Diabetologia, czerwiec 2012

Chciałbym, w tym miesiącu przedstawić Państwu podsumowanie trzech bardzo ciekawych artykułów, jakie ukazały się w ostatnim czasie. A mianowicie:

1. Van Dieren S., Czernichow S., Chalmers I., Kengne A.P., Galan B.E., Poulter N., Woodward M., Beulens W.J., Grobbee D.E., Van der Schouw Y.T., Zoungas S.: „Weight changes and their predictors amongst 11140 patients with type 2 diabetes in the ADVANCE trial”, Diabetes, Obesity and Metabolism, 2012, 14, 464-469.

2. Hemmingsen B., Christensen L.L., Wetterslev J., Vaag A., Gluud C., Lund S., Almdal T.: ”Comparison of metformin and insulin versus insulin alone for type 2 diabetes: systematic review of randomised clinical trials with meta-analysis and trial sequential analyses”, BMJ, 2012, 344, 1771

3. Boussageon R., Supper I., Bejan-Angoulvant T., Kellou N., Cucherat M., Boissel J-P., Kassai B., Moreau A., Gueyffier F., Cornu C.: “Reappraisal of metformin efficacy in the Treatmet of Tupe 2 Diabetes: A meta –analysis of randomised controlled trials”, PLOS Medicine, 2012, 9,e1001204

Ad. 1. Wykazano ponad wszelką wątpliwość, że wzrost masy ciała bierze istotny udział w patogenezie cukrzycy typu 2. Wzrostowi masy ciała towarzyszy również wzrost ryzyka zgonu z przyczyn ogólnych i sercowo-naczyniowych. Chorzy na cukrzycę typu 2 w postępowaniu terapeutycznym wymagają stosowania wieloletniej terapii mającej na celu optymalną kontrolę glikemii. Niestety stosowaniu terapii hipoglikemizującej często towarzyszy wzrost masy ciała, który jest istotnym czynnikiem wzrostu ryzyka rozwoju późnych powikłań tej choroby. Strach przed wzrostem masy ciał jest dla lekarzy oraz dla chorych główną barierą w intensyfikacji terapii. W konsekwencji tego wielu chorych nie potrafi osiągnąć dobrej kontroli glikemii przez wiele lat, a to przyczynia się do wzrostu ryzyka rozwoju późnych powikłań cukrzycy.

W ostatnio przeprowadzonych trzech dużych badaniach wykazano różny wpływ stosowanej terapii hipoglikemizującej na zmiany masy ciała. W badaniach, o których mowa (ACCORD, VADT i ADVANCE) wykazano większy wzrost masy ciała w czasie stosowania terapii intensywnej w porównaniu do terapii standardowej (odpowiednio w badaniu ACCORD wzrost masy ciała o 3,1kg, w badaniu VADT o 4,1kg, zaś w badaniu ADVANCE o 0,9kg). Różnice te zależały głównie (w badaniu VADT i ACCORD) od dużego wzrostu masy ciała w grupie leczonych intensywnie. Bardzo ważne jest znalezienie odpowiedzi na pytanie, które leki hipoglikemizujące powodują wzrost, a które spadek masy ciała.

W pracy autorów Van Dieren S., Czernichow S., Chalmers I., Kengne A.P., Galan B.E., Poulter N., Woodward M., Beulens W.J., Grobbee D.E., Van der Schouw Y.T., Zoungas S. pt.: „Weight changes and their predictors amongst 11140 patients with type 2 diabetes in the ADVANCE trial” (Diabetes, Obesity and Metabolism, 2012, 14, 464-469) postanowiono znaleźć odpowiedź na pytanie, jaki był wpływ wyjściowego profilu choroby , oraz stosowanej terapii hipoglikemizującej wyjściowo i po obserwacji na zmianę masy ciała u chorych z badania ADVANCE.

Autorzy do badania ADVANCE włączyli 11140 chorych na cukrzycę typu 2. Chorych podzielono na leczonych hipoglikemizująco intensywnie (celem było HbA1c <=6,5%) oraz standardowo. Masa ciała u badanych była określana co 6 miesięcy, zaś obserwacja trwała 5 lat. Autorzy wykazali, że masa ciała u leczonych standardowo zmalała o 0,7kg (95% CI, 0,53-0,87, p<0,001), zaś u leczonych intensywnie nie zmieniła się istotnie (0,16kg, 95%CI: 0,22-0,34, p=0,075). Wyjściowymi czynnikami ryzyka większego wzrostu masy ciała były: 1. młodszy wiek, 2. wyższe HbA1c, 3. rasa kaukaska oraz 4. ilość pobieranych leków obniżających glikemię. Po zastosowaniu insuliny i innych leków dochodziło u nich do wzrostu masy ciała o 3,22kg (95% CI: 2,69-3,43), a przy stosowaniu roziglitazonu w kombinacji z innymi lekami o 3,06kg (95% CI: 2,69-3,43). Jeśli stosowano pochodne sulfonylomocznika w połączeniu z innymi lekami wzrost masy ciała był niższy  i wynosił 0,71kg (95% CI: 0,39-1,03).

Po przeprowadzeniu badani autorzy doszli do wniosku, że nie każdemu leczeniu intensywnemu cukrzycy towarzyszy wzrost masy ciała. Wzrost masy ciała zależy bowiem od wieku, rasy, palenia i wyjściowego HbA1c. Do wzrostu masy ciała dochodzi głownie u chorych leczonych insuliną i roziglitazonem.

W wielu dotychczas przeprowadzonych badaniach wykazano, że  intensywne postępowanie hipoglikemizujące pociąga za sobą istotny wzrost masy ciała. Wykazano  to m.in. w badaniu UKPDS, gdzie odpowiednio wzrost masy ciała u leczonych intensywnie w stosunku do leczonych standardowo wynosił + 6,0kg i + 3,0kg. Podobne zmiany obserwowano w badaniu ACCORD: odpowiednio + 3,5kg i 0,4kg i w badaniu VADT: +7,8kg i + 3,4kg. Podobnych zmian nie obserwowano w badaniu ADVANCE, gdzie odpowiednio – 0,7kg i + 0,16kg. Jaka jest zatem przyczyna takie stanu rzeczy? Otóż w badaniu ACCORD i VADT więcej chorych było leczonych insuliną i wyższe były poziomy HbA1c w stosunku do badania ADVANCE.

W badaniu UKPDS wykazano, że u leczonych pochodną sulfonylomocznika wzrost masy ciała wynosił od 5,0 – 7,0kg. Mniejszy wzrost masy ciała obserwowano jeżeli pochodna sulfonylomocznika stosowane była łącznie z metforminą (około + 2,1kg). W badaniu ADVANCE z kolei nie zaobserwowano wzrostu masy ciała. Pragnę w tym miejscu zaznaczyć, że chorzy Ci byli leczeni gliklazydem. Już we wcześniejszych badaniach wykazano, że u leczonych gliklazydem lub glimepirydem dochodzi do mniejszego wzrostu masy ciała niż u leczonych glibenklamidem lub tolbutamidem.

W badaniu DPP wykazano z kolei, że u osób otyłych z nieprawidłową tolerancją glukozy, redukcja masy ciała poprzez zmiany behawioralne jest efektywniejsza w prewencji cukrzycy typu 2 niż stosowanie leków przeciwcukrzycowych. Niestety w badaniach klinicznych wykazano, że redukcja masy ciała nie jest u tych osób trwałą. Z kolei dla chorych i lekarzy rodzinnych rozpoczęcie terapii insuliną lub pochodną sulfonylomocznika łączy się z ryzykiem dalszego wzrostu masy ciała. W badaniu ADVANCE, w którym podstawowym lekiem hipoglikemizującym był gliklazyd dowiedziono, że taka terapia nie musi, a co ważniejsze nie prowadzi do wzrostu masy ciała. Takiego efektu nie stwierdzono u leczonych insuliną lub roziglitazonem. Należy podkreślić, że w badaniu ADVANCE obserwowano dużą grupę chorych z 20 różnych krajów, u których stosowano różne modele terapeutyczne.

Autorzy po przeprowadzeniu analiz doszli do wniosku, że intensyfikacji leczenia hipoglikemizującego nie musi towarzyszyć wzrost masy ciała. Wzrost ten był bowiem obserwowany u leczonych insuliną i roziglitazonem, zaś u leczonych gliklazydem MR nie obserwowano go, a u osób stosujących metforminę odnotowano wręcz spadek masy ciała.

Jestem, przekonany, iż powyższa praca wnosi wiele praktycznych uwag, z których wynika, iż w sytuacji kiedy postępowanie behawioralne i terapia metforminą nie doprowadzą do wyrównania metabolicznego intensyfikacja leczenia za pomocą gliklazydu MR może okazać się dobrym rozwiązaniem, gdyż nie wiąże się z ryzykiem wzrostu masy ciała.

Ad. 2. Metformina to lek obniżający poziom glukozy wpływając stymulująco na efekt hamujący wątrobową produkcję glukozy pobudzaną przez insulinę. Metformina jest rekomendowana jako lek pierwszego rzutu w leczeniu cukrzycy typu 2. U wielu chorych zachodzi po pewnym czasie konieczność zastosowania insuliny. W tej sytuacji wskazane jest podawanie insuliny w kombinacji z metforminą. Zmniejsza to bowiem przyrost masy ciała obserwowany po podaniu samej insuliny. W badaniu UKPDS wykazano korzystny wpływ metforminy stosowanej w monoterapii w porównaniu do terapii konwencjonalnej. Ten korzystny wpływ polegał głownie na zmniejszeniu ryzyka wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych (obserwacja 10-letnia). Wyniki tego badania zostały częściowo potwierdzone przez badanie HOME. Niestety w badaniu Lamanna i wsp. (Diabetes Obesity and Metabolizm, 2011, 12, 211-218) wykazano, że metformina w połączeniu z sulfonylomocznikiem zwiększa ryzyko zgonu w porównaniu do stosowania samego sulfonylomocznika. Tak więc efekt stosowania metforminy w kombinacji z innymi lekami może być różny od efektu samej metforminy stosowanej w monoterapii.

Pomimo zaleceń międzynarodowych rekomendujących stosowanie metforminy w połączeniu z insuliną u chorych na cukrzycę typu 2 należy stwierdzić, że część wyników badań dowodzi iż takie postępowanie jest przeciwwskazane.

Autorzy Hemmingsen B., Christensen L.L., Wetterslev J., Vaag A., Gluud C., Lund S., Almdal T. w pracy pt.: ”Comparison of metformin and insulin versus insulin alone for type 2 diabetes: systematic review of randomised clinical trials with meta-analysis and trial sequential analysis” opublikowanej w  BMJ, 2012, 344, 1771 porównali terapię łączoną metforminy z insuliną do terapii samą insuliną u chorych na cukrzycę typu 2. Autorzy dokonali przeglądu systematycznie prowadzonych randomizowanych badań w tym względzie. Sięgneli do baz: Cochrone, Medline, Embase, Science Citations Indeks Expended, Latin Caribbean Heath Science Literature, Cumulative Index i Allied Heath Literature opublikowanych do marca 2011 roku. Brano pod uwagę również streszczenia ze zjazdów ADA i EASD.

Autorzy pracy przeprowadzili bardzo żmudną selekcję artykułów mogących być źródłem odpowiedzi na powyższe pytanie. Ogólnie zidentyfikowano 7990 rekordów w bazie danych oraz 3 rekordy z innych źródeł. Autorzy wykazali, że 2380 to duplikaty i wyłączyli je z danych branych pod uwagę w obserwacji. W ten sposób powstało do wstępnej oceny 5613 rekordów. Z tego wyeliminowano następnych 5548 prac, które były tylko streszczeniami. Pozostało więc 65 prac do potencjalnej oceny. Z nich z kolei wyeliminowano 35 prac w których brak było randomizacji, brak oczekiwanych porównań, brak danych o chorych na cukrzycę typu 2 oraz w których czas trwania badania był krótszy niż 12 tygodni. Ogółem oceniono 26 badań opublikowanych w 30 pracach.

Zbadano wpływ stosowanej terapii insulina + metformina w porównaniu do terapii samą insuliną na:

a. śmiertelność ogólną

Wykazano, że terapia łączona metforminy z insuliną w porównaniu do terapii samą insuliną nie ma istotnego wpływu na zmniejszenie śmiertelności ogólnej. Współczynnik ryzyka zgonu był nieco niższy u leczonych samą insuliną, ale nieznamiennie (OR=2.30, 95% CI: 0,57-2,99, p=0,53).

b. śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych

Wykazano, że terapia łączona metforminy z insuliną w porównaniu do terapii samą insuliną nie ma istotnego wpływu na zmniejszenie ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych.  Współczynnik ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych był niższy u leczonych samą insuliną (ale nieistotnie) w stosunku do leczonych insuliną i metforminą (OR=1,70, 95% CI: 0,35-8,30, p=0,51).

c. powikłania mikro- i makronaczyniowe

Częstość opisanych powikłań sercowo-naczyniowych była rzadka i dlatego nie udało się określić przewagi którejś z form terapii.

d. hipoglikemię

Autorzy dowiedli, że częstość ciężkich incydentów hipoglikemii była wyższa w grupie leczonych insuliną z metforminą w porównaniu do leczonych tylko insuliną (OR=2,83, 95% CI, 1,17-6,86). Nie zaobserwowano różnić w częstości występowania incydentów łagodnej hipoglikemii.

e. jakość życia

Tylko w 3 pracach analizowano jakość życia chorych. Nie wykazano różnic w jakości życia pomiędzy badanymi grupami.

f. dawkę insuliny

Dawka insuliny u leczonych kombinacją insuliny i metforminy w stosunku do leczonych samą insuliną była o 18,45  U/dobę mniejsza (95% CI: 22,7-14,6, p<0,001). U chorych z BMI < 30 stwierdzono mniejszą redukcję dawki insuliny.

g. kontrolę glikemii

U chorych leczonych insuliną z metforminą w porównaniu do leczonych tylko insuliną uzyskano lepsze wyrównanie metaboliczne cukrzycy. HbA1c w tej grupie obniżył się średnio o 0,6% więcej (95% CI: 0,89-0,31, p<0,001).

h. masę ciała

U wszystkich leczonych obserwowano wzrost masy ciała. Wzrost ten u leczonych insuliną z metformina był o 1,68kg niższy niż u leczonych samą insuliną.

Podsumowując, autorzy wykazali w grupie leczonych insulina i metforminą w porównaniu do leczonych samą insuliną większą redukcję HbA1c, mniejszy wzrost masy ciała i mniejszą dawkę insuliny. Pomimo tych różnic nie stwierdzono jednak różnicy w ilości zgonów zarówno z przyczyn ogólnych jak i sercowo-naczyniowych oraz różnicy w występowaniu późnych powikłań cukrzycy. Być może badania te trwały za krótko, bądź niezbyt dokładnie określono w nich występowanie tychże powikłań.

Bardzo ciekawy wydaje się fakt, że u leczonych metformina z insuliną ryzyko wystąpienia ciężkiej hipoglikemii było istotnie wyższe niż u leczonych samą insuliną, pomimo istotnie niższych dawek insuliny w pierwszej grupie.

Autorzy pracy, co pragnę podkreślić, wykazali jeden bardzo istotny fakt, a mianowicie dowiedli, iż kombinacja insuliny z sulfonylomocznikiem lub metforminą nie zmniejsza ryzyka rozwoju powikłań mikronaczyniowych.

Po przeprowadzeniu badania autorzy doszli do wniosku, że brak obecnie danych na temat zmniejszenia śmiertelności ogólnej i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych u leczonych metforminą z insuliną w porównaniu do leczonych samą insuliną. Niestety niewielka ilość wyników tego typu obserwacji uniemożliwiła wyciągnięcie końcowych wniosków.

Ad. 3. Cukrzyca typu 2 jest niezależnym czynnikiem ryzyka rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego. Ryzyko wystąpienia tych chorób jest przynajmniej dwukrotnie większe u chorych na cukrzycę w porównaniu do chorych bez cukrzycy. Od czasu opublikowania wyników badania UKPDS metformina jest rekomendowana jako lek pierwszego rzutu w leczeniu cukrzycy typu 2. W porównaniu do samej diety metformina powoduje zmniejszenie ryzyka wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych o 36% (95% CI: 0,45-0,91). W tej samej grupie badanej osoby bez nadwagi i otyłości byli randomizowane do różnych grup terapeutycznych m.in. pobierających metforminę z pochodną sulfonylomocznika lub sulfonylomocznika oddzielnie. Autorzy wykazali wzrost ogólnej śmiertelności o 60% w grupie w której do sulfonylomocznika dodano metforminę (RR=1,6, 95% CI: 1,02-2,52).

Autorzy Boussageon R., Supper I., Bejan-Angoulvant T., Kellou N., Cucherat M., Boissel J-P., Kassai B., Moreau A., Gueyffier F., Cornu C. w artykule: “Reappraisal of metformin efficacy in the Treatmet of Tupe 2 Diabetes: A meta –analysis of randomised controlled trials” (PLOS Medicine, 2012, 9, e1001204) przeanalizowali m.in. wyniki badania UKPDS, ze szczególnym zwróceniem uwagi na grupę chorych nieotyłych, u których do terapii pochodną sulfonylomocznika dołączono metforminę.

Autorzy zebrali dane dostępne w bazach Medline, Embase i Cochrone opublikowane od 1 stycznia 1950 do 31 lipca 2010 roku szukając następujących haseł: cukrzyca typu 2, cukrzyca, powikłania makronaczyniowe, powikłania sercowo-naczyniowe, retinopatia, neuropatia, nefropatia i metformina.

Do metaanalizy włączono ostatecznie randomizowane badania, w których analizowano wpływ metforminy na ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych  oraz objawy uboczne u chorych na cukrzycę typu 2. Do badania włączono prace dotyczące porównania terapii metforminą do terapii dietą, placebo lub leczenia z dodatkiem metforminy.

Autorzy za pierwszorzędowy punkt końcowy uznali zgon z przyczyn ogólnych lub sercowo-naczyniowych. Za drugorzędowy punkt końcowy przyjęli wystąpienie zawału serca (zakończonego zgonem lub nie), następnie udaru, rozwój niewydolności sercowej, wystąpienie chorób naczyń obwodowych, amputację kończyny lub obecność powikłań mikronaczyniowych.

Autorzy wykazali, że 25  prac spełniało kryteria. 12 z tych prac wykluczono jednak, gdyż nie było w nich dostatecznej ilości informacji niezbędnych do dalszego opracowania. Tylko w 4 pracach można było określić pierwszorzędowy punkt końcowy, zaś w 9 możliwe było określenie częstości występowania objawów ubocznych.

Metaanalizę przeprowadzono u 13110 chorych na cukrzycę typu 2. Wśród nich 50% to mężczyźni. Badani byli w średnim wieku 57,7 lat, ze średnim BMI 30kg.m2 i średnim okresem trwania cukrzycy 4,8 lat. 9560 osób było leczonych metforminą, zaś pozostałych 3550 osób nie otrzymywało metforminy.

Ryzyko wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego

Autorzy wykazali, że stosowaniu metforminy nie towarzyszyło zmniejszenie ryzyka wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego, w tym ryzyka zgonu z przyczyn ogólnych (OR=0,99, 95% CI: 0,75-1,31), ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (OR=1,05, 95% CI, 0,67-1,64). U chorych leczonych metforminą z pochodną sulfonylomocznika ryzyko zgonu z przyczyn ogólnych wynosiło OR=1,53, 95% CI: 1,02-2,31), zaś z przyczyn sercowo-naczyniowych było istotnie wyższe (OR=2,20, 95% CI: 1,20-4,03) niż u leczonych tylko pochodnymi sulfonylomocznika.

Ryzyko wystąpienia drugorzędowego punktu końcowego

Autorzy dowiedli, iż ryzyko wystąpienia określonych drugorzędowych punktów końcowych nie różniło się pomiędzy chorymi stosującymi lub nie stosującymi metforminę. Wyniki przedstawiono w tabeli.

Tabela. Ryzyko wystąpienia drugorzędowego punktu końcowego u chorych leczonych metforminą w porównaniu do osób nie stosujących metforminy.

Lp.

Drugorzędowy punkt końcowy

Ryzyko wystąpienia

Znamienność statystyczna

OR

95% CI

1 Zawał serca

0,90

0,74-1,09

NS

2 Udar

0,76

0,51-1,14

NS

3 Niewydolność sercowa

1,03

0,67-1,59

NS

4 Choroba naczyń obwodowych

0,90

0,46-1,76

NS

5 Amputacja kończyny

1,04

0,44-2,44

NS

6 Wystąpienie powikłań mikronaczyniowych

0,83

0,59-1,17

NS

Autorzy po przeprowadzeniu analizy doszli do wniosku, że pomimo, że w zaleceniach metformina jest obecnie uznawana jako złoty standard w leczeniu cukrzycy typu 2, jednak wyniki metaanalizy nie w pełni stanowią podstawę do wyrażenia takiej opinii.

Podsumowanie

Metformina od początku XXI wieku jest uznawana za złoty standard w leczeniu cukrzycy typu 2. Po ponad 10 latach zaczęły pojawiać się prace, które nie w pełni potwierdzają wcześniejsze badania. Przeprowadzone i omówione powyżej metaanalizy stawiają pod znakiem zapytania pogląd o bardzo korzystnym wpływie metforminy. Na podstawie obecnie dostępnych danych nie można przyjąć jednoznacznego stanowisko w sprawie metforminy. Tylko dobrze zaplanowane badania mogą rozwiać pojawiające się wątpliwości.

prof. dr hab. n. med. Władysław Grzeszczak