Nadciśnienie, maj 2013

W trakcie jednej z konferencji, jakie miały miejsce niedawno w Warszawie, ogłoszono koniec ery dużych badań klinicznych w nadciśnieniu. Rzeczywiście, takich toczących się „klasycznych” projektów można wymienić niewiele: Europejskie – ESH SHOT, które ma na celu ustalić optymalną wartość ciśnienia tętniczego u pacjentów po przebytym udarze oraz Amerykańskie badanie SPRINT porównujące różne wartości skurczowego ciśnienia docelowego – poniżej 120 i 140 mm Hg  u chorych z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym. Ale wiele istotnych informacji znajduje się w wynikach już zakończonych badań.

Przykładem, nowy sposób oceny ryzyka sercowo-naczyniowego oparty na danych pacjentów  uczestniczących w badaniu ASCOT BPLA. Stosowane obecnie algorytmy szacujące prawdopodobieństwo wystąpienie powikłań, takie jak karta EUROSCORE czy kalkulator Framingham dotyczą wyłącznie osób bez rozpoznanych schorzeń układu krążenia i nieprzyjmujących żadnych leków. W praktyce, mają zastosowanie do bardzo ograniczonej grupy  pacjentów. Inne dotychczas opracowane metody oceny ryzyka, takie jak INDANA czy UKPDS risk engine (dla chorych z cukrzycą) wykorzystują historyczne dane, odległe od współczesnych standardów terapii. Zaproponowane przez Autorów algorytmy (J Human Hypertens 2013 Feb 14. doi: 10.1038/jhh.2013.3) lepiej oceniają ryzyko niż użyty jako „złoty standard” kalkulator Framingham, jednak rodzi się pytanie dlaczego nie porównali własnego równania z tabela oceny ryzyka zawartą w wytycznych ESH/ESC? Z tego chociażby powodu nie sądzę aby powyższa skala znalazła szersze zastosowanie w praktyce klinicznej.

Oczywiście, krótkoterminowe badania kliniczne, które oceniają wybrane kryteria skuteczności terapii, będą nadal prowadzone. Przykładem, cytowane w serwisie omówienie skuteczności inhibitorów ACE  u pacjentów z niedokrwieniem kończyn (JAMA 2013;309:487). Autorzy komentarza cytując badania oryginalne i wyniki meta-analizy, podkreślają, że iACE należą do leków, co do których nie ma wątpliwości, że wydłużają dystans chromania u pacjentów z niedokrwieniem kończyn. Jako pozostałe leki z dowodami o podobnej sile podają pentoksyfiinę i cilostazol. Chromanie przestankowe jest objawem zaawansowanej miażdżycy tętnic i wiadomo, że ryzyko zgonu z powodu zawału czy udaru jest w tej grupie chorych znacząco większe niż konieczność wykonania amputacji.

Czy leki o udokumentowanej skuteczności w leczeniu objawów niedokrwienia korzystnie modyfikują ryzyko sercowo-naczyniowe? Innymi słowy, czy leki które pomagają  nogom ratują serce i mózg? Pentoksyfilina nie ma żadnych danych, które wskazują na redukcję ryzyka sercowo-naczyniowego, nie jest także lekiem zalecanym przez wytyczne TASC II, będące wspólnym stanowiskiem chirurgów naczyniowych i angiologów. Cilostazol, zmniejszał liczbę istotnych powikłań klinicznych u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (badania ACCEL RESISTANCE, DECLARE i LONG) ale preparat pozostaje nadal niedostępny w Polsce i nie można go stosować przy istniejącym uszkodzeniu lewej komory. Inny lek naczyniowy – buflomedil, w badaniu LIMB zmniejszał liczbę zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z chromaniem ale w listopadzie 2011 został „zawieszony” przez EMA (Europejską Agencję Leków) ze względu na zagrożenie ciężkimi powikłaniami neurologicznymi i kardiologicznymi. Jeszcze dostępny na naszym rynku sulodeksyd wydłuża dystans chromania i posiada także „historyczne” badanie (IPO=V2) wskazujące na zmniejszenie ryzyka u chorych z ostrym zawałem serca. Ten krótki przegląd wskazuje, że na placu  boju pozostają zwycięskie inhibitory ACE – leki najlepiej chroniące wszystkie tętnice człowieka.

Istotnego komentarza wymaga meta-analiza porównująca skuteczność różnych beta-adrenolityków w leczeniu niewydolności serca (BMJ 2013;346:f55). Autorzy w końcowym wniosku podkreślają, że redukcję ryzyka zgonu można zauważyć w odniesieniu do wszystkich analizowanych preparatów z tej grupy. Dobór prac do opracowania budzi duże zastrzeżenia, Autorzy włączyli 1 badanie z atenololem (100 chorych) i wszystkie znaczące projekty z karwedilolem (8 257 chorych), czy bisoprololem (4298 badanych). Te ostatnie leki w badaniach, które uchodzą za przełomowe w kardiologii (m.in. COPERNICUS,  CIBIS) wykazały znaczącą redukcję ryzyka zgonu wyznaczając standard postępowania w niewydolności serca. W cytowanym badaniu z atenololem obserwowano różnicę w liczbie zgonów (5 wobec 8 w grupie placebo), która nie osiągnęła istotności statystycznej. Autorzy na liście „skutecznych” beta-adenolityków umieścili także bucyndolol – lek, który nie wykazał różnicy wobec placebo w badaniu BEST, a inne z nim badanie (BEAT) – zostało przerwane ze względu na obserwowany brak różnic pomiędzy grupą leczona a placebo.

Błędy popełnione przez  Autorów niosą znaczne ryzyko dla praktyki klinicznej. „Sprawdzone” leki (bisoprolol, karwedylol, metoprolol czy nebiwolol) maja opracowane schematy dawkowania, których przestrzeganie gwarantuje uzyskanie optymalnych korzyści. Nie wiemy natomiast jak dawkować pozostałe? Podsumowując, cytowana praca dowodzi, że czasami meta-analiza ma tyle wspólnego z rzetelna analizą co meta-fizyka z fizyką.

Natomiast potencjalnie duże znaczenie kliniczne może mieć badanie sugerujące przydatność iwabradyny w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego. Autorzy opisali 5 chorych, u których dołączenie leku do stosowanej typowej terapii, przy współistniejącej tachykardii  wiązało się z poprawą stanu klinicznego (Clin Res Cardiol. 2013;102:391). Tętnicze nadciśnienie płucne jest rzadką chorobą o poważnym rokowaniu, natomiast znacznie częściej dochodzi do nadciśnienia płucnego w przebiegu innych schorzeń. Dyskutując swoje wyniki Autorzy „zapomnieli”, że najczęściej przyczyną nadciśnienia płucnego są choroby lewego serca. W tych właśnie stanach – chorobie wieńcowej, niewydolności serca, w badaniach BEATIFUL i SHIFT iwabradyna udowodniła swoją skuteczność. Może wszystkie te schorzenia łączy podobny – niepoznany do końca, mechanizm terapeutycznego działania leku? Należy natomiast zgodzić się z Autorami, że należy rozpocząć badania nad zastosowaniem iwabradyny u pacjentów z nadciśnieniem płucnym.

Ostatnie kilka lat to okres ogromnego zainteresowania witaminą D, która ma być hormonem zdrowia i szczęścia wszelakiego. Oczywiście, nie można oddzielić badań nad witaminą D od rozważań nad znaczeniem wapnia. Zwykle, w prewencji i leczeniu osteoporozy podaje się oba związki. I tu pojawia się kłopot, bowiem dostępne dane wskazują, że stosowanie preparatów wapnia może zwiększać ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych, co omawia zamieszczona w serwisie publikacja (JAMA Intern Med. 2013; 173: 647).

Możliwość istnienia zależności pomiędzy tym pierwiastkiem a miażdżycą sugerują zaskakujące wyniki prac nad stosowaniem chelatacji, czyli wlewu wersenianu, który miałby usuwać złogi wapnia z blaszki. Prezentowane na ostatnim kongresie ACC w San Francisco  wyniki badania TACT prowadzonego u chorych z przebytym ostrym zespołem wieńcowym wskazują na spadek liczby powikłań sercowo-naczyniowych o 26% w grupie otrzymującej chelatację. Jednak w żadnym z kontrolowanych prób klinicznych, wpływ podawania wapnia na  ryzyko sercowo-naczyniowe nie stanowił podstawowego celu badania.  Publikacje oparte na analizie danych epidemiologicznych zawierają niejednokrotnie sprzeczne dane. Przykładowo, jako komentarz do cytowanych wyników badania NIH AARP Diet and Health Study można podać rezultaty Canadian Multicenter Osteoporosis Study (CaMos). Jest to również badanie obserwacyjne, którym od roku 1995 objęto 9 033 osób wypełniających dzienniczki żywieniowe, odnotowując także przyjmowane leki, w tym suplementy wapnia i witaminę D. Wyniki wskazują na brak ryzyka związanego ze spożywaniem wapnia, co więcej u kobiet – lecz nie u mężczyzn, obserwuje się spadek liczby powikłań sercowo-naczyniowych proporcjonalny do spożycia wapnia, zwykle przyjmowanego z preparatem witaminy D. Korzyści były podobne gdy wapń pochodził ze źródeł naturalnych lub przyjmowanych suplementów. I znowu należy zakończyć mantrą: konieczne są dalsze kontrolowane badania kliniczne, które w odniesieniu do witaminy D zostały już rozpoczęte (VITAL).

Chyba już ostatecznie zamyka się rozdział dotyczący zastosowania witaminy C w medycynie. Nie wykazano postulowanych korzyści związanych z jej stosowaniem w szeregu chorób a pojawiły się dowody, że może wzrastać ryzyko niektórych dolegliwości, jak kamica moczowa. Ponieważ kwas askorbinowy metabolizowany jest u człowieka do szczawianów, ryzyko wystąpienia kamicy, jak wykazali ostatnio badacze szwedzcy, wzrasta dwukrotnie (JAMA Intern Med. 2013;173:388).

Nie ma natomiast wątpliwości, że oporne nadciśnienie tętnicze stanowi coraz większy problem, co podkreślają autorzy pracy poglądowej zamieszczonej w jednej z klinicznych mutacji, jednego z najważniejszych pism naukowych – szacownego brytyjskiego Nature (Nat Rev Nephrol 2013; 9: 51). Co prawda, trudno jest dokładnie ocenić rozpowszechnienie opornego nadciśnienia tętniczego, ponieważ badania epidemiologiczne opierają się na danych pochodzących z grup chorych, u których rozpowszechnienie może być z założenia większe, np. pacjenci kierowani do ośrodków referencyjnych. Z kolei, do badań klinicznych z założenia nie włącza się osób z ciężkim nadciśnieniem, zwykle nie dokonuje się także oceny wartości ciśnienia tętniczego przy pomocy ABPM. W badaniach epidemiologicznych, zastosowanie całodobowego pomiaru ciśnienia tętniczego zmniejsza odsetek chorych z opornym nadciśnienie do ok. 8%.

Lekarz praktyk musi pamiętać, że oporność pojawia się w tracie prowadzenia terapii hipotensyjnej. W badaniu ASCOT BPLA w trakcie 5-letniej obserwacji nadciśnienie oporne pojawiło się u 50% leczonych chorych. Podobnie jak w pracach epidemiologicznych, częściej oporność stwierdzano u osób z wyższymi wartościami ciśnienia w chwili włączenia do badania, mężczyzn, otyłych, z cukrzycą, przerostem lewej komory serca czy pijących alkohol. Co warte podkreślenia, w badaniu ASCOT, terapia amlodypiną/peryndoprylem, atorwastatyną czy przyjmowanie aspiryny, zmniejszały prawdopodobieństwo wystąpienia opornego nadciśnienia tętniczego.

prof. dr hab. med. Zbigniew Gaciong