawaną jako wzrost wydalania albumin z moczem i/lub obniżeniem GFR towarzyszy ogromny wzrost kosztów leczenia. Zachorowalność i chorobowość z powodu cukrzycowej choroby nerek oraz rozwijająca się w jej wyniku krańcowa niewydolność nerek rośnie w ogromnym tempie. Narastająca albuminuria jest istotnym predyktorem progresji choroby nerek. Wykazano, że u 39% chorych na cukrzycę typu 2 występuje mikro-, zaś u 10% makroalbuminuria. Nie należy zapominać o tym, że albuminuria jest predyktorem powikłań sercowo-naczyniowych i to zarówno u chorych na cukrzycę typu 2 jak i w populacji ogólnej. W zaleceniach rekomenduje się określenie wielkości albuminurii u chorych z typem 2 cukrzycy raz w ciągu roku. Postępowanie terapeutyczne, które może istotnie w sposób korzystny wpływać na zmniejszenie ryzyka rozwoju niewydolności nerek to terapia wieloczynnikowa polegająca na istotnym obniżeniu ciśnienia tętniczego krwi i poprawie wyrównania glikemii oraz zaburzeń lipidowych oraz albuminurii.

Stosowanie blokerów ACE istotnie zmniejsza ryzyko wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych w sposób przekraczający efekt związany tylko z obniżeniem ciśnienia tętniczego krwi. Efekt ten jest powiązany ze zmniejszeniem albuminurii co wynika z tego, iż albuminuria jest ważnym elementem docelowym w leczeniu.

W badaniach przedklinicznych wykazano, że linagliptyna może zmniejszać wydalanie albumin z moczem. Stąd autorzy Groom P-H., Cooper ME., Perkozic V. i wsp. w pracy pt.: „Linagliptin lowers albuminuria on top of recommended standard treatment in patients with type 2 diabetes and renal dysfunction”, która ukazała się w Diabetes Care, 2013, 36, 3460-3468 postanowili zbadać, czy terapia linagliptyną stosowana u chorych na cukrzycę typu 2 z mikroalbuminurią leczonych blokerami ACE wpływa na zmniejszenie albuminurii.

Autorzy do badania włączyli 217 chorych z typem 2 cukrzycy z albuminurią 30 – 300 mg/g kreatyniny, leczonych ACE blokerami. Chorych zrandomizowano do dwóch grup. W grupie 1 stosowano linagliptynę w dawce 5mg/dobę (162 chorych), zaś w grupie 2 placebo (55 chorych). Badanych obserwowano przez 24 tygodnie. Uzyskane na tej podstawie wyniki prezentuje tabela poniżej.

Po przeprowadzeniu badania autorzy doszli do wniosku, że dodanie w leczeniu chorych na cukrzycę typu 2 ze znaczną albuminurią leczonych ACE blokerami linagliptyny istotnie obniża wydalanie albumin z moczem. Efekt ten był niezależny od zmian glikemii i ciśnienia tętniczego.

Ad. 6. Cukrzyca typu 2 to silny i niezależny czynnik ryzyka rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych, jak również czynnik wzrostu śmiertelności. Powikłania sercowo-naczyniowe rozwijają się znamiennie wcześniej u chorych na cukrzycę typu 2 w porównaniu do osób bez tej choroby. W populacji w średnim wieku ryzyko rozwoju choroby niedokrwiennej serca jest 2,5-krotnie większe u mężczyzn niż u kobiet. W przeprowadzonych dotychczas badaniach wykazano z kolei, że ryzyko rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych u chorych na cukrzycę typu 2 jest większe u kobiet niż u mężczyzn.

Autorzy Radomska E., Sadowski M., Kurzawski J. i wsp. w pracy: „ST-segment elevation myocardial infraction in women with type 2 diabetes” (Diabetes Care, 2013, 36, 3469-3475) poszukiwali odpowiedzi na pytanie, jaki jest kliniczny przebieg oraz jakie jest rokowanie u kobiet chorych na cukrzycę, które przeszły zawał serca z uniesieniem odcinka ST (STEMI).

Autorzy do badania włączyli populację 26035 kolejnych chorych ze STEMI, którzy byli hospitalizowani w 456 szptalach w Polsce w ciągu jednego roku (Polish Registry of Acute Coronary Syndrome – PL-ACS).

Autorzy wykazali, że:

1. wśród chorych na cukrzycę typu 2, którzy przeszli STEMI więcej było kobiet aniżeli mężczyzn (odpowiednio 28% i 16,6%, p<0,0001),

2. ilość kobiet z cukrzycą typu 2, które przebyły STEMI była wyższa niż w przypadku kobiet bez cukrzycy typu 2, które też przebyły STEMI (odpowiednio 47,1% i 31,3%, p<0,0001),

3. kobiety chore na cukrzycę ze STEMI były częściej leczone konwencjonalnie,

4. zarówno kobiety jak i mężczyźni chorzy na cukrzycę mieli bardziej zaawansowane zmiany miażdżycowe niż kobiety bez cukrzycy,

5. ryzyko zgonu po 6 miesiącach i po 1 roku było wyższe u chorych na cukrzycę kobiet,

6. w analizie wieloczynnikowej wykazano, że cukrzyca typu 2 jest niezależnym czynnikiem ryzyka hospitalizacji, oraz śmiertelności u kobiet ze STEMI,

7. przeprowadzenie u kobiet bez cukrzycy PTCI wiąże się ze zmniejszeniem ryzyka zgonu po 1 roku od STEMI.

Autorzy wnioskują, że cukrzyca typu 2 jest niezależnym czynnikiem ryzyka hospitalizacji i zgonu u kobiet ze STEMI. Ponadto, jak udało się ustalić, kobiety z cukrzycą i STEMI dotknięte są gorszym rokowaniem w porównaniu do kobiet bez cukrzycy i mężczyzn z cukrzycą i ze STEMI.

Ad. 7. Szybko wzrasta zachorowalność na cukrzycę typu 2 w młodym wieku. Coraz częściej zaczyna pojawiać się również problem jakim jest leczenie kobiet ciężarnych chorych na cukrzycę typu 2, bowiem ryzyko wystąpienia albuminurii jest znamiennie większe u młodych kobiet z cukrzycą typu 2, niż u chorych na cukrzycę typu 1.  Kobiety młode z typem 2 cukrzycy mają 4-krotnie !!! większe ryzyko rozwoju krańcowej niewydolności nerek aniżeli kobiety z typem 1.

Autorzy  Damm JA., Asbjornsdottir B., Callesen NF. i wsp. w pracy pt.: „Diabetic nephropathy and microalbuminuria in pregnant women with type 1 and type 2 diabetes” opublikowanej w Diabetes Care, 2013, 36, 3489-3494 próbowali odpowiedzieć na następujące pytania:

1. Jaka jest chorobowość z powodu nefropatii cukrzycowej i mikroalbuminurii u młodych kobiet ciężarnych z cukrzycą typu 2?

2. Jakie jest rokowanie w obu badanych grupach?

Autorzy badaniem objęli 220 kobiet chorych na cukrzycę typu 2 i 445 kobiet chorych na cukrzycę typu 1. U 41 kobiet stwierdzono we wczesnym okresie ciąży mikro- lub makroalbuminurię. Leczenie przeciwnadciśnieniowe rozpoczynano w chwili, gdy ciśnienie było ≥ 135/85 mmHg lub u chorych ze stwierdzoną mikroalbuminurią.

Wyniki obserwacji poniżej.

Reasumując, chorobowość spowodowana makro- i mikroalbuminurią jest podobna u chorych na cukrzycę typu 1 i typu 2. Leczenie przeciwnadciśnieniowe było stosowane częściej u chorych z typem 1 cukrzycy. Przebieg ciąży oraz rokowanie były również podobne w obu badanych grupach.

Ad.8. Czynniki etiologiczne prowadzące do rozwoju cukrzycy typu 2 pojawiają się wiele lat wcześniej przed rozwojem manifestacji klinicznej. Wydaje się, że proces dojrzewania może być jedną z istotnych determinant. Jednym ze wskaźników uzyskania dojrzałości jest wiek pierwszej misiaczki. Pierwsza miesiączka w młodszym wieku wiaże się z większym ryzykiem rozwoju cukrzycy typu 2.

Autorzy Elks CE., Ong KK., Scott RA. i wsp. w pracy pt.: „Age at menarche and type 2 diabetes risk” opublikowanej w Diabetes Care, 2013, 36, 3526-3534 za cel postawili sobie zbadanie, czy powyższe obserwację są prawdziwe oraz czy na ryzyko wystąpienia cukrzycy wpływa otyłość.

Do badania włączono 12403 przypadki chorych na cukrzycę typu 2 i porównano je z odpowiednio dobraną grupą kontrolną liczącą 16154 osób. Autorzy badali zależność pomiędzy czasem wystąpienia pierwszej miesiączki, a ryzykiem rozwoju cukrzycy typu 2.

Autorzy wykazali, że:

1. średni wiek pierwszej miesiączki wynosił 12,6 do 13,6 lat

2. wcześniejsza miesiączka wiązała się z mniejszym o 0,32 kg/m² BMI

3. dziewczynki, u których pierwsza miesiączka wystąpiła w młodszym wieku (8 – 11 lat) miały o 70% większe ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2

4. późniejszy wiek wystąpienia pierwszej miesiączki nie zmniejszał ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2.

Podsumowując należy stwierdzić, iż wczesna pierwsza miesiączka jest czynnikiem ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2.

Ad. 9. Jak już wspomniałem powyżej, cukrzyca typu 2 zwiększa ryzyko rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych oraz chorób nerek. Osoczowe kopeptyna jest surogatem wazopresyny i wiąże się z większym ryzykiem wzrostu albuminurii.

Autorzy Velho G., Bouby N., Hadjadj S. w doniesieniu: „Plasma copeptin and renal outcomes in patients with type 2 diabetes and albuminuria” (Diabetes Care, 2013, 36, 3639-3645) analizowali, czy stężenie kopeptyny jest niezależnym czynnikiem ryzyka rozwoju powikłań nerkowych u chorych na cukrzycę typu 2.

Do badania włączono 3101 uczestników badania DIABHYCAR (chorzy na cukrzycę typu 2 z mikroalbuminurią obserwowani przez 6 lat). Jako powikłania nerkowe określono podwyższoną kreatyninę lub rozwój krańcowej niewydolności nerek.

Autorzy wykazali w badanej grupie 2,45% incydentów nerkowych. Najwięcej było ich w grupie, w której stężenie kopeptyny było w najwyższym tertylu w porównaniu do tertylu środkowego i dolnego (odpowiednio 4,84%, 1,45% i 1,06%). Ryzyko wystąpienia incydentu nerkowego było 4,79 razy większe w porównaniu tertylu 3 do tertylu 1 (95% CI  2,48 – 9,24, p=0,0001).

Autorzy sugerują zatem, że osoczowe stężenie kopeptyny może być bardzo korzystnym parametrem pomocnym przy identyfikacji  chorych na cukrzycę z przewlekłą chorobą nerek, którzy mają podwyższone ryzyko pogorszenia się czynności nerek.

prof. dr hab. n. med. Władysław Grzeszczak