Psychiatria, grudzień 2012

W artykule redakcyjnym jednego z ostatnich numerów pisma Expert Opinion of Emerging Drugs (2012, 17, 285) Sakina Rizvi i Sidney Kennedy z Toronto przedstawiają najbardziej aktualne kierunki badań nad nowymi lekami przeciwdepresyjnymi. Podobny artykuł autorzy ci opublikowali w tym piśmie w 2009 roku. We wstępie stwierdzają, że w ostatnich latach mamy do czynienia ze spadkiem zainteresowania firm farmaceutycznych nowymi lekami psychotropowymi w ogóle, a lekami przeciwdepresyjnymi w szczególności, a niektóre giganty w tym zakresie (m.in. AstraZeneca czy GlaxoSmithKline) deklarują swe wycofanie z badań nad takimi lekami. Wg autorów opracowania, w ciągu 3 lat od ich ostatniego artykułu na ten temat, poszukiwania nad lekami przeciwdepresyjnymi skupiały się na czterech nowych mechanizmach działania, takich jak wpływ na receptory sigma-1, na receptory wazopresyny, na receptory melatoninergiczne oraz kontynuowano badania nad „potrójnymi” inhibitorami trzech transporterów monoamin: serotoniny, noradrenaliny i dopaminy.

Modulacja aktywności receptorów sigma powoduje pobudzenie cyklu kwasów trójkarboksylowych w mitochondriach, co działa neuroprotekcyjnie i sprzyja rozrostowi neuronów. Wśród obecnie istniejących leków przeciwdepresyjnych, fluwoksamina, obok działania serotoninergicznego, wywiera działanie agonistyczne za receptory sigma-1. W badaniach eksperymentalnych wykazano, że nawet jednorazowe podanie agonisty receptora sigma-1, kutamesiny, powoduje istotny efekt przeciwdepresyjny.

Wazopresyna jest jednym z hormonów stresu, a jej stężenie jest podwyższone w depresji i może być związane z zaburzeniami aktywności psychoruchowej. Wydaje się więc, że antagoniści wazopresyny mogliby mieć działanie przeciwstresowe i przeciwdepresyjne. Ponieważ wazopresyna jest hormonem antydiuretycznym, w badaniach nowych preparatów należy wykazać, że nie wywierają one istotnego działania na czynność nerek.

Trwają również poszukiwania leków przeciwdepresyjnym o profilu podobnym do agomelatyny Jak wiadomo, lek ten działa głównie poprzez mechanizm melatoninergiczny, wywierając działanie stymulujące na receptory melatoninergiczne M1 i M2 oraz hamujące na receptory serotoninergiczne 5HT2C. W badaniach jest tasimelteon, który działa głównie na receptory melatoninergiczne M1 i M2 oraz preparat BCI-952, który obok działania stymulującego na receptory melatoninergiczne M1 i M2, działa również agonistycznie na receptory serotoninergiczne 5HT1A.

Wśród wielu badanych „potrójnych” inhibitorów transporterów monoamin: serotoniny, noradrenaliny i dopaminy, jedyne nadzieje stwarza amtifadyna, podczas, gdy pozostałe okazały się nieskuteczne lub nie dotarły jeszcze do III fazy badań.

Oczywiście nie może zabraknąć badań nad lekiem, który mógłby nawiązywać do przeciwdepresyjnego działania dożylnego wlewu ketaminy, antagonisty receptorow glutaminergicznych NMDA. Wykazanie przeciwdepresyjnego działania etaminy można uznać za jedno z najbardziej interesujących wydarzeń ostatnich lat dotyczących psychofarmakologii depresji. Niestety dotychczasowe badania nad lekiem o takim profilu, traksoprodilem, nie przyniosły pomyślnych rezultatów.

Nie ulega wątpliwości, że najważniejszym nowym lekiem przeciwdepresyjnym wprowadzonym do lecznictwa psychiatrycznego w pierwszym dziesięcioleciu XXI wieku okazała się agomelatyna opracowana w laboratoriach firmy Servier. Lek okazał się skuteczny zarówno w krótko-, jak i długoterminowym leczeniu depresji oraz nie powodujący istotnych objawów ubocznych, w tym takich, jak przyrost masy ciała, objawy odstawienne oraz zaburzenia funkcji seksualnych. Lek poprawia strukturę snu i powoduje przyśpieszenie fazy rytmów dobowych, mierzone poprzez rytm wydzielania kortyzolu i ciepłoty ciała. Różne aspekty działania agomelatyny  poruszane były na niniejszych łamach w roku 2012, że wspomnę tylko brak niekorzystnego działania leku na czynności seksualne (omowienie za maj), możliwość zastosowania w zespole deficytu uwagi z nadruchliwością (ADHD) (omówienie za lipiec), większa skuteczność dla poprawy anhedonii, uważanej za podstawowy objaw zespołu depresyjnego w przebiegu chorób afektywnych, w porównaniu z selektywnym inhibitorem wychwytu serotoniny i noradrenaliny, jakim jest wenlafaksyna (omowienie za sierpień) oraz możliwości stosowania agomelatyny jako farmakoterapii pierwszego rzutu w leczeniu depresji sezonowej (omówienie za wrzesień).

Na stronie internetowej czasopisma International Clinical Psychopharmacology ukazała się meta-analiza porównująca skuteczność przeciwdepresyjną agomelatyny z lekami z grupy selektywnych inhibitorów serotoniny (SSRI) oraz selektywnych inhibitorów serotoniny i noradrenaliny (SNRI). Porównywanymi lekami z grupy SSRI były fluoksetyna, sertralina, paraoksetyna i escitalopram, a grupy SNRI – wenlafaksyna. Artykuł sygnowany jest przez wybitnych specjalistów w zakresie farmakologicznej terapii depresji, a pierwszym autorem jest prof. Siegfried Kasper, kierownik katedry psychiatrii uniwersytetu w Wiedniu. Badaniem objęto łącznie 1997 osób, z których u 1001 stosowano agomelatynę, a u 996 lek porównawczy. Niemal ¾ (73%) badanej populacji stanowiły kobiety. Średni wiek badanych pacjentów wynosił 47+15 lat, a średnie nasilenie depresji mierzone w 17-itemowej skali depresji Hamiltona (Hamilton Depression Rating Scale – HDRS) wynosiło 26,9 punktów. Oceniano okres stosowania leków trwający od 6 do 12 tygodni.

Wykazano, że agomelatyna redukowała objawy depresji w skali Hamiltona istotnie silniej w porównaniu z pozostałymi lekami (p=0,013), co odzwierciedlają średnie wyniki końcowe (odpowiednio 10,6 i 11,4). Również współczynniki poprawy były istotnie wyższe w grupie agomelatyny (odpowiednio 71% i 66%, p=0,012), jak również wartości poprawy mierzone w skali CGI (Clinical Global Impression-Improvement scale) (p=0.032). Podobne różnice wykazano u pacjentów, którzy mieli większe nasilenie objawów depresji (HDRS >= 25 punktów). Agomelatyna była dobrze tolerowana i pacjenci nią leczeni mieli mniej objawów niepożądanych w porównaniu z pacjentami otrzymującymi leki SSRI/SNRI (odpowiednio 62,5% i 65,5%). Istotnie mniejszy odsetek pacjentów  wypadł z badania z powodu objawów ubocznych w grupie leczonej agomelatyną (6,9%) niż lekami SSRI/SNRI (10,7%), p<0.001. Wzrost aktywności aminotransferaz 3-krotnie powyżej normy odnotowano u 16 pacjentów w grupie agomelatyny i u 6 otrzymujących inne leki: miał on charakter przejściowy. Autorzy wskazują, że ze względu na korzystny profil skuteczności i działań niepożądanych agomelatynę można uznać za lek pierwszego rzutu w leczeniu depresji.

Na łamach jednego z ostatnich numerów Journal of Clinical Psychiatry (2012, 73, 1002) Stein i wsp. przedstawiają wyniki wieloośrodkowego badania oceniającego skuteczność agomelatyny w leczeniu zespołu lęku uogólnionego. Badanie prowadzono w 31 ośrodkach w Kanadzie, Danii, Estonii, Finlandii, Szwecji i na Węgrzech w okresie od listopada 2007 do września 2009. Schemat badania obejmował 16 tygodniowy okres leczenia agomelatyną w dawce 25-50 mg/dobę, a następnie 26-tygodniowy okres porównania agomelatyny i placebo na zasadzie podwójnie ślepej próby. Przydział do obu grup następował metodą randomizacji: do kontynuacji leczenia agomelatyną zakwalifikowano 113 pacjentów, a do grupy placebo 114 pacjentów. Oceny stanu psychicznego dokonywano za pomocą skali lęku Hamiltona (Hamilton Anxiety Rating Scale – HARS). Kryterium włączenia do badania było nasilenie punktów w skali HARS >= 22. W 6 miesięcznym okresie obserwacji nawroty choroby (HARS >=15 punktów) wystąpiły u 19% pacjentów w grupie otrzymującej agomelatynę i u 31% pacjentów otrzymujących placebo. Podobną różnicę zaobserwowano również w grupie chorych z większym nasileniem objawów choroby w okresie włączenia do badania (HARS >=25 punktów, gdzie odsetek nawrotów w grupie agomelatyny i placebo wynosił odpowiednio 21% i 44%. Nie stwierdzono objawów związanych z nagłym odstawieniem agomelatyny, a działania niepożądane (bóle głowy, zapalenie błony śluzowej nosa i gardła, zawroty głowy, nudności) miały charakter łagodny lub umiarkowany i nigdy nie stanowiły podstawy do odstawienia leku. Porównując skuteczność agomelatyny z badaniami nad innymi lekami w długotrwałym leczeniu zespołu lęku uogólnionego (paroksetyną, duloksetyną i wenlafaksyną), w których odsetek nawrotów wśród aktywnie leczonych wynosił 10-20%, a w grupie placebo 40-55% można dojść do wniosku, że agomelatyna jest lekiem o podobnej efektywności w tym schorzeniu.

Jak wiadomo, depresja jest zaburzeniem heterogennym, a jej warianty kliniczne obok odrębności w zakresie obrazu psychopatologicznego mogą również wykazywać zróżnicowaną reakcję na metody leczenia biologicznego i psychoterapeutycznego. Wśród odmian depresji szczególne miejsce zajmuje depresja  z cechami melancholii (depresja melancholiczna) i depresja atypowa. Depresja z cechami melancholii dotyczy 25-30% chorych i charakteryzuje się anhedonią, brakiem reaktywności nastroju na czynniki zewnętrzne, zahamowaniem psychoruchowym, zaburzeniami czynności poznawczych, utratą masy ciała i zaburzeniami rytmów dobowych: wczesne budzenie, gorsze samopoczucie w godzinach rannych. W depresji tej wykazano dobrą skuteczność leków przeciwdepresyjnych oraz leczenia elektrowstrząsowego. Dla depresji atypowej, również występującej u 20-35% chorych, charakterystyczna jest reaktywność nastroju, znaczne zmęczenie, lęk, hipersomnia, wzrost łaknienia oraz psychologiczna wrażliwość na odrzucenie. Wykazano tutaj dobą skuteczność inhibitorów monoaminooksydazy.

Celem pracy opublikowanej w Plos One 2012, 7, e480200 (Gili i wsp.) była analiza czynników socjodemograficznych, klinicznych i wyników leczenia w grupie 1455 chorych na depresję w zależności od obecności cech depresji melancholicznej ora depresji atypowej. Stwierdzono, że chorzy z depresją typu melancholicznego (16,2%) mieli chorobę o cięższym nasileniu, więcej epizodów depresyjnych, krótszy czas ich trwania oraz mniejszy odsetek remisji niż chorzy z depresją atypową (24,7%) i niemalancholiczną. Chorzy z depresją atypową byki młodsi i mieli wyższy odsetek współistniejących zaburzeń lękowych i uzależnień. Uzyskane wyniki potwierdzają odrębność depresji melancholicznej i depresji atypowej.

prof. dr hab. Janusz Rybakowski