Diabetologia, czerwiec 2013

W czerwcu na szczególną uwagę zasługują następujące doniesienia:

1.  TODAY Study Group: „Rapid rise in hypertension and nephropathy in youth with type 2 diabetes”, Diabetes Care, 2013, 36, 1735-1741.

2. TODAY Study Group: “Treatment effects on measures of body composition in the TODAY Clinical Trial”, Diabetes Care, 2013, 36, 1742-1748.

3. TODAY Study Group: “Effects of metformin, metformin plus, rosiglitazone, and metformin plus lifestyle on insulin sensitivity and b-cell function in TODAY”, Diabetes Care, 2013, 36, 1749-1757.

4. TODAY Study Group: “Lipid and inflammatory cardiovascular risk worsens over 3 years in youth with type 2 diabetes”, Diabetes Care, 2013, 36, 1758-1764.

5.  Oei L., Zillikens M.C., Dehghan A. i wsp. „High bone mineral density and fracture risk in type 2 diabetes as skeletal complications of inadequate glucose control”, Diabetes Care, 2013, 36, 1619-1628.

6. Shafi T., Sozio S.M., Plantinga L.C. i wsp.: “Serum fructosamine and glucated albumin and risk of mortality and clinical outcomes in hemodialysis patients”, Diabetes Care, 2013, 36, 1522-1533.

7. Miller E.R., Juraschek S.P., Anderson C.A. i wsp.: “The effects of n-3 long-chain polyunsaturated fatty acid supplementation on biomarkers of kidney injury in adults with diabetes”, Diabetes Care, 2013, 36, 1462-1469.

8. Hokayem M., Blond E., Vidal H. i wsp. ”Grape polyphenols prevent fructose-induced oxidative stress and insulin resistance in first – degree relatives of type 2 diabetic patients”, Diabetes Care, 2013, 36, 1454-1461.

9. Beverly E.A., Fitzgerald S., Sitnikov L. i wsp. : “Do older adults aged 60-75 years benefit from diabetes behavioral interventions?”, Diabetes Care, 2013, 36, 1501-1506.

Ad. 1. W swoim podsumowaniu chciałbym poświęcić uwagę głównie, opublikowanym w ostatnim numerze Diabetes Care, wynikom badania TODAY.

Chorzy na cukrzycę typu 2 źle kontrolowani metabolicznie dotknięci są zwiększonym ryzykiem rozwoju zmian dotyczących mikrokrążenia, co w konsekwencji prowadzi do szybszego uszkodzenia nerek oraz do rozwoju nadciśnienia tętniczego. Cukrzyca i nadciśnienie tętnicze są głównymi czynnikami prowadzącymi do rozwoju niewydolności nerek w tej grupie chorych co potwierdzono m.in. w badaniu UKPDS. Nie przebadano natomiast ryzyka rozwoju nefropatii cukrzycowej i nadciśnienia u młodych chorych z cukrzycą typu 2. Wykazano natomiast, że młodzi chorzy na cukrzycę typu 2 mają znamiennie większe wydalanie albumin z moczem i szybszą progresję do nefropatii aniżeli chorzy na cukrzycę typu 1 o tym samym czasie trwania. Czynniki, które mogą wpływać na progresję nefropatii cukrzycowej w grupie młodych chorych na cukrzycę typu 2 były przedmiotem obserwacji w badaniu TODAY.

Badanie TODAY rozpoczęło się w 2004 roku i trwało do roku 2009. Włączono do niego 699 uczestników. Do badania włączeni zostali chorzy na cukrzycę typu 2 w wieku od 10 do 17 lat, z cukrzycą trwającą < 2 lat, z BMI ≥ 85 percentyla.  U badanych nieobecne były autoprzeciwciała, a jednocześnie stężenie peptydu C było wyższe niż 0,6 mg/ml. Badanych podzielono na 3 grupy: 1. osoby leczone metforminą, 2. osoby leczone metforminą i roziglitazonem oraz 3. osoby leczone metforminą,  u których dokonano jednocześnie intensyfikacji stylu życia. Pierwszorzędnym punktem końcowym była utrata kontroli glikemii trwająca > 6 miesięcy lub dekompensacja metaboliczna wymagająca stosowania insuliny.

Ad. 1. W pierwszej kolejności autorzy TODAY Study Group w pracy pt. „Rapid rise in hypertension and nephropathy in youth with type 2 diabetes” opublikowanej w  Diabetes Care, 2013, 36, 1735-1741 analizowali pojawienie się i progresję nadciśnienia tętniczego oraz wzrost albuminurii. Autorzy badali również wpływ zastosowanego leczenia na pojawienie się w/w powikłań.

Chorzy, u których doszło do rozwoju nadciśnienia byli leczeni intensywnie w celu obniżenia ciśnienia do < 130/<80 mmHg, oraz obniżenia albuminurii do < 30mg/mg kreatyniny. Pierwszorzędny punkt końcowy po 3,9 latach obserwacji osiągnęło 45,6% badanych. Autorzy wykazali, iż 11,6% badanych miało wyjściowo nadciśnienie. Po zakończeniu badania nadciśnienie stwierdzono u 33,8% badanych. Z badania wyniknęło, iż czynnikami ryzyka rozwoju nadciśnienia były: płeć męska oraz wyższy wskaźnik BMI. Mikroalbuminurię stwierdzono wyjściowo u 6,3% badanych, zaś po zakończeniu badania u 16,6%. Pojawienie się mikroalbuminurii nie wiązało się z rodzajem stosowanego leczenia, płcią i rasą. Wzrostowi ryzyka wystąpienia mikroalbuminurii sprzyjała wyższa wartość HbA1c.

Autorzy po przeprowadzeniu analiz tej części badania doszli do wniosku, iż chorobowość spowodowana nadciśnieniem i rozwojem mikroalbuminurii narasta wraz z czasem trwania cukrzycy, przy czym różne rodzaje terapii nie wpływały modyfikująco na wyniki obserwacji. Wyższe ryzyko rozwoju nadciśnienia występowało u osób płci męskiej oraz u osób z wyższym wskaźnikiem BMI. Z kolei ryzyko rozwoju mikroalbuminurii narastało wraz z pogorszeniem wyrównania metabolicznego.

W badaniu TODAY badano również wpływ leczenia metforminą wraz z roziglitazonem i na tej podstawie wykazano, iż taka kombinacja leków daje lepszy efekt metaboliczny aniżeli stosowanie samej metforminy. Podobny efekt daje zmiana stylu życia.

Ad. 2. Autorzy TODAY Study Group w kolejnej pracy: “Treatment effects on measures of body composition in the TODAY Clinical Trial” (Diabetes Care, 2013, 36, 1742-1748) poszukiwali odpowiedzi na pytanie, jaki jest wpływ zmiany leczenia na skład metaboliczny ciała osób badanych (BMI, obwód talii, zawartość tłuszczu w brzuchu, % i bezwzględna zawartość tłuszczu, zwapnienie kości i gęstość kostna). Dokonano analizy zmian po 6 i 24 miesiącach.

Autorzy wykazali tylko niewielkie porównawcze zmiany pomiędzy leczonymi metforminą, metforminą z roziglitazonem oraz leczonymi metforminą ze zmianą stylu życia. Co ciekawe, zmiany w badanych parametrach nie korelowały ze zmianami HbA1c. Autorzy dowiedli, że nie tylko efekt metaboliczny terapii metformina + roziglitazone był lepszy niż efekt terapii samą metforminą. Ilość osób rezygnujących z leczenia wśród leczonych metforminą i roziglitazonem byłą mniejsza niż wśród leczonych samą metforminą. Stosowanie metforminy z intensywną zmianą stylu życia dało efekt pośredni.

Ad. 3. W kolejnej części opracowania badań zatytułowanej “Effects of metformin, metformin plus rosiglitazone, and metformin plus lifestyle on insulin sensitivity and b-cell function in TODAY” (Diabetes Care, 2013, 36, 1749-1757) autorzy badali zmienność czynności komórek beta oraz insulinowrażliwość po 4 latach stosowania leczenia w zależności od stosowanej metody. U badanych wykonano doustny test obciążenia glukozą w celu określenia insulinowrażliwości, wskaźnika insulinemii, wskaźnika zmiany C-peptydu (zmiany glikemii) oraz czynności komórek beta.

Autorzy wykazali, że po 6 miesiącach leczenia metforminą z roziglitazonem pojawiła się istotna poprawa insulinowrażliwości oraz poprawa czynności komórek beta podczas gdy nie obserwowano tego typu poprawy po zastosowaniu terapii samą metforminą oraz metforminą ze zmianą stylu życia. Zmiany te utrzymywały się przez kolejne 4 lata.

Autorzy stwierdzili zatem, iż leczenie złożone z metforminy i roziglitazonu prowadzi do lepszej kontroli glikemii w porównaniu do leczenia samą metforminą oraz metforminą ze zmianą stylu życia. Autorzy sugerują również, że efekt ten jest zależny od lepszej wyjściowo czynności komórek beta.

Ad. 4. Wreszcie w czwartym doniesieniu poświeconym wynikom badania TODAY (“Lipid and inflammatory cardiovascular risk worsens over 3 years in youth with type 2 diabetes”, Diabetes Care, 2013, 36, 1758-1764) badacze obserwowali jak zmienia się profil lipidowy w trakcie leczenia metforminą, metforminą z roziglitazonem oraz metforminą w połączeniu ze zmianą stylu życia u chorych ze świeżo rozpoznaną cukrzycą typu 2.

Badaniem objęto 699 młodych chorych na cukrzycę typu 2, u których statyny stosowane były w przypadku wystąpienia LDL-cholesterolu >= 130 mg/dl lub gdy stężenie triglicerydów było >= 300 mg/dl.

Autorzy wykazali, że w pierwszych 12 miesiącach leczenia wzrastało stężenie LDL-cholesterolu, apoB, triglicerydów i nie-HDL cholesterolu. W następnych 24 miesiącach stężenia w/w parametrów nie ulegały zmianie. Ilość uczestników z LDL-cholesterolem >= 130 mg/dl lub zażywających statyny wzrosłą z 4,5% do 10,7%, przy czym 55,9% miało stężenie LDL-cholesterolu < 100 mg/dl. U chorych leczonych metforminą występowało wyższe stężenie małych, gęstych cząsteczek LDL. Autorzy wykazali także, że stężenie: hsCRP, PAI-1 i homocysteiny wzrasta w trakcie leczenia. Stężenie hsCRP było niższe u leczonych metformina z roziglitazonem w porównaniu do leczonych samą metforminą oraz metforminą ze zmianą stylu życia.

Autorzy podsumowując podkreślają, iż u młodych chorych na cukrzycę typu 2 często występuje dyslipidemia oraz utrzymujący się przewlekle stan zapalny. Zmiany te pomimo leczenia hipoglikemizującego utrzymują się.

Ad. 5. Cukrzyca typu 2 i osteoporoza to coraz częstsze schorzenia osób starszych. Oba te schorzenia powodują zwiększoną chorobowość i śmiertelność. W piśmiennictwie pojawia się coraz więcej doniesień o powiązaniach pomiędzy cukrzycą typu 2, a wzrostem ryzyka złamań pomimo większej gęstości kostnej jaka występuje u chorych z cukrzycą. W jednym z badań wykazano, że u chorych dotkniętych cukrzycą mimo zwiększonej gęstości kostnej dochodzi do wzrostu ryzyka złamania szyjki kości udowej oraz kręgów lędźwiowych co dowodzi, iż u chorych na cukrzycę typu 2 występują również inne czynniki ryzyka poza gęstością kostną. Należy dodać, że ryzyko wzrasta wraz z wiekiem chorego.

Autorzy Oei L., Zillikens M.C., Dehghan A. i wsp. w pracy pt.: „High bone mineral density and fracture risk in type 2 diabetes as skeletal complications of inadequate glucose control”, która ukazała się na łamach Diabetes Care, 2013, 36, 1619-1628 badali wpływ wyrównania glikemii na powikłania kostne u chorych z cukrzycą.

Prospektywnym badaniem trwającym 12,2 lata objęto 4135 uczestników Rotterdam Study. Badani zostali podzieleni na 3 grupy. Sposób ich podziału zaprezentowano w poniższej tabeli.

Lp. Grupa Liczebność HbA1c (%)
1 Chorzy na cukrzycę z dobrą kontrolą metaboliczną

203

< 7,5

2 Chorzy na cukrzycę ze złą kontrolą metaboliczną

217

> 7,5

3 Grupa kontrolna

3715

Prawidłowa glikemia

W grupie chorych na cukrzycę źle wyrównanych metabolicznie gęstość kostna była o 1,1 – 5,6% większa, kora kostna była o 4,6- 5,6% większa, zaś grubość szyjki kości udowej o 1,2-1,8% większa aniżeli u osób z cukrzycą dobrze wyrównaną i u osób bez cukrzycy. Ryzyko złamań u chorych na cukrzycę źle wyrównanych było o 47-62% większe niż u osób z dobrym wyrównaniem cukrzycy czy też u osób bez cukrzycy. Ryzyko złamań chorych z cukrzycą dobrze wyrównanych i osób bez cukrzycy nie różniło się.

Autorzy uważają, iż prawdopodobną przyczyną zwiększonego ryzyka złamań u osób z cukrzycą źle wyrównaną w porównaniu do osób z cukrzycą dobrze wyrównaną oraz osób bez cukrzycy jest większa ilość mikropęknięć kostnych oraz większa porowatość kostna.

Ad. 6. Cukrzyca stanowi główną przyczynę krańcowej niewydolności nerek. Chorzy na nią mają gorszą przeżywalność. Tylko około 30% osób przeżywa 5 lat. Zależność pomiędzy homeostazą glukozy, a ryzykiem rozwoju niewydolności nerek jest złożona. Wykazano jednak, że u osób z zaawansowaną niewydolnością nerek wrasta insulinooporność. Ponadto dochodzi u nich do spowolnienia metabolizmu insuliny w nerkach, do spadku apetytu a co za tym idzie  u chorych często stwierdzamy normoglikemię pomimo zmniejszonych dawek stosowanych leków hipoglikemizujących. Po rozpoczęciu dializoterapii apetyt się poprawia a wzrost spożycia pokarmów powoduje rozwój hiperglikemii oraz progresję powikłań. Metody uzyskania wyrównania glikemii u chorych dializowanych są nadal dyskusyjne.  U chorych dializowanych okres przeżycia erytrocytów ulega skróceniu, co prowadzi do niedoszacowania wartości HbA1c. Wydaje się, że lepszymi parametrami mogą tu okazać się fruktozamina i glikowana albumina. Ich stężenie i czas półtrwania nie ulegają bowiem zmianie w mocznicy.

Autorzy Shafi T., Sozio S.M., Plantinga L.C. i wsp. w doniesieniu: “Serum fructosamine and glucated albumin and risk of mortality and clinical outcomes in hemodialysis patients” (Diabetes Care, 2013, 36, 1522-1533) za cel postawili sobie zbadanie wpływu zmian stężenia fruktozaminy i glikowanej albuminy na ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych u chorych dializowanych.

Badaniem objęto 503 chorych dializowanych. Poddano ich obserwacji prospektywnej przez okres 3,5 roku. Końcowym punktem badania były: zgon z przyczyn ogólnych lub sercowo-naczyniowych, chorobowość z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz rozwój posocznicy. Średni wiek badanych wynosił 58 lat. 57% badanych to chorzy na cukrzycę. W trakcie obserwacji stwierdzono 354 zgony z przyczyn ogólnych oraz 159 z przyczyn sercowo-naczyniowych. Stwierdzono także 302 incydenty sercowo-naczyniowe oraz 118 przypadków posocznicy.

Autorzy wykazali, że ryzyko zgonu i wystąpienia powikłań wzrasta u chorych z wyższym stężeniem fruktozaminy i glikowanej albuminy. Przy podwyższonym stężeniu fruktozaminy ryzyko to rośnie o 96% (95% CI, 1,38-2,79), zaś przy podwyższonym stężeniu glikowanej albuminy o 40% (95% Ci, 1,09-1,80).

Szczegółowe wyniki przedstawiam w  tabeli poniżej.

Parametr

Ryzyko zgonu z przyczyn ogólnych

Ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych

Ryzyko hospitalizacji z powodu posocznicy

1 Podwyższone stężenie fruktozaminy

­96%

­113%

­75%

2 Podwyższone stężenie glikowanej albuminy

­40%

­55%

­39%

Autorzy wnioskują, że wzrost stężenia fruktozaminy i glikowanej albuminy dobrze koreluje ze wzrostem ryzyka zgonu z przyczyn ogólnych, z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz z ryzykiem wystąpienia posocznicy.

Ad. 7. Cukrzycę wymienia się jako jedną z głównych przyczyn przewlekłych chorób nerek. Intensywne leczenie  przeciwcukrzycowe spowalnia progresję przewlekłej choroby nerek. Wynika to z blokady układu reninowo-angiotensynowego, z leczenia nadciśnienia tętniczego oraz leczenia hiperglikemizującego czego efektem jest zmniejszenia wydalania białka z moczem. Długołańcuchowe n-3 wielonienasycone kwasy tłuszczowe (n-3 PUFA) wpływają na poprawę czynności śródbłonka, na obniżenie ciśnienia oraz zmniejszenie wydalania albumin z moczem. Do chwili obecnej nie przeprowadzono badań nad wpływem stężenia n-3 PUFA na wydalanie białka z moczem  u chorych z cukrzycową chorobą nerek.

Autorzy Miller E.R., Juraschek S.P., Anderson C.A. i wsp. w artykule pt.: “The effects of n-3 long-chain polyunsaturated fatty acid supplementation on biomarkers of kidney injury in adults with diabetes” opublikowanym w  Diabetes Care, 2013, 36, 1462-1469 zaprezentowali wyniki swojego badania przeprowadzonego celem  określenia, czy stosowanie n-3 PUFA zmniejsza wydalanie albumin z moczem i czy wpływa na biomarkery uszkodzenia nerek u chorych na cukrzycę typu 2.

Autorzy w badaniu randomizowanym, kontrolowanym placebo u 31 uczestników w średnim wieku 67 lat stosowali n-3 PUFA w dawce 4g/dzień. 29 z nich ukończyło trwające 6 tygodni badanie. Średnie BMI w badanej grupie wynosiło 31,6 kg/m2, eGFR 76,9 ml/min/1,73m2, zaś średnie wydalanie albumin z moczem 161 mg/dzień. W porównaniu do placebo n-3 PUFA nie wpływały istotnie na zmianę wydalania albumin z moczem (-7,2%, p=0,35). Autorzy stwierdzili natomiastistotne zmniejszenie wydalania albumin z moczem neutrofilowej galataniny połączonej z lipokaliną  (-29,1%, p=0,04). Autorzy nie wykazali istotnego wpływu terapii na eGFR. U chorych na cukrzycę dodatkowo zażywających blokery RAA stwierdzono zmniejszenie wydalania albumin z moczem.

Autorzy wnioskują, że stosowanie n-3 PUFA ma korzystny wpływ na zachowanie czynności nerek w przebiegu cukrzycy. Autorzy sugerują konieczność przeprowadzenia dłuższych badań w tym względzie.

Ad. 8. Wśród produktów pojawiających się na rynkach krajów dobrze rozwiniętych dominują produkty zawierające nasycone kwasy tłuszczowe, zawierające duże ilości fruktozy i małe mikroelementów. Ponadto, spożywanie kalorii w diecie znacznie przekracza potrzeby. Pociąga to za sobą narastanie stresu oksydacyjnego a poprzez to doprowadza do rozwoju insulinooporności i zespołu metabolicznego. Wyjaśnienie przyczyn paradoksu francuskiego definiowanego jako zmniejszenie ilości incydentów choroby wieńcowej pomimo spożycia dużej ilości tłuszczów nasyconych jest niezwykle ciekawe. Wydaje się, że w patogenezie tego mogą brać udział polifenole zawarte w winogronach. Mają one działanie przeciwoksydacyjne i poprawiają insulinowrażliwość.

Autorzy Hokayem M., Blond E., Vidal H. i wsp. w pracy pt.: ”Grape polyphenols prevent fructose-induced oxidative stress and insulin resistance in first – degree relatives of type 2 diabetic patients” (Diabetes Care, 2013, 36, 1454-1461) określili efektywność stosowanych w diecie polifenoli z winogron na stres oksydacyjny i insulinowrażliwość u osób zdrowych z dużym ryzykiem rozwoju zaburzeń metabolicznych.

Autorzy badaniem objęli 38 osób zdrowych z nadwagą/otyłością, krewnych pierwszego stopnia osób chorych na cukrzycę typu 2 (18 mężczyzn i 20 kobiet). Autorzy przeprowadzili randomizowane, podwójnie ślepe badanie w grupie otrzymujących polifenole z winogron (2g/dobę) i porównali ich z grupą placebo. Badania kontrolne przeprowadzono przed oraz po 8 i 9 tygodniach leczenia. W końcowych 6 dniach leczenia badani otrzymywali 3g/kg beztłuszczowej masy ciała/dzień fruktozy.

Autorzy wykazali w grupie placebo, że fruktoza powoduje spadek o 20% insulinowrażliwości (p<0,05), o 11% zmniejsza zużycie glukozy w czasie klamry euglikemicznej oraz powoduje wzrost układowego oraz zlokalizowanego w mięśniach stresu oksydacyjengo. Niekorzystny efekt był w pełni znoszony poprzez zastosowanie polifenoli.

Autorzy doszli więc do wniosku, że stosowanie w diecie polifenoli z winogron zapobiega rozwojowi indukowanego fruktozą rozwoju stresu oksydacyjnego oraz narastaniu insulinooporności. Wydaje się, że stosowanie polifenoli w diecie powinno być rozważone jako dodatek do wielu produktów.

Ad. 9. Samokontrola w leczeniu chorych na cukrzycę odgrywa istotną rolę. W badaniach metaanalitycznych wykazano, że przeprowadzenie edukacji przyczynia się do poprawy samokontroli, do poprawy glikemii oraz do poprawy zachowań behawioralnych. Należy podkreślić, że obecnie 27%  dorosłych w wieku ≥ 65 lat ma cukrzycę, a 90-95% z nich cukrzycę typu 2.

Autorzy Beverly E.A., Fitzgerald S., Sitnikov L. i wsp. w pracy pt.: “Do older adults aged 60-75 years benefit from diabetes behavioral interventions?” (Diabetes Care, 2013, 36, 1501-1506) analizowali, czy osoby w wieku 60 – 75 lat odnoszą korzyści ze stosowania samokontroli w porównaniu do osób młodszych.

Do badania włączono dwie grupy chorych: chorych na cukrzycę w wieku > 60 lat chorujących na cukrzycę średnio od 20 lat, z HbA1c 8,7% oraz chorych młodszych w wieku < 60 lat (średni wiek 47 lat) chorujących na cukrzycę od średnio 18 lat, z HbA1c 9,2%. Badani przeszli szkolenie w zakresie właściwego postępowania terapeutycznego w cukrzycy.

Autorzy wykazali, że osoby starsze osiągnęły podobny lub lepszy efekt w wyrównaniu cukrzycy jak osoby młodsze po przeprowadzeniu edukacji. To bardzo ważne spostrzeżenie.

prof. dr hab. n. med. Władysław Grzeszczak