Diabetologia, luty 2013

W lutym  na szczególną uwagę zasługuje następujące doniesienie:

V. Percovic, H. Lambert Heerspink, J. Chalmers, M. Woodward, M. Jun, Q. Li, S. MacMahon, M.E. Cooper, P. Hamet, M. Marre, C.E. Mogensen, N. Poulter, G. Mancia, A. Cass, A. Patel, S. Zoungas: „Intensive glucose control improves kidney outcomes in patients with type 2 diabetes”, Kidney Int., 2013, doi. 10.1038/ki.2012.401

 

Ilość chorych wymagających leczenia nerkozastępczego z powodu niewydolności nerek na świecie gwałtownie rośnie. Również w Polsce obserwujemy szybki wzrost ilości chorych wymagających poddania się leczeniu nerkozastępczemu z powodu rozwiniętej krańcowej niewydolności nerek. Wzrost ten przebiega równolegle ze wzrostem częstości występowania cukrzycy na świecie oraz w Polsce. Należy zauważyć, iż cukrzyca jest obecnie najczęstszą przyczyną rozwoju krańcowej niewydolności nerek. Jakość życia chorych z krańcową niewydolnością nerek leczonych nerkozastępczo znacznie spada, skraca się również długość ich życia. Prowadzi to nie tylko do ogromnych problemów indywidualnych, ale również społecznych. Koszty leczenia nerkozastępczego są bowiem bardzo wysokie. W USA koszty leczenia nerkozastępczego to aż 6% budżetu służby zdrowia wydanego na zaledwie 0,1% populacji leczonych.

W tej sytuacji wszelkie działania, które mogą doprowadzić do zmniejszenia ryzyka rozwoju niewydolności nerek, w szczególności u chorych na cukrzycę, są niezwykle pożądane. Wykazano ponad wszelką wątpliwość, że obniżając ciśnienie tętnicze, stosując m.in. blokery enzymu konwertującego, zapobiegamy progresji i leczymy nefropatię cukrzycową.

W badaniu UKPDS wykazano, iż poprawa wyrównania glikemii prowadzi do zmniejszenia rozwoju uszkodzenia naczyń mikrokrążenia, w tym naczyń nerkowych. W innych z kolei badaniach (UKPDS, DCCT, ADVANCE, ACCORD i VADT) dowiedziono, że intensywne leczenie hipoglikemizujące prowadzi do zmniejszenia ryzyka rozwoju oraz spowolnienia tempa rozwoju albuminurii. Sugeruje się zatem, iż poprawa glikemii stanowi działanie renoprotekcyjne. Należy jednakże pamiętać o tym, że albuminuria to tylko surogat w ocenie ryzyka wystąpienia punktu końcowego, jakim jest niewydolność nerek. Świadczy o tym fakt, że u części chorych niewydolność nerek rozwija się pomimo braku znamiennej albuminurii. Ponadto wielu naukowców nie akceptuje koncepcji, że zmniejszenie albuminurii jest wyrazem poprawy funkcjonowania nerek. Jednocześnie zmniejszenie albuminurii nie jest akceptowane przez naukowców jako istotne dla zmniejszenia progresji choroby nerek przy rejestracji leków.

Obecnie największe zainteresowanie budzi zatem znalezienie odpowiedzi na pytanie, czy intensywne leczenie hipoglikemizujące zmniejsza ryzyko rozwoju niewydolności nerek.

Częściowej odpowiedzi na nie udzielili badawcze biorący udział w badaniu ADVANCE.

Badanie ADVANCE było największym prospektywnym badaniem klinicznym w diabetologii, w którym wzięło udział 11 140 chorych na cukrzycę typu 2 z 20 krajów świata (1,2) z czego 5571 leczonych intensywnie, zaś 5569 leczonych standartowo. W ramieniu hipoglikemizującym badania ADVANCE oceniano wpływ intensywnej kontroli glikemii w oparciu o stosowanie gliklazydu MR, w celu uzyskania hemoglobiny glikowanej ≤ 6,5% przez 5 lat, na poważne incydenty makronaczyniowe (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem) oraz poważne incydenty mikronaczyniowe (nowo rozpoznana nefropatia lub retinopatia bądź nasilenie już istniejących) oraz połączenie tych dwóch punktów końcowych. Podstawowe wyniki badań wyjściowe u chorych przedstawiam w tabeli 1. Pragnę podkreślić , że w momencie włączenia do badania większość chorych ( 54,9% ) miała prawidłową czynność nerek tzn. eGFR wynosił > 60 ml/min i u badanych nie występowała znamienna albuminuria. Zmniejszone eGFR stwierdzono u 19,1 % uczestników badania, zaś mikro – i makroalbuminuria występowała odpowiednio u 26,9% i 3,5 % badanych.

Intensywna kontrola glikemii oparta o gliklazyd MR spowodowała zmniejszenie stężenia hemoglobiny glikowanej o 0,67% do 6,5%, a stężenia glukozy we krwi na czczo o 1,2 mmol/l  (21,9 mg/dl) w porównaniu z pacjentami w grupie standardowej kontroli glikemii oraz wiązała się z względną 10% (95% CI 2-18, p<0,01) redukcją łącznie liczonych ciężkich incydentów makro i mikronaczyniowych, w tym redukcją świeżo rozpoznanej lub postępującej nefropatii cukrzycowej o 21% (95% CI 7-34, p<0,01).

Autorzy V. Perkovic, H. Lambert Heerspink, J. Chalmers, M. Woodward, M. Jun, Q. Li, S. MacMahon, M.E. Cooper, P. Hamet, M. Marre, C.E. Mogensen, N. Poulter, G. Mancia, A. Cass, A. Patel, S. Zoungas w pracy pt.: „Intensive glucose control improves kidney outcomes in patients with type 2 diabetes”, opublikowanej w Kidney Int., 2013 (doi. 10.1038/ki.2012.401) za cel postawili sobie między innymi ocenę wpływu intensywnego leczenia hipoglikemizującego na ryzyko rozwoju lub progresji nefropatii (określili występowanie makroalbuminurii, krańcowej niewydolności nerek, śmierci z przyczyn nerkowych oraz podwojenie kreatyninemii do > 200 mmol/l.

Autorzy ocenili wpływ intensywnej terapii hipoglikemizującej na ryzyko rozwoju krańcowej niewydolności nerek oraz na występowanie nowych surogatów określających czynność nerek.

Tabela1 . Podstawowe wyniki badań

Badane parametry Chorzy leczeni standardowo Chorzy leczeni intensywnie
Wiek (lata)

65,8

65,7

HbA1c (%)

7,5

7,5

Ciśnienie skurczowe (mmHg)

145,0

145,0

Ciśnienie rozkurczowe (mmHg)

80,5

80,8

eGFR ml/min

78,0

78,3

eGFR≥ 60 (%)

80,4

80,9

Mikroalbuminurią (%)

26,7

27,0

Makroalbuminuria (%)

4,0

3,6

Brak PCN (%)

54,8

55,0

Stadium I PCN (%)

6,9

7,6

Stadium II PCN (%)

15,4

14,4

Stadium III PCN (%)

19,0

18,6

Stadium IV PCN (%)

0,5

0,4

Stadium V PCN (%)

0,05

0,02

Główne nerkowe punkty końcowe

Autorzy badania wykazali, że u chorych na cukrzycę leczonych intensywnie ryzyko rozwoju krańcowej niewydolności nerek było o 65% mniejsze (95% CI  17-85%, p=0,017) niż u chorych leczonych standardowo. Co ciekawe, krzywe Kaplan-Meier u chorych leczonych intensywnie jak i standardowo rozeszły się już po dwóch latach terapii. Autorzy dowiedli, że ryzyko to było mniejsze u chorych leczonych intensywnie od leczonych standardowo niezależnie od tego czy HbA1c było powyżej czy poniżej mediany, oraz niezależnie od tego czy dotyczyło to chorych bez uszkodzenia lub z uszkodzeniem nerek lub z retinopatią.  Poprawa rokowania dotyczyła zarówno chorych z cukrzycą trwającą poniżej jak i powyżej 7 lat.  Wszystkie zaobserwowane przypadki krańcowej niewydolności nerek z cukrzycą trwającą mniej niż 7 lat dotyczyły chorych leczonych standardowo.

Autorzy wykazali także, że należy leczyć intensywnie przez 5 lat 410 chorych aby zaobserwować uniknięcie rozwoju krańcowej niewydolności nerek u jednego chorego (NNT). U chorych z dużym ryzykiem rozwoju powikłań nerkowych (eGFR < 60 ml/min) i z obecną mikro- lub mikroalbuminurią należy przez 5 lat leczyć intensywnie 85 chorych, aby uniknąć rozwoju niewydolności nerek u jednego chorego. Jeżeli zaś u chorych występowała makroalbuminuria  to w/w współczynnik wynosił 41. Nie udało się, ze względu na małą ilość chorych z eGFR < 60ml/min i makroalbuminurią określić NNT w tej grupie. Nie wykazano również zależności pomiędzy chorymi leczonymi intensywnie lub standardowo, a ryzykiem zgonu z przyczyn nerkowych, czy też z przyczyn nerkowych i z powodu krańcowej niewydolności nerek

Nie wykazano różnicy w częstości występowania podwojenia kreatyninemii do > 200 mmol/l (HR=1,15, 95% CI  0,82-1,63, p=0,42) oraz stałego utrzymywania się podwojenia kreatyninemii (HR=0,83, 95% CI, 0,54-1,27, p=0,38).

Wreszcie średnie poziomy kreatyniny nie różniły się pomiędzy badanymi grupami chorych przez cały czas trwania badania.

Stosowane leczenie a albuminuria

U chorych leczonych intensywnie zmiany w albuminurii przedstawiono w tabeli 2.

W grupie leczonych intensywnie mniej osób rozwinęło mikroalbuminurią de novo, jak również makroalbuminurię de novo. U mniejszej ilości chorych, spośród leczonych intensywnie, doszło także do progresji albuminurii o ≥ 1 stadium. W grupie leczonych intensywnie częściej występowała z kolei regresja albuminurii o ≥1 stadium oraz regresja do normoalbuminurii.

Tabela 2. Wpływ intensywnego leczenia w stosunku do standardowego leczenia chorych na cukrzycę typu 2 na albuminurię.

Wynik

Chorzy leczeni intensywnie

Chorzy leczeni standardowo

95% CI

p

Występowanie mikroalbuminurii de novo

33,5%

36,3%

0,91 (0,85-0,98)

0,012

Występowanie makroalbuminurii de novo

3,0%

4,3%

0,70 (0,57-0,85)

0,0004

Progresja albuminurii o ≥ 1 stadium

23,3%

25,3%

0,90 (0,84-0,97)

0,0077

Regresja albuminurii o ≥ 1 stadium

61,2%

56,3%

1,15 (1,05-1,26)

0,0020

Regresja do normoalbuminurii

56,3%

50,2%

1,20 (1,09-1,31)

0,0002

Autorzy po przeprowadzeniu badania doszli do następujących wniosków:

1. U chorych na cukrzycę typu 2 stosowanie intensywnego leczenia hipoglikemizującego zgodnego ze schematem wykorzystanym w badaniu ADVANCE zmniejsza ryzyko rozwoju krańcowej niewydolności nerek i prowadzi do istotnej poprawy albuminurii.

2. Wyniki badań sugerują, że intensywne leczenie hipoglikemizujące, z zastosowaniem m.in. gliklazydu MR, u chorych na cukrzycę typu 2 może być strategią, która pozwoli zmniejszyć ilość chorych wymagających dializoterapii na skutek zmniejszenia ilości chorych cierpiących z powodu nefropatii cukrzycowej.

Komentarz:

Autorzy Perkovic V. i wsp. zaprezentowali bardzo ciekawe, dalsze informacje wypływające z badania ADVANCE.

ADVANCE to randomizowane badanie przeprowadzone u chorych z typem 2 cukrzycy mające na celu określenie znaczenia intensywnej terapii hipoglikemizującej oraz terapii obniżającej ciśnienie tętnicze na ryzyko rozwoju późnych powikłań cukrzycy. Badanie to zostało przeprowadzone w 20 krajach (Azja, Australia, Europa, i Północna Ameryka), w 215 ośrodkach. Badanie to objęło chorych na cukrzycę typu 2 w wieku > 55 lat z przynajmniej jednym innym czynnikiem ryzyka wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych. Okres obserwacji chorych wynosił 5 lat. Chorzy w grupie leczonych intensywnie, u których celem było obniżenie HbA1c do wartości < 6,5% otrzymywali gliklazyd MR (30 – 120 MG), zaś chorzy leczeni standardowo leczeni byli zgodnie z lokalnymi kryteriami.

Autorzy w obecnie prezentowanej części badania ADVANCE za punkt końcowy pogorszenia czynności nerek przyjęli pojawienie się lub progresję nefropatii. Określili to na podstawie pojawienia się makroalbuminurii, podwyższonej kreatyniny do wartości > 200 mmol/l, rozwinięcia się krańcowej niewydolności nerek (chorzy wymagali leczenia nerkozastępczego lub transplantacji) oraz zgonu z przyczyn nerkowych.

W przeprowadzonej analizie autorzy zwrócili również uwagę na pojawienie się mikroalbuminurii, progresję lub regresję albuminurii o przynajmniej jedno stadium oraz oszacowali szanse powrotu do normoalbuminurii.

Poziom HbA1c po zakończeniu badania wynosił 6,5% w grupie leczonych intensywnie i 7,3% w grupie leczonych standardowo.

a. u leczonych intensywnie (chorzy leczeni hipoglikemizująco w oparciu o gliklazyd MR), zgodnie z przygotowanym dla badania ADVANCE protokołem w stosunku do chorych leczonych standardowo, po 5 latach obserwacji ryzyko rozwoju krańcowej niewydolności nerek zmalało aż o 65%.

b. ryzyko rozwoju mikroalbuminurii zmalało o 9%

c. ryzyko rozwoju makroalbuminurii zmalało o 30%.

Autorzy dowiedli także, że ryzyko progresji  albuminurii o przynajmniej 1 stadium było o 10% niższe, a szansa regresji albuminurii była o 15% wyższa u leczonych intensywnie w stosunku do leczonych standardowo.

Wreszcie, badacze wnioskują, że poprawa kontroli glikemii jest ważnym czynnikiem w poprawie czynności nerek u chorych z cukrzycą typu 2.

Po zapoznaniu się z tym,  jakże ciekawym, badaniem nasunęły mi się następujące pytania, które chciałbym przedstawić i spróbować udzielić na nie odpowiedzi,  a mianowicie:

1. Dlaczego rozwój krańcowej niewydolności nerek wystąpił tylko w ograniczonej grupie chorych leczonych standardowo?

Cukrzycową chorobę nerek (nefropatię cukrzycową) definiujemy jako jedno z przewlekłych naczyniowych powikłań cukrzycy, dotyczących małych naczyń nerkowych, charakteryzujące się początkowo pogrubieniem błony podstawnej włośniczek kłębuszków nerkowych i powiększeniem obszaru mezangium w skutek nagromadzenia macierzy pozakomórkowej. Zaburzenie to prowadzi to do przerostu kłębuszków nerkowych oraz zaburzeń  hemodynamiki nerkowej, zwiększonego wydalania albumin w moczu, a następnie do postępującego  rozlanego lub ogniskowego (guzkowego) stwardnienia kłębuszków nerkowych z rozwojem zmian cewkowo-śródmiąższowych i upośledzeniem czynności nerek. Powikłanie to rozwija się zarówno u chorych na cukrzycę typu 1 jak i 2. Przez wiele lat (u 60–70% chorych do końca życia) przebiega ona w sposób utajony, nie powodując żadnych objawów klinicznych i nie prowadzi do rozwoju nefropatii cukrzycowej. U 30–40% chorych na cukrzycę typu 2, najprawdopodobniej predysponowanych genetycznie, systematycznie nasilają się zmiany czynnościowe i morfologiczne w nerkach . Rozwojowi tego powikłania, a szczególnie rozwojowi niewydolności nerek towarzyszy istotne pogorszenie jakości życia, jak i bardzo znaczące skrócenie czasu przeżycia chorego.

Jak wynika z powyższego, krańcowa niewydolność nerek u chorych na cukrzycę typu 2 rozwija się tylko w części przypadków i to po wielu latach trwania choroby. W przypadku badania ADVANCE w momencie rozpoczęcia badania cukrzyca u badanych trwała: w grupie leczonych intensywnie 7,9 ± 6,3 lata, zaś w grupie leczonych standardowo 8,0 ± 6,4 lata. Większość badanych w momencie rozpoczynania badania, zgodnie z KIDOQI, było w stadium 0 lub 1 przewlekłej choroby nerek. W stadium 3-5 było 19,55% badanych, zaś w stadium 4 tylko 0,5% w grupie leczonych intensywnie i 0,4% w grupie leczonych standardowo.  Okres 5 lat trwania badania był w tej sytuacji za krótki, aby u większej ilości chorych rozwinęła się krańcowa niewydolność nerek. Jeżeli obserwacja trwałaby dłużej ilość tych chorych byłaby istotnie większa, a różnice pomiędzy chorymi leczonymi intensywnie i standartowo prawdopodobnie znacznie wyraźniejsze.

2. Czy stosowanie intensywnego leczenia hipoglikemizującego może w dłuższej perspektywie jeszcze bardziej zmniejszyć ryzyko rozwoju krańcowej niewydolności nerek?

Stosowane u chorych na cukrzycę typu 2 intensywne leczenie hipoglikemizujące przy zastosowaniu m.in. gliklazydu MR doprowadziło do zmniejszenia aż o 65% ryzyka rozwoju krańcowej niewydolności nerek w czasie 5-letniej obserwacji. Wydaje się rzeczą bardzo prawdopodobną, że ryzyko to przy intensywnym leczeniu będzie jeszcze bardziej malało. Jakie są przesłanki w tym względzie? Otóż, u chorych leczonych intensywnie mikroalbuminuria de novo oraz progresja o przynajmniej jedno stadium przewlekłej choroby nerek rozwijały się istotniej rzadziej niż u chorych leczonych standardowo. Chorzy leczeni standartowo nie zdążyli jeszcze rozwinąć krańcowej niewydolności nerek, ale ryzyko jej rozwoju istotnie wzrosło.  Ponadto, regresja o jedno stadium przewlekłej choroby nerek oraz regresja do normoalbuminurii była istotnie większa u chorych leczonych intensywnie w porównaniu do leczonych standardowo. To również przemawia za ty, iż należałoby przeprowadzić nowe, randomizowane wieloletnie badanie w tym względzie.

3. Czy zmniejszenie ryzyka rozwoju krańcowej niewydolności nerek oraz korzystne zmiany w albuminurii są zależne od samego działania hipoglikemizującego pochodnych sulfonylomocznika, czy też są one zależne od specyficznego działania gliklazydu MR?

W badaniu przeprowadzonym przez Schramm i wsp. (3) wykazano, że ryzyko zgonów ogółem, zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, udarów czy zawału u chorych na cukrzycę typu 2, zarówno tych którzy nie przebyli zawału serca, jak i tych którzy go przebyli leczonych metforminą jest takie same jak u leczonych gliklazydem. Co ciekawe, ryzyko zgonu chorych leczonych innymi pochodnymi sulfonylomocznika było istotnie wyższe niż u leczonych metforminą,. Wśród ewentualnych przyczyn tych różnic wymienić należy  działanie plejotropowe gliklazydu oraz niższe ryzyko wystąpienia hipoglikemii w porównaniu do innych pochodnych sulfonylomocznika (4).

Być może działanie plejotropowe gliklazydu (zmniejszenie syntezy wolnych rodników tlenowych) jak i mniejsze ryzyko wystąpienia hipoglikemii po jego zastosowaniu, w przeciwieństwie do innych pochodnych sulfonylomocznika, mogą do tego prowadzić. Wymaga to jednak przeprowadzenia dalszych badań.

4. Jakie surogaty stosowane dla oceny ryzyka rozwoju niewydolności nerek okazały się lepsze, a które gorsze?

Wydaje się, ze makroalbuminuria jak i mikroalbuminurią w dużej części sprawdzają się jako surogaty służące do oceny ryzyka rozwoju krańcowej niewydolności nerek. Aby jednak dać precyzyjną odpowiedź na to pytanie należałoby bardzo uważnie  przeanalizować wyniki chorych, którzy rozwinęli krańcową niewydolność nerek. W chwili obecnej nie jest to możliwe.

5. Jakie implikacje praktyczne wynikają z uzyskanych wyników badania ADVANCE, zarówno dla chorych jak i lekarzy?

Wykazane i opublikowane obecnie wyniki badania ADVANCE dotyczące oceny czynności nerek u chorych na cukrzycę typu 2 po intensywnym leczeniu hipoglikemizującym wskazują, że u chorych na cukrzycę typu 2 stosowanie intensywnego leczenia hipoglikemizującego zgodnego ze schematem wykorzystanym w badaniu ADVANCE zmniejsza ryzyko rozwoju krańcowej niewydolności nerek i prowadzi do istotnej poprawy albuminurii. Wyniki badań sugerują, że intensywne leczenie hipoglikemizujące, z zastosowaniem m.in. gliklazydu, u chorych na cukrzycę typu 2 może być strategią, która pozwoli zmniejszyć ilość chorych wymagających dializoterapii na skutek zmniejszenia ilości chorych cierpiących z powodu nefropatii cukrzycowej. Dalsze obserwacje chorych na cukrzycę typu 2 z badania ADVANCE mogą dać odpowiedź na powyższe pytania. Wstępne informacje w tym względzie są bardzo zachęcające.

Piśmiennictwo

1. ADVANCE Study Group: Study relationale and design of ADVANCE: action in diabetes and vascular disease – preterax and diamicron MR controlled evaluation, Diabetologia, 2001, 44, 1118-1120.

2. The ADVANCE Collaborative Group: Intensive Blood Glucose Control and Vascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes, N Engl J Med, 2008, 358, 2560 – 2572

3. Schramm TK, Gislason GH, Vaag A, Rasmussen JN, Folke F, Hansen ML, Fosbøl EL, Køber L, Norgaard ML, Madsen M, Hansen PR, Torp-Pedersen C.: Mortality and cardiovascular risk associated with different insulin secretagogues compared with metformin in type 2 diabetes, with or without a previous myocardial infarction: a nationwide study, Eur heart J , 2011 ,32 , 1900-1908.

4. Schernthaner G, Grimaldi A, Di Mario U, Drzewoski J, Kempler P, Kvapil M, Novials A, Rottiers R, Rutten GE, Shaw KM.: GUIDE study: double-blind comparison of once-daily gliclazide MR and glimepiride in type 2 diabetic patients, Eur J Clin Invest , 2004 , 34 , 535-42.

W lutym  na szczególną uwagę zasługuje następujące doniesienie:

V. Percovic, H. Lambert Heerspink, J. Chalmers, M. Woodward, M. Jun, Q. Li, S. MacMahon, M.E. Cooper, P. Hamet, M. Marre, C.E. Mogensen, N. Poulter, G. Mancia, A. Cass, A. Patel, S. Zoungas: „Intensive glucose control improves kidney outcomes in patients with type 2 diabetes”, Kidney Int., 2013, doi. 10.1038/ki.2012.401

 

Ilość chorych wymagających leczenia nerkozastępczego z powodu niewydolności nerek na świecie gwałtownie rośnie. Również w Polsce obserwujemy szybki wzrost ilości chorych wymagających poddania się leczeniu nerkozastępczemu z powodu rozwiniętej krańcowej niewydolności nerek. Wzrost ten przebiega równolegle ze wzrostem częstości występowania cukrzycy na świecie oraz w Polsce. Należy zauważyć, iż cukrzyca jest obecnie najczęstszą przyczyną rozwoju krańcowej niewydolności nerek. Jakość życia chorych z krańcową niewydolnością nerek leczonych nerkozastępczo znacznie spada, skraca się również długość ich życia. Prowadzi to nie tylko do ogromnych problemów indywidualnych, ale również społecznych. Koszty leczenia nerkozastępczego są bowiem bardzo wysokie. W USA koszty leczenia nerkozastępczego to aż 6% budżetu służby zdrowia wydanego na zaledwie 0,1% populacji leczonych.

W tej sytuacji wszelkie działania, które mogą doprowadzić do zmniejszenia ryzyka rozwoju niewydolności nerek, w szczególności u chorych na cukrzycę, są niezwykle pożądane. Wykazano ponad wszelką wątpliwość, że obniżając ciśnienie tętnicze, stosując m.in. blokery enzymu konwertującego zapobiegamy progresji i leczymy nefropatię cukrzycową.

W badaniu UKPDS wykazano, iż poprawa wyrównania glikemii prowadzi do zmniejszenia rozwoju uszkodzenia naczyń mikrokrążenia, w tym naczyń nerkowych. W innych z kolei badaniach (UKPDS, DCCT, ADVANCE, ACCORD i VADT) dowiedziono, że intensywne leczenie hipoglikemizujące prowadzi do zmniejszenia ryzyka rozwoju oraz spowolnienia tempa rozwoju albuminurii. Sugeruje się zatem, iż poprawa glikemii stanowi działanie renoprotekcyjne. Należy jednakże pamiętać o tym, że albuminuria to tylko surogat w ocenie ryzyka wystąpienia punktu końcowego jakim jest niewydolność nerek. Świadczy o tym fakt, że u części chorych niewydolność nerek rozwija się pomimo braku znamiennej albuminurii. Ponadto wielu naukowców nie akceptuje koncepcji, że zmniejszenie albuminurii jest wyrazem poprawy funkcjonowania nerek. Jednocześnie zmniejszenie albuminurii nie jest akceptowane przez naukowców jako istotne dla zmniejszenia progresji choroby nerek przy rejestracji leków.

Obecnie największe zainteresowanie budzi zatem znalezienie odpowiedzi na pytanie, czy intensywne leczenie hipoglikemizujące zmniejsza ryzyko rozwoju niewydolności nerek.

Częściowej odpowiedzi na nie udzielili badawcze biorący udział w badaniu ADVANCE.

Badanie ADVANCE było największym prospektywnym badaniem klinicznym w diabetologii, w którym wzięło udział 11 140 chorych na cukrzycę typu 2 z 20 krajów świata (1,2) z czego 5571 leczonych intensywnie, zaś 5569 leczonych standartowo. W ramieniu hipoglikemizującym badania ADVANCE oceniano wpływ intensywnej kontroli glikemii po stosowanie gliklazydu MR, w celu uzyskania hemoglobiny glikowanej ≤ 6,5% przez 5 lat na poważne incydenty makronaczyniowe (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem) oraz poważne incydenty mikronaczyniowe (nowo rozpoznana nefropatia lub retinopatia bądź nasilenie już istniejących) oraz połączenie tych dwóch punktów końcowych. Podstawowe wyniki badań wyjściowe u chorych przedstawiam w tabeli 1. Pragnę podkreślić , że w momencie włączenia do badania większość chorych ( 54,9% ) miała prawidłową czynność nerek tzn. eGFR wynosił > 60 ml/min i u badanych nie występowała znamienna albuminuria. Zmniejszone eGFR stwierdzono u 19,1 % uczestników badania, zaś mikro – i makroalbuminuria występowała odpowiednio u 26,9% i 3,5 % badanych.

Intensywna kontrola glikemii oparta o gliklazyd MR spowodowała zmniejszenie stężenia hemoglobiny glikowanej o 0,67% do 6,5%, a stężenie glukozy we krwi na czczo o 1,2mmol/l  (21,9 mg/dl) w porównaniu z pacjentami w grupie standardowej kontroli glikemii oraz wiązała się z względną 10% (95% CI 2-18, p<0,01) redukcją łącznie liczonych ciężkich incydentów makro i mikronaczyniowych, w tym redukcją świeżo rozpoznanej lub postępującej nefropatii cukrzycowej o 21% (95% CI 7-34, p<0,01). Po przeprowadzeniu badania eGFR uległ obniżeniu o 0,68% (95% CI 0,55 – 0,80). Spadek ten był większy u chorych mikro –  lub makroalbuminurią (0,74%, 95% CI 0,65 – 0,83).

Autorzy V. Percovic, H. Lambert Heerspink, J. Chalmers, M. Woodward, M. Jun, Q. Li, S. MacMahon, M.E. Cooper, P. Hamet, M. Marre, C.E. Mogensen, N. Poulter, G. Mancia, A. Cass, A. Patel, S. Zoungas w pracy pt.: „Intensive glucose control improves kidney outcomes in patients with type 2 diabetes”, opublikowanej w Kidney Int., 2013 (doi. 10.1038/ki.2012.401) za cel postawili sobie między innymi ocenę wpływu intensywnego leczenia hipoglikemizującego na ryzyko rozwoju lub progresji nefropatii (określili występowanie makroalbuminurii, krańcowej niewydolności nerek, śmierci z przyczyn nerkowych oraz podwojenie kreatyninemii do > 200 mmol/l.

Autorzy ocenili wpływ intensywnej terapii hipoglikemizującej na ryzyko rozwoju krańcowej niewydolności nerek oraz na występowanie nowych surogatów określających czynność nerek.

Tabela1 . Podstawowe wyniki badań

Badane parametry Chorzy leczeni standardowo Chorzy leczeni intensywnie
Wiek (lata)

65,8

65,7

HbA1c (%)

7,5

7,5

Ciśnienie skurczowe (mmHg)

145,0

145,0

Ciśnienie rozkurczowe (mmHg)

80,5

80,8

eGFR ml/min

78,0

78,3

eGFR≥ 60 (%)

80,4

80,9

Mikroalbuminurią (%)

26,7

27,0

Makroalbuminuria (%)

4,0

3,6

Brak PCN (%)

54,8

55,0

Stadium I PCN (%)

6,9

7,6

Stadium II PCN (%)

15,4

14,4

Stadium III PCN (%)

19,0

18,6

Stadium IV PCN (%)

0,5

0,4

Stadium V PCN (%)

0,05

0,02

Główne nerkowe punkty końcowe

Autorzy badania wykazali, że u chorych na cukrzycę leczonych intensywnie ryzyko rozwoju krańcowej niewydolności nerek było o 65% mniejsze (95% CI  17-85%, p=0,017) niż u chorych leczonych standardowo. Co ciekawe, krzywe Kaplan-Meier u chorych leczonych intensywnie jak i standardowo rozeszły się już po dwóch latach terapii. Autorzy dowiedli, że ryzyko to było mniejsze u chorych leczonych intensywnie od leczonych standardowo niezależnie od tego czy HbA1c było powyżej czy poniżej mediany, oraz niezależnie od tego czy dotyczyło to chorych bez uszkodzenia lub z uszkodzeniem nerek lub z retinopatią.  Poprawa rokowania dotyczyła zarówno chorych z cukrzycą trwającą poniżej jak i powyżej 7 lat.  Wszystkie zaobserwowane przypadki krańcowej niewydolności nerek z cukrzycą trwającą mniej niż 7 lat dotyczyły chorych leczonych standardowo.

Autorzy wykazali także, że należy leczyć intensywnie przez 5 lat 410 chorych aby zaobserwować uniknięcie rozwoju krańcowej niewydolności nerek u jednego chorego (NNT). U chorych z dużym ryzykiem rozwoju powikłań nerkowych (eGFR < 60 ml/min) i z obecną mikro- lub mikroalbuminurią należy przez 5 lat leczyć intensywnie 85 chorych, aby uniknąć rozwoju niewydolności nerek u jednego chorego. Jeżeli zaś u chorych występowała makroalbuminuria  to w/w współczynnik wynosił 41. Nie udało się, ze względu na małą ilość chorych z eGFR < 60ml/min i mikroalbuminurią określić NNT w tej grupie. Nie wykazano również zależności pomiędzy chorymi leczonymi intensywnie lub standardowo, a ryzykiem zgonu z przyczyn nerkowych, czy też z przyczyn nerkowych i z powodu krańcowej niewydolności nerek

Nie wykazano różnicy w częstości występowania podwojenia kreatyninemii do > 200 mmol/l (HR=1,15, 95% CI  0,82-1,63, p=0,42) oraz stałego utrzymywania się podwojenia kreatyninemii (HR=0,83, 95% CI, 0,54-1,27, p=0,38).

Wreszcie średnie poziomy kreatyniny nie różniły się pomiędzy badanymi grupami chorych przez cały czas trwania badania.

Stosowane leczenie a albuminuria

U chorych leczonych intensywnie zmiany w albuminurii przedstawiono w tabeli 2.

W grupie leczonych intensywnie mniej osób rozwinęło mikroalbuminurią de novo, jak również makroalbuminurię de novo. U mniejszej ilości chorych, spośród leczonych intensywnie, doszło także do progresji albuminurii o ≥ 1 stadium. W grupie leczonych intensywnie częściej występowała z kolei regresja albuminurii o ≥1 stadium oraz regresja do normoalbuminurii.

Tabela 2. Wpływ intensywnego leczenia w stosunku do standardowego leczenia chorych na cukrzycę typu 2 na albuminurię.

Wynik

Chorzy leczeni intensywnie

Chorzy leczeni standardowo

95% CI

p

Występowanie mikroalbuminurii de novo

33,5%

36,3%

0,91 (0,85-0,98)

0,012

Występowanie makroalbuminurii de novo

3,0%

4,3%

0,70 (0,57-0,85)

0,0004

Progresja albuminurii o ≥ 1 stadium

23,3%

25,3%

0,90 (0,84-0,97)

0,0077

Regresja albuminurii o ≥ 1 stadium

61,2%

56,3%

1,15 (1,05-1,26)

0,0020

Regresja do normoalbuminurii

56,3%

50,2%

1,20 (1,09-1,31)

0,0002

Autorzy po przeprowadzeniu badania doszli do następujących wniosków:

1. U chorych na cukrzycę typu 2 stosowanie intensywnego leczenia hipoglikemizującego zgodnego ze schematem wykorzystanym w badaniu ADVANCE zmniejsza ryzyko rozwoju krańcowej niewydolności nerek i prowadzi do istotnej poprawy albuminurii.

2. Wyniki badań sugerują, że intensywne leczenie hipoglikemizujące, z zastosowaniem m.in. gliklazydu MR, u chorych na cukrzycę typu 2 może być strategią, która pozwoli zmniejszyć ilość chorych wymagających dializoterapii na skutek zmniejszenia ilości chorych cierpiących z powodu nefropatii cukrzycowej.

Komentarz:

Autorzy Percovic V. i wsp. zaprezentowali bardzo ciekawe, dalsze informacje wypływające z badania ADVANCE.

ADVANCE to randomizowane badanie przeprowadzone u chorych z typem 2 cukrzycy mające na celu określenie znaczenia intensywnej terapii hipoglikemizującej oraz terapii obniżającej ciśnienie tętnicze na ryzyko rozwoju późnych powikłań cukrzycy. Badanie to zostało przeprowadzone w 20 krajach (Azja, Australia, Europa, i Północna Ameryka), w 215 ośrodkach. Badanie to objęło chorych na cukrzycę typu 2 w wieku > 55 lat z przynajmniej jednym czynnikiem ryzyka wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych. Okres obserwacji chorych wynosił 5 lat. Chorzy w grupie leczonych intensywnie, u których celem było obniżenie HbA1c do wartości < 6,5% otrzymywali gliklazyd MR (30 – 120 MG), zaś chorzy leczeni standardowo leczeni byli zgodnie z lokalnymi kryteriami.

Autorzy w obecnie prezentowanej części badania ADVANCE za punkt końcowy pogorszenia czynności nerek przyjęli pojawienie się lub progresja nefropatii. Określili to na podstawie pojawienia się makroalbuminurii, podwyższonej kreatyniny do wartości > 200 mmol/l, rozwinięcia się krańcowej niewydolności nerek (chorzy wymagali leczenia nerkozastępczego lub transplantacji) oraz zgonu z przyczyn nerkowych.

W przeprowadzonej analizie autorzy zwrócili również uwagę na pojawienie się mikroalbuminurii, progresję lub regresję albuminurii o przynajmniej jedno stadium oraz oszacowali szanse powrotu do normoalbuminurii.

Poziom HbA1c po zakończeniu badania wynosił 6,5% w grupie leczonych intensywnie i 7,3% w grupie leczonych standardowo.

a. u leczonych intensywnie (chorzy leczeni hipoglikemizująco gliklazydem MR), zgodnie z przygotowanym dla badania ADVANCE protokołem w stosunku do chorych leczonych standardowo, po 5 latach obserwacji ryzyko rozwoju krańcowej niewydolności nerek zmalało aż o 65%.

b. ryzyko rozwoju mikroalbuminurii zmalało o 9%

c. ryzyko rozwoju makroalbuminurii zmalało o 30%.

Autorzy dowiedli także, że ryzyko progresji  albuminurii o przynajmniej 1 stadium było o 10% niższe, a szansa regresji albuminurii była o 15% wyższa u leczonych intensywnie w stosunku do leczonych standardowo.

Wreszcie, badacze wnioskują, że poprawa kontroli glikemii jest ważnym czynnikiem w poprawie czynności nerek u chorych z cukrzycą typu 2.

Po zapoznaniu się z tym,  jakże ciekawym, badaniem nasunęły mi się następujące pytania, które chciałbym przedstawić i spróbować udzielić na nie odpowiedzi,  a mianowicie:

1. Dlaczego rozwój krańcowej niewydolności nerek wystąpił tylko w ograniczonej grupie chorych leczonych standardowo?

Cukrzycową chorobę nerek (nefropatię cukrzycową) definiujemy jako jedno z przewlekłych naczyniowych powikłań cukrzycy, dotyczących małych naczyń nerkowych, charakteryzujące się początkowo pogrubieniem błony podstawnej włośniczek kłębuszków nerkowych i powiększeniem obszaru mezangium w skutek nagromadzenia macierzy pozakomórkowej. Zaburzenie to prowadzi to do przerostu kłębuszków nerkowych oraz zaburzeń  hemodynamiki nerkowej, zwiększonego wydalania albumin w moczu, a następnie do postępującego  rozlanego lub ogniskowego (guzkowego) stwardnienia kłębuszków nerkowych z rozwojem zmian cewkowo-śródmiąższowych i upośledzeniem czynności nerek. Powikłanie to rozwija się zarówno u chorych na cukrzycę typu 1 jak i 2. Przez wiele lat (u 60–70% chorych do końca życia) przebiega ona w sposób utajony, nie powodując żadnych objawów klinicznych i nie prowadzi do rozwoju nefropatii cukrzycowej. U 30–40% chorych na cukrzycę typu 2, najprawdopodobniej predysponowanych genetycznie, systematycznie nasilają się zmiany czynnościowe i morfologiczne w nerkach . Rozwojowi tego powikłania, a szczególnie rozwojowi niewydolności nerek towarzyszy istotne pogorszenie jakości życia, jak i bardzo znaczące skrócenie czasu przeżycia chorego.

Jak wynika z powyższego, krańcowa niewydolność nerek u chorych na cukrzycę typu 2 rozwija się tylko w części przypadków i to po wielu latach trwania choroby. W przypadku badania ADVANCE w momencie rozpoczęcia badania cukrzyca u badanych trwała: w grupie leczonych intensywnie 7,9 ± 6,3 lata, zaś w grupie leczonych standardowo 8,0 ± 6,4 lata. Większość badanych w momencie rozpoczynania badania, zgodnie z KIDOQI, było w stadium 0 lub 1 przewlekłej choroby nerek. W stadium 3-5 było 19,55% badanych, zaś w stadium 4 tylko 0,5% w grupie leczonych intensywnie i 0,4% w grupie leczonych standardowo.  Okres 5 lat trwania badania był w tej sytuacji za krótki, aby u większej ilości chorych rozwinęła się krańcowa niewydolność nerek. Jeżeli obserwacja trwałaby dłużej ilość tych chorych byłaby istotnie większa, a różnice pomiędzy chorymi leczonymi intensywnie i standartowo prawdopodobnie znacznie wyraźniejsze.

2. Czy stosowanie intensywnego leczenia hipoglikemizującego może w dłuższej perspektywie jeszcze bardziej zmniejszyć ryzyko rozwoju krańcowej niewydolności nerek?

Stosowane u chorych na cukrzycę typu 2 intensywne leczenie hipoglikemizujące przy zastosowaniu m.in. gliklazydu MR doprowadziło do zmniejszenia aż o 65% ryzyka rozwoju krańcowej niewydolności nerek w czasie 5-letniej obserwacji. Wydaje się rzeczą bardzo prawdopodobną, że ryzyko to przy intensywnym leczeniu będzie jeszcze bardziej malało. Jakie są przesłanki w tym względzie? Otóż, u chorych leczonych intensywnie mikroalbuminurią de novo oraz progresja o przynajmniej jedno stadium przewlekłej choroby nerek rozwijały się istotniej rzadziej niż u chorych leczonych standardowo. Chorzy leczeni standartowo nie zdążyli jeszcze rozwinąć krańcowej niewydolności nerek, ale ryzyko jej rozwoju istotnie wzrosło.  Ponadto, regresja o jedno stadium przewlekłej choroby nerek oraz regresja do normoalbuminurii była istotnie większa u chorych leczonych intensywnie w porównaniu do leczonych standardowo. To również przemawia za ty, iż należałoby przeprowadzić nowe, randomizowane wieloletnie badanie w tym względzie.

3. Czy zmniejszenie ryzyka rozwoju krańcowej niewydolności nerek oraz korzystne zmiany w albuminurii są zależne od samego działania hipoglikemizującego pochodnych sulfonylomocznika, czy też są one zależne od specyficznego działania gliklazydu MR?

W badaniu przeprowadzonym przez Schramma i wsp. (3) wykazano, że ryzyko zgonów ogółem, zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, udarów czy zawału u chorych na cukrzycę typu 2, zarówno tych którzy nie przebyli zawału serca, jak i tych którzy go przebyli leczonych metforminą jest takie same jak u leczonych gliklazydem. Co ciekawe, ryzyko zgonu chorych leczonych innymi pochodnymi sulfonylomocznika było istotnie wyższe niż u leczonych metforminą,. Wśród ewentualnych przyczyn tych różnic wymienić należy  działanie plejotropowe gliklazydu oraz wyższe ryzyko wystąpienia hipoglikemii w porównaniu do innych pochodnych sulfonylomocznika (4).

Być może działanie plejotropowe gliklazydu (zmniejszenie syntezy wolnych rodników tlenowych) jak i mniejsze ryzyko wystąpienia hipoglikemii po jego zastosowaniu, w przeciwieństwie do innych pochodnych sulfonylomocznika, mogą do tego prowadzić. Wymaga to jednak przeprowadzenia dalszych badań.

4. Jakie surogaty stosowane dla oceny ryzyka rozwoju niewydolności nerek okazały się lepsze, a które gorsze?

Wydaje się, ze makroalbuminuria jak i mikroalbuminurią w dużej części sprawdzają się jako surogaty służące do oceny ryzyka rozwoju krańcowej niewydolności nerek. Aby jednak dać precyzyjną odpowiedź na to pytanie należałoby bardzo uważnie  przeanalizować wyniki chorych, którzy rozwinęli krańcową niewydolność nerek. W chwili obecnej nie jest to możliwe.

5. Jakie implikacje praktyczne wynikają z uzyskanych wyników badania ADVANCE, zarówno dla chorych jak i lekarzy?

Wykazane i opublikowane obecnie wyniki badania ADVANCE dotyczące oceny czynności nerek u chorych na cukrzycę typu 2 po intensywnym leczeniu hipoglikemizującym wskazują, że u chorych na cukrzycę typu 2 stosowanie intensywnego leczenia hipoglikemizującego zgodnego ze schematem wykorzystanym w badaniu ADVANCE zmniejsza ryzyko rozwoju krańcowej niewydolności nerek i prowadzi do istotnej poprawy albuminurii. Wyniki badań sugerują, że intensywne leczenie hipoglikemizujące, z zastosowaniem m.in. gliklazydu, u chorych na cukrzycę typu 2 może być strategią, która pozwoli zmniejszyć ilość chorych wymagających dializoterapii na skutek zmniejszenia ilości chorych cierpiących z powodu nefropatii cukrzycowej. Dalsze obserwacje chorych na cukrzycę typu 2 z badania ADVANCE mogą dać odpowiedź na powyższe pytania. Wstępne informacje w tym względzie są bardzo zachęcające.

Piśmiennictwo

1. ADVANCE Study Group: Study relationale and design of ADVANCE: action in diabetes and vascular disease – preterax and diamicron MR controlled evaluation, Diabetologia, 2001, 44, 1118-1120.

2. The ADVANCE Collaborative Group: Intensive Blood Glucose Control and Vascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes, N Engl J Med, 2008, 358, 2560 – 2572

3. Schramm TK, Gislason GH, Vaag A, Rasmussen JN, Folke F, Hansen ML, Fosbøl EL, Køber L, Norgaard ML, Madsen M, Hansen PR, Torp-Pedersen C.: Mortality and cardiovascular risk associated with different insulin secretagogues compared with metformin in type 2 diabetes, with or without a previous myocardial infarction: a nationwide study, Eur heart J , 2011 ,32 , 1900-1908.

4. Schernthaner G, Grimaldi A, Di Mario U, Drzewoski J, Kempler P, Kvapil M, Novials A, Rottiers R, Rutten GE, Shaw KM.: GUIDE study: double-blind comparison of once-daily gliclazide MR and glimepiride in type 2 diabetic patients, Eur J Clin Invest , 2004 , 34 , 535-42.

prof. dr hab. n. med. Władysław Grzeszczak