Diabetologia, wrzesień 2012

We wrześniu na szczególną uwagę zasługują następujące doniesienia:

1. The NICE SSUGAR Study Investigators: „Hypoglycaemia and risk of Heath in critically ill patients”, New Engl J Med, 2012, 367, 1108-118.

2. Mc Coy R., Van Houten H.K., Ziegenfuss J.Y., Shah N.D., Wermers R.A., Smith S.A.: “Increased mortality of patients with diabetes reporting severe hypoglycemia”, Diabetes Care, 2012, 35, 1897-1901.

3. Cryer P.E.: “Severe  hypoglycemia predicts mortality in diabetes”, Diabetes Care, 2012, 35, 1814-1816.

4. Carson A.P., Muntner P., Kisiela B.M., Kleindorfer D.O., Howard V.J., Meschia J.F., Willams L.S., Prineas R.J., Howard G., Safford M.M.: “Association of prediabetes and diabetes with stroke symptoms”, Diabetes Care, 2012, 35, 1845-1852.

5.  Icks A., Claessen H., Morbach S., Glaske G., Hoffmann F.: „Time-dependent impact of diabetes on mortality in patients with stroke“, Diabetes Care, 2012, 35, 1868-1875.

6. Admiraal W.M., Celik F., Gerdes V.E., Dallas R.M., Hoekstra J.B., Hilleman F.: “Ethnic differences in weight loss and diabetes remission after bariatric surgery”, Diabetes Care, 2012, 35, 1951-1958.

7. Perreault L., Pan Q., Mather KJ., Watson KE., Hamman RF., Kahn SE.: “Pre-diabetes is treatable to prevent diabetes”, Lancet, 2012, 379, 2243-2251.

Ad. 1. Van den Berghe I wsp. (N Engl J Med, 2011, 345, 1359-1367) opublikowali pracę, w której wykazali, że intensywnej terapii hipoglikemizującej towarzyszy redukcja ryzyka zgonu o 42% u chorych przebywających na oddziałach intensywnej opieki pooperacyjnej. Ponadto wykazali, że stosowaniu intensywnej terapii hipoglikemizującej towarzyszy także wzrost ryzyka wystąpienia incydentów hipoglikemii. Z kolei w przeprowadzonym i opublikowanym w roku 2009 badaniu NICE-SUGAR  przebadano 6104 krytycznie ciężko chorych leczonych intensywnie (glikemia 115±18 mg/dl). Ryzyko zgonu w ciągu 90 dni obserwacji było o 2,6% większe niż u chorych leczonych bardziej konwencjonalnie (glikemia 144 ± 23 mg/dl, OR = 1,14, 95% CI 1,02-1,28, p=0,02) (I. Hirsch  Understanding low sugar from NICE-SUGAR, N Engl J Med., 2012, 367, 1150-1152).

Autorzy The NICE-SUGAR Study Investigators w pracy pt.: „Hypoglycaemia and risk of death in critically ill patients” opublikowanym w  New Engl J Med, 2012, 367, 1108-118 za cel postawili sobie przeanalizowanie wyników badania NICE-SUGAR w celu znalezienia odpowiedzi na pytanie, dlaczego hipoglikemia prowadzi do wzrostu ryzyka zgonu u krytycznie chorych?

Autorzy badaniem objęli 6026 chorych leczonych na oddziałach intensywnej opieki medycznej i badali zależność pomiędzy występującymi incydentami ciężkiej hipoglikemii (przynajmniej jedna glikemia <= 40 mg/dl) lub umiarkowaną hipoglikemią (przynajmniej jedna glikemia 41 – 70 mg/dl), a ryzykiem zgonu.

Autorzy stwierdzili incydenty umiarkowanej hipoglikemii u 2714 chorych, oraz incydenty ciężkiej hipoglikemii u 223 chorych. Większe ryzyko wystąpienia hipoglikemii umiarkowanej było u kobiet, u osób z wyższym BMI, u osób posocznicą, z cukrzycą, u osób wcześniej leczonych insuliną oraz u osób z niewydolnością sercową. Większe z kolei ryzyko wystąpienia ciężkiej hipoglikemii występowało tylko u osób leczonych statynami i u osób z niewydolnością sercową. Nie stwierdzono incydentów hipoglikemii u 3089 chorych. W grupie chorych z umiarkowaną hipoglikemią zmarły 774 osoby, zaś w grupie z ciężką hipoglikemią 79  osób. W grupie bez incydentów hipoglikemii zmarło 726 osób. Ryzyko zgonu w grupie chorych z umiarkowaną hipoglikemia wynosiło 1,81 (1,59-2,07, p<0,001), a z ciężką hipoglikemia o 3,21 (2,49-4,15, p<0,001). Średni okres czasu od pierwszego incydentu hipoglikemii do śmierci wynosił 7 dni u osób z umiarkowaną hipoglikemią i 8 dni u osób z incydentami ciężkiej hipoglikemii.

U chorych leczonych intensywnie umiarkowane bądź ciężkie hipoglikemie występowały u 81,1% leczonych, w tym umiarkowane hipoglikemie u 74,2% zaś ciężkie u 6,9% leczonych. Natomiast w grupie osób leczonych intensywnie, lecz u których nie wystąpiły hipoglikemie zmarło 22,5% chorych, z kolei w grupie z hipoglikemią 28,6% chorych (w tym z umiarkowaną hipoglikemia 28,1%, zaś w ciężką hipoglikemia 34,6%).

U chorych leczonych  zachowawczo hipoglikemie stwierdzono u 16,3% (w tym umiarkowane u 15,8% leczonych, zaś ciężkie u 0,5%% ). Wśród leczonych zachowawczo u których nie wystąpił incydent hipoglikemii zmarło 23,7% leczonych, a w grupie z incydentami hipoglikemii umiarkowanej 30,6%  a ciężkiej 46,7%.

Ryzyko zgonu u chorych na cukrzycę i bez cukrzycy z powodu hipoglikemii było takie same.

Autorzy obserwowali również powyższe ryzyko zgonu porównując chorych u których nie wystąpiły incydenty hipoglikemii i chorych u których wystąpiły incydenty umiarkowane bądź ciężkie w pierwszym dniu pobytu lub w późniejszym czasie. Wyniki przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1. Ryzyko zgonu w zależności od nasilenia hipoglikemii

Badana grupa N Liczba zgonów Ryzyko zgonu Znamienność statystyczna
Brak incydentów hipoglikemii

3089

726

1,00

Umiarkowana hipoglikemiaa) w pierwszym dniu

b) w kolejnych dniach

878

1836

234

540

1,28 (1,08-1,53)

1,57 (1,36-1,91)

p=0,01

Ciężka hipoglikemiaa) w pierwszym dniu

b) w kolejnych dniach

186

37

65

14

2,11 (1,61-2,94)

2,91 (1,71-5,23)

NS

Autorzy przedstawili również ryzyko zgonu u chorych leczonych lub nie leczonych insuliną (tabela 2)

Tabela 2. Ryzyko zgonu w zależności od stosowanej terapii hipoglikemizującej.

Badana grupa N Liczba zgonów Ryzyko zgonu Znamienność statystyczna
Brak incydentów hipoglikemii

3089

726

1,00

Umiarkowana hipoglikemiaa) w pierwszym dniu

b) w kolejnych dniach

2066

378

545

137

1,22 (1,03-1,44)

1,64(1,34-2,01)

p=0,007

Ciężka hipoglikemiaa) w pierwszym dniu

b) w kolejnych dniach

186

37

57

27

1,68 (1,23-2,29)

3,84 (2,37-6,23)

p=0,003

Chorzy którzy mieli przynajmniej jeden incydent hipoglikemii mieli istotnie wyższe ryzyko zgonu aniżeli osoby bez incydentu hipoglikemii. Ryzyko zgonu u chorych z umiarkowaną hipoglikemia wynosiło 1,46 (0,99-2,15), a z ciężką hipoglikemią 2,98 (1,51-5,88).

Podsumowując, autorzy badania wykazali, że:

1. hipoglikemia występowała znamiennie częściej u chorych leczonych intensywnie w porównaniu do leczonych konwencjonalnie. Podobnie było  w przypadku powiązania pomiędzy hipoglikemią a ryzykiem zgonu;

2. chorzy w krytycznie ciężkim stanie, u których wystąpił incydent umiarkowanej lub ciężkiej hipoglikemii mieli większe ryzyko zgonu aniżeli chorzy bez incydentów hipoglikemii, szczególnie jeżeli hipoglikemia umiarkowana występowała po pierwszym dniu;

3. u chorych nie leczonych insuliną, u których wystąpiły incydenty hipoglikemii rokowanie było bardzo poważne. De facto wystąpienie hipoglikemii u tych chorych oznaczało zwykle zgon.

Autorzy sugerują,. Że utrzymanie glikemii w granicach 144-180 mg/dl u chorych w ciężkim stanie zmniejsza ryzyko wystąpienia hipoglikemii, a tym samym poprawia rokowanie.

Na koniec autorzy prezentują wniosek, iż wystąpienie hipoglikemii u ciężko chorych zwiększa ryzyko zgonu.

Polecam lekturze, gdyż praca jest niezwykle istotna z praktycznego punktu widzenia.

Ad. 2.  Cukrzyca to siódma przyczyna zgonów. Jest powodem 11,3% wszystkich zgonów. W przeprowadzonych badaniach wykazano, że dobra kontrola glikemii prowadzi do zmniejszenia ryzyka rozwoju powikłań dotyczących zarówno małych jak i dużych naczyń krwionośnych. Natomiast w badaniach randomizowanych nie wykazano ścisłej zależności pomiędzy intensywnością leczenia, a ryzykiem zgonu. Ryzyko wystąpienia hipoglikemii jest barierą w uzyskaniu dobrego wyrównania metabolicznego. Z kolei hiperglikemia zwiększa ryzyko zgonu u leczonych. Wykazano szczególną zależność w badaniu ACCORD i ADVANCE. Hiperglikemia jest prawdopodobnie przyczyną ogólnej śmiertelności i uszkodzenia narządów.

Zgodnie z zaleceniami ADA o hipoglikemii mówimy w przypadku, gdy glikemia jest niższa niż 70 mg/dl lub występują jej objawy które ustępują po podaniu glukozy. Choremu dla prowadzenia prawidłowego leczenia niejednokrotnie potrzebna jest pomoc drugiej osoby.

Autorzy Mc Coy R., Van Houten H.K., Ziegenfuss J.Y., Shah N.D., Wermers R.A., Smith S.A. w artykule: “Increased mortality of patients with diabetes reporting severe hypoglycemia” (Diabetes Care, 2012, 35, 1897-1901) poszukiwali odpowiedzi na pytanie, czy pojawienie się u chorych incydentu ciężkiej hipoglikemii towarzyszy wzrost ryzyka zgonu?

Autorzy przeprowadzili badanie retrospektywne u 1013 chorych, którzy wypełnili formularz, w którym pytano o częstość hipoglikemii. Jako łagodną hipoglikemię uznawano stan, w którym nie była wymagana pomoc osoby drugiej, zaś jako ciężką hipoglikemię stan, w którym niezbędna byłą pomoc drugiej osoby.

W grupie badanej było chorych na cukrzycę typu 1 (21,3%) i typu 2 (78,7%). Spośród nich 61,7% osób zgłosiło wystąpienie incydentu łagodnej hipoglikemii, a 7,5% ciężkiej hipoglikemii. Po 5 latach obserwacji ryzyko zgonu u chorych, którzy zgłosili wystąpienie ciężkiej hipoglikemii było 3,4 razy większe (95% CI 1,5-7,4, p=0,005) w porównaniu do chorych z łagodnymi hipoglikemiami.

Po przeprowadzeniu badania autorzy doszli do wniosku, że zgłoszeniu przez chorego ciężkiej hipoglikemii towarzyszy 3,4 krotny wzrost ryzyka zgonu w związku z czym niezwykle istotne jest, aby każde takie zgłoszenie traktować poważnie.

Ad. 3. Do powyżej opisanej pracy redakcja czasopisma Diabetes Care zamieściła komentarz, w którym Cryer P.E. (“Severe  hypoglycemia predicts mortality in diabetes”, Diabetes Care, 2012, 35, 1814-1816) podsumowuje wiedzę w powyższym względzie przedstawiając najważniejsze fakty w tym zakresie, a mianowicie:

Występowanie jatrogennej hipoglikemii zmniejsza szanse na dobre wyrównanie cukrzycy. Jest ona często powodem zwiększonej chorobowości zarówno u chorych na cukrzycę typu 1 jak i 2. U chorych tych ryzyko wystąpienia hipoglikemii jest 25 razy większe w przypadku leczenia intensywnego. Wydaje się, ze jedną z głównych przyczyn tego stanu jest występująca w tej grupie chorych niewydolność układu autonomicznego zależna od hipoglikemii (HAAF). HAAF jest czynnościowym zaburzeniem czynności układu współczulno-nadnerczowego. Zaburzenia te są odwracalne za sprawą unikania hipoglikemii.

Nie ma wątpliwości, że hipoglikemia jest bardzo niebezpiecznym stanem. Towarzyszy jej wzrost ryzyka zgonu. Wykazano mianowicie powiązania pomiędzy wzrostem ryzyka zgonu, a niskim HbA1c, oraz pomiędzy hipoglikemią, a zaburzeniami rytmu serca i zgonem. Dowiedziono również powiązań pomiędzy niską zawartością glukozy w tkance podskórnej, a ryzykiem zgonu. Jak dowodzą badania 4 – 10% chorych na cukrzycę typu 1 umiera z powodu hipoglikemii. Wzrost ryzyka zgonu jaki jej towarzyszy dotyczy m.in. zaburzeń sercowo-naczyniowych, a hipoglikemia okazuje się markerem leżącym u podstaw choroby.

Autor opracowania reasumują stwierdza, że hipoglikemia jest mechanizmem cynglowym w rozwoju, bardzo źle rokującego, zaburzenia czynności układu współczulno-nadnerczowego.

Ad. 4. Wykazano, że 2,6 mln Polaków cierpi z powodu cukrzycy, zaś kolejnych blisko 5 mln dotkniętych jest stanem przedcukrzycowym (nieprawidłowa glikemia na czczo i/lub nieprawidłowa tolerancja glukozy). U osób tych ryzyko rozwoju powikłań makronaczyniowych, w tym szczególnie udaru mózgu rośnie. W badaniach epidemiologicznych wykazano, że ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego u chorych na cukrzycę jest 2 – 3 razy większe niż u osób bez cukrzycy. U chorych z cukrzycą rośnie również  ryzyko rozwoju różnych rodzajów udaru niedokrwiennego, takich jak: udar jamisty, czy udar ze zmianami zakrzepowymi. Natomiast powiązania pomiędzy cukrzycą a udarem krwotocznym są słabe.

W niektórych badaniach wykazano wzrost ryzyka wystąpienia udaru u osób z prediabetes w porównaniu do osób bez prediabetes, jednak w innych analizach tego nie potwierdzono.

Autorzy Carson A.P., Muntner P., Kisiela B.M., Kleindorfer D.O., Howard V.J., Meschia J.F., Willams L.S., Prineas R.J., Howard G., Safford M.M. w pracy: “Association of prediabetes and diabetes with stroke symptoms”, która ukazała się w Diabetes Care, 2012, 35, 1845-1852 analizowali zależność pomiędzy objawami mogącymi poprzedzać wystąpienie udaru mózgu, a ryzykiem wystąpienia udaru w przyszłości.

Autorzy badaniem objęli grupę 25.696 osób w wieku ≥ 45v lat z badania REGARDS, które w przeszłości nie przebyły udaru oraz przejściowego niedokrwienia mózgu.

Autorzy wykazali, że częstość objawów sugerujących udar mózgu (osłabienie, drętwienie (jednostronne), zaburzenia widzenia (w jednym lub w obu oczach), nierozpoznawalnie osób, trudności w mówieniu i pisaniu) była większa u chorych z cukrzycą (22,7%) niż u osób z prediabetes (15,6%) i osób zdrowych (14,9%). W modelu badanym uwzględniającym wiele zmiennych wykazano, że u chorych na cukrzycę częstość występowania jednego objawu (OR=1,28 95% CI 1,18-1,32) lub dwóch do trzech (OR=1,26, 95% CIU 1,12-1,43) jest większa niż u osób zdrowych. W badaniu wykazano także, że u chorych na cukrzycę ryzyko wystąpienia drętwień (OR=1,15, 95% CI 1,03-1,29), zaburzeń widzenia (OR=1,52, 95% CI 1,31-1,76), zaburzeń w rozpoznawaniu osób (OR=1,34, 95% CI 1,12-1,61) jest istotnie wyższa niż u zdrowych.

Autorzy nie wykazali powiązań pomiędzy prediabetes, a częstością występowania w/w objawów.

Autorzy wykazali, że u blisko 25% chorych na cukrzycę stwierdza się objawy sugerujące wystąpienie udaru. To bardzo istotne i powinno stać się przesłanką do wnikliwej obserwacji tej grupy chorych.

Ad. 5.  Z uwagi na istotę problemu zagadnienia udaru i jego występowania u chorych na cukrzycę opisano również w innym artykule wrześniowego numeru Diabetes Care.  Ryzyko wystąpienia udaru u chorych na cukrzycę jest 2 – 3 krotnie większe aniżeli u osób bez cukrzycy. Metody terapeutyczne, które pozwalają zmniejszyć ilość incydentów udaru w istotny sposób poprawiają jakość życia chorych jak również zmniejszają koszty społeczne z tym związane. Cukrzyca jest ponadto czynnikiem wzrostu ryzyka zgonu u chorych po przebytym udarze mózgu, jednakże badań w tym zakresie jest niewiele.

Autorzy Icks A., Claessen H., Morbach S., Glaske G., Hoffmann F. w pracy pt.: „Time-dependent impact of diabetes on mortality in patients with stroke“ (Diabetes Care, 2012, 35, 1868-1875) poszukiwali odpowiedzi na pytanie, czy śmiertelność po przebytym pierwszym udarze mózgu u chorych na cukrzycę jest większa niż u osób bez cukrzycy.

Autorzy do badania włączyli kohortę 5757 osób po przebytym udarze mózgowym w latach 2005 – 2007 (69,3% mężczyzn i 30,7% kobiet) z czego 32,2% cierpiało z powodu cukrzycy.  Badanych obserwowano do roku 2009.

Autorzy wykazali, że po 5 latach zmarło 40% mężczyzn i 54,2% kobiet z cukrzycą oraz odpowiednio 32,3% mężczyzn i 38,1% kobiet bez cukrzycy. U mężczyzn z cukrzycą ryzyko zgonu było mniejsze w pierwszych 30 dniach po udarze (OR=0,67, 95% CI, 0,53-0,84). Po roku ryzyko zgonu u mężczyzn chorych na cukrzycę wzrastało. W późniejszym czasie ryzyko zgonu było podobne do ryzyka osób bez cukrzycy (po 1 – 2latach OR=1,42, 95% CI, 1,09-1,85) po 3 – 5 latach OR = 1,00, 95% CI, 0,67-1,41. U kobiet tendencja była podobna.

Po przeprowadzeniu badania autorzy doszli do wniosku, ze ryzyko zgonu u chorych na cukrzycę po przebytym udarze mózgu jest zależne od czasu jaki upłynął od wystąpienia udaru. Z danych przedstawionych w powyższych pracach jasno wynika, ze nasza wiedza na temat powikłań udarowych u chorych z cukrzycą jest bardzo ograniczona.

Zachęcam do lektury.

Ad. 6. Coraz więcej pojawia się prac na temat leczenia bariatrycznego, w tym leczenia bariatrycznego chorych na cukrzycę. Problem rozwoju otyłości staje się coraz ważniejszy, szczególnie w krajach rozwiniętych. Leczenie bariatryczne jest jedyną długoterminową dobrze rokującą metodą leczenia otyłości u osób z ciężką otyłością. Po leczeniu bariatrycznym dochodzi nie tylko do zmniejszenia masy ciała ale również często do remisji cukrzycy typu 2.

Efekt leczenia bariatrycznego jest indywidualnie zmienny. Istnieje nawet sugestia, że efekt ten różny w różnych grupach etnicznych.

Autorzy Admiraal W.M., Celik F., Gerdes V.E., Dallas R.M., Hoekstra J.B., Hilleman F. w doneisieniu: “Ethnic differences in weight loss and diabetes remission after bariatric surgery” (Diabetes Care, 2012, 35, 1951-1958)  porównali redukcję masy ciała oraz remisję zmian pomiędzy chorymi rasy afroamerykańskiej i kaukaskiej.

Autorzy w bazie Medline znaleźli 613 prac omawiających powyższe zagadnienie. Do metaanalizy włączono 14 badań. W badaniach tych wzięło udział 1087 afroamerykanów oraz 2714 osób rasy kaukaskiej. Autorzy ocenili w % utratę masy ciała 1 – 2lat po operacji bariatrycznej oraz % remisji choroby.

Na podstawie obserwacji autorzy wykazali, że procentowa redukcja masy ciała była istotnie większa u osób rasy kaukaskiej w porównaniu do afroamerykanów (o 8,36%). Różnica ta nie zmieniała się w zależności od typu operacji bariatrycznej. Z kolei remisja cukrzycy typu 2 była częstsza u afroamerykanów w odniesieniu do osób rasy kaukaskiej (OR=1,41, 95% CI 0,56 – 3,52, nieistotne statystycznie).

Autorzy doszli do wniosku, ze operacje bariatryczne dają lepsze wyniki u osób rasy kaukaskiej niż u aframeryaknów. Niezbędne jest jednak przeprowadzenie dalszych badań.

Ad. 7. Autorzy Perreault L., Pan Q., Mather KJ., Watson KE., Hamman RF., Kahn SE. W pracy: “Pre-diabetes is treatable to prevent diabetes” opublikowanej w Lancet, 2012, 379, 2243-2251 dokonali porównania ryzyka rozwoju cukrzycy u osób z prawidłową glikemia na czczo (< 100 mg/dl) i 2 godziny po obciążeniu glukozą (<140 mg/dl) oraz u osób z prediabetes.

Autorzy do badania włączyli 1990 osób z badania DPPOS (736 z badania DPP leczonych zmianą stylu życia, 647 leczonych metforminą i 607 z grupy placebo).

Autorzy wykazali, że osoby, które w czasie badania DPP miały w przynajmniej jednym teście obciążenia glukozą wartości prawidłowe miały aż o 56% mniejsze ryzyko rozwoju cukrzycy. Szczególnie korzystna była sytuacja, gdy badani mieli w dwóch lub trzech testach obciążenia glukozą wartości prawidłowe (odpowiednio 61% i 67%).

Badanie DPP jednoznacznie dowiodło, że zmiana stylu życia lub stosowanie farmakoterapii zapobiega lub opóźnia rozwój cukrzycy. Autorzy sugerują, że najważniejsze znaczenie w zapobieganiu rozwojowi cukrzycy ma zachowanie czynności komórek beta, mniejsze znaczenie zaś ma poprawa insulinowrażliwości.  W badaniu DPPRS z kolei wykazano, że możliwe jest cofnięcie się rozwiniętej cukrzycy dzięki wczesnemu wdrożeniu postępowania terapeutycznego (jakąkolwiek metodą). Otwartą kwestią pozostaje natomiast odpowiedź na pytanie, czy zapobiegając rozwojowi cukrzycy zapobiegamy również rozwojowi jej późnych powikłań.

prof. dr hab. n. med. Władysław Grzeszczak