Psychiatria, maj 2012

Epigenetyka jest działem genetyki zajmującym się zmianami ekspresji genów, które nie są związane ze zmianami w sekwencji DNA. Epigenetyczne modyfikacje regulują ekspresję genów czego wynikiem są m.in. indywidualne różnice międzyosobnicze dotyczące również par bliźniąt monozygotycznych. Zgodność występowania (concordance rate) depresji jednobiegunowej wśród bliźniąt monozygotycznych wynosi poniżej 50%. Jako przyczyny tej niepełnej zgodności wymienia się m.in. znaczenie wydarzeń stresowych w wyzwalaniu epizodów depresji oraz czynniki epigenetyczne. Te dwa elementy są wzajemnie zależne, gdyż zmiany epigenetyczne mogą być powodowane przez czynniki środowiskowe. Najważniejszym zjawiskiem epigenetycznym jest metylacja DNA polegająca na dodaniu grupy metylowej do cytozyny w reakcji katalizowanej przez metylotransferazę  DNA. Konsekwencją tego jest zwykle obniżenie lub wyciszenie ekspresji danego genu.

Badania metylacji DNA w chorobach psychicznych są jak dotychczas nieliczne. Na uwagę zasługuje badanie epigenomu wykonane u pacjentów ze schizofrenią i chorobą afektywną dwubiegunową (Mill i wsp., Am. J. Hum. Genet. 2008, 82, 696), w którym wykazano zmiany w poziomach metylacji genów układu glutaminergicznego i GABA-ergicznego. Badania eksperymentalne wykazują wpływ stresu we wczesnym okresie życia na metylację genu czynnika neurotrofowego pochodzenia mózgowego (brain-derived neurotrophic factor – BDNF).

Na łamach pisma PLoS ONE (2012, 172, 438) ukazał się ostatnio artykuł, w którym badacze amerykańscy z Johns Hopkins University w Baltimore (Sabunciyan i wsp.) przedstawiają wyniki badania w depresji metylacji DNA całego genomu – genome-wide DNA methylation (DNAm) scan. Badali oni fragmenty tkanki mózgowej pobranej z płatów czołowych w trakcie autopsji u 39 chorych na depresję i u 26 zdrowych osób kontrolnych. Zidentyfikowano 224 regiony kandydujące DNA związane z funkcjonowaniem neuronów, w których różnice w DNAm między osobami zdrowymi i chorymi były większe niż 10%. Największe różnice dotyczyły miejsca PRIMA1 związanego z aktywnością acetylocholinesterazy, głównego enzymu układu cholinergicznego. Może to potwierdzać znaczenie zaburzeń układu cholinergicznego w patogenezie depresji.

Już czterdzieści lat temu badacze amerykańscy (Janowsky i wsp., Lancet 1972, 7778, 632) w ramach tzw. adrenergiczno-cholinergicznej hipotezy chorób afektywnych postulowali, że układ cholinergiczny może odgrywać rolę patogenetyczną w tych zaburzeniach oraz w działaniu leków przeciwdepresyjnych. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, które do lat 1980-tych stanowiły złoty standard farmakologicznego leczenia depresji, wykazują istotne działanie antycholinergiczne. W pracy opublikowanej przed kilku laty (Koszewska i Rybakowski, Neuropsychobiology 2009, 59, 12) wykazaliśmy, że przejście z depresji w manię (tzw. switch) w przebiegu leczenia lekami trójpierścieniowymi, jest tym bardziej prawdopodobne, im większe jest działanie antycholinergiczne danego leku.

Depresja pozostaje jednym z najczęstszych zaburzeń psychicznych wieku podeszłego, choć badania epidemiologiczne w tym zakresie mogą wykazywać istotne różnice związane z przyjętymi kryteriami rozpoznawania depresji. W pracy opublikowanej w jednym z ostatnich numerów Journal of Affective Disorders (2012, 136, 212) badacze niemieccy (Luppa i wsp) dokonali meta-analizy prac oceniających częstość występowania depresji u osób w wieku podeszłym, definiowanym jako 75 lat i więcej. Z baz danych MEDLINE, Web of Science, Cochrane Library i Psycinfo uzyskano 334 artykuły w tym zakresie opublikowane po roku 1999, z których do analizy zakwalifikowano 24 prace spełniające odpowiednie kryteria.  Uzyskane wyniki wskazują, że częstość występowania tzw. dużej depresji (kryteria DSM-IV) mieściła się w granicach 4,6 – 9,3% (średnio 7,2%), a szerzej definiowanych zaburzeń depresyjnych w granicach 4,5 – 37,4% (średnio 17,1%). Badacze konkludują, że ich rezultaty wskazują na znaczną częstość występowania depresji w podeszłym wieku, co może mieć istotne implikacje dla opieki i lecznictwa psychiatrycznego. Można przypuszczać, że w związku z zachodzącymi zmianami demograficznymi problem ten będzie narastał.

Depresja stanowi jedną z najważniejszych przyczyn niepełnosprawności zawodowej. Ze względu na częstość występowania depresji, jej ekonomiczne następstwa są bardzo istotne. Badania kanadyjskie szacują, że osoba chora na depresję opuszcza w pracy średnio 32 dni rocznie, a 30% absencji w pracy można przypisać zaburzeniom psychicznym, głównie chorobom afektywnym jedno- i dwubiegunowej.  Badacze kanadyjscy z uniwersytetu British Columbia w Vancouver (Lam i wsp) na łamach pisma Depression Research and Treatment (2012, ID 630206) publikują wyniki badania mającego na celu określenie, które z objawów depresji oraz działań niepożądanych leków przeciwdepresyjnych wywierają największy negatywny wpływ na funkcjonowanie w pracy zawodowej. Badaniem objęto 164 pacjentów spełniających kryteria dużej depresji wg DSM-IV. Uzyskane wyniki wskazują, że upośledzenie zdolności do pracy powodowały takie objawy depresji jak (w kolejności od najbardziej wpływającego objawu): poczucie zmęczenia i utraty energii, bezsenność, zaburzenia koncentracji i pamięci, niepokój i drażliwość. Spośród działań niepożądanych leków przeciwdepresyjnych były to takie objawy, jak: senność w ciągu dnia, bezsenność, bóle głowy oraz niepokój i lęk. Nie stwierdzono różnic miedzy mężczyznami a kobietami w zakresie ocenianych objawów. Autorzy uważają, że u pacjentów chorych na depresję aktywnych zawodowo wybór leku przeciwdepresyjnego powinien uwzględniać zarówno te objawy depresji, jak i objawy uboczne leku, które w największym stopniu interferują z aktywnością zawodową.

Na zakończenie niniejszego omówienia chciałbym przedstawić pracę, której autorem jest Adrian Sapetti z ośrodka leczenia zaburzeń seksualnych w Buenos Aires. Praca została opublikowana w jednym z ostatnich numerów Journal of Sex and Marital Therapy (2012, 38, 190), a dotyczy agomelatyny i jej wpływu na funkcje seksualne. Funkcje te stanowią w ostatnim okresie przedmiot znacznego zainteresowania w kontekście wykazania niekorzystnego wpływu na nie leków przeciwdepresyjnych, zwłaszcza tych najczęściej stosowanych czyli z grupy selektywnych inhibitorów transportera serotoniny (SSRI) oraz transportera noradrenaliny i serotoniny (SNRI). Zaburzenia powodowane przez leki z grupy SSRI i SNRI obejmują obniżenie libido, zaburzenia erekcji, opóźnienie orgazmu i zmniejszenie nawilżenia pochwy. Agomelatyna jest praktycznie jedynym lekiem przeciwdepresyjnym o nowym mechanizmie działania (wpływ na układ melatoninergiczny) wprowadzonym w pierwszej dekadzie XXI wieku. Lek okazał się skuteczny zarówno w krótko-, jak i długoterminowym leczeniu depresji oraz nie powodujący istotnych objawów ubocznych, w tym takich, jak przyrost masy ciała, objawy odstawienne oraz zaburzenia funkcji seksualnych.

W niniejszym badaniu agomelatynę w dawce 25-50 mg/dobę stosowano przez okres 3 miesięcy u 28 pacjentów (15 mężczyzn, 13 kobiet) z epizodem depresyjnym. Oceny nasilenia depresji dokonywano za pomocą skali MADRS (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale). Nasilenie to zmniejszyło się od średniej wartości 30 punktów do 9 punktów, co może świadczyć o istotnej skuteczności terapeutycznej leku. Funkcje seksualne oceniano przy pomocy Arizona Sexual Experiences Scale (ASES), International Index of Erectile Dysfunction (IIED) oraz skali wizualno-analogowej dla określenia intensywności doznań seksualnych. Po trzech tygodniach leczenia odnotowano poprawę w skali ASES oraz w skali wizualno-analogowej, większą u kobiet niż u mężczyzn. Nie stwierdzono istotnych różnic w skali IIED). Średni wynik w skali samooceny Clinical Satisfaction Score (0-10, 10 punktów oznacza największe zadowolenie z leczenia) wynosił 6,7 dla mężczyzn i 7,3 dla kobiet. Uzyskane wyniki potwierdzają skuteczność terapeutyczną agomelatyny w depresji i brak niekorzystnego wpływu leku na funkcje seksualne.

prof. dr hab. Janusz Rybakowski