Diabetologia, kwiecień 2012

W kwietniu na szczególną uwagę zasługują następujące doniesienia:

1. Morrisom K.M., Xu L., Tarnopolsky M., Yusuf Z., Parkinson S.A., Yusuf S.: „Screening for dysglycemia in overweight youth presenting for weight management”, Diabetes Care, 2012, 25, 711-716.

2. Sung K-C., Leong W-S., Wild S.H., Byrne C.D.: „Combined influence of insulin resistance, overweight/obesity, and fatty liver as risk factors for type 2 diabetes”, Diabetes Care, 2012, 35, 717-722.

3. The Diabetes Prevention Program Research Group: “The 10-year cost-effectiveness of lifestyle intervention or metformin for diabetes prevention”, Diabetes Care, 2012, 35, 723-730.

4. The Diabetes Prevention Progrem Research Group: “Long-term safety, tolerability, and weight loss associated with metformin in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study”, Diabetes Care, 2012, 35, 731-737.

5. Ramachandran A., Riddle M.C., Kabali C., Gerstein H.C.: “Relationship between A1c and fasting plasma glucose in dysglycemia or type 2 diabetes”, Diabetes Care, 2012, 35, 749-753.

6. Friedrich N., Thuesen B., Jorgensen T., Juul A., Spielhagen C., Walaschofksi H., Linneberg A.: „The association between IGF-1 and insulin resistance“, Diabetes Care, 2012, 35, 768-773.

7. Alssema M., Newson R.S., Bakker S.J.L., Stehouwer C.D.A., Heymans M.W., Nijpels G., Hillege H.L., Hofman A., Witteman J.C.M., Gansevoort R.T., Dekker J.M.: “One risk assessment tool for cardiovascular disease, type 2 diabetes, and chronic kidney disease”, Diabetes Care, 2012, 35, 741-748.

8. Punkthakee Z., Miller M.E., Launer L.J., Williamson J.D., Lazar R.D., Cukierman-Yaffee T., Seaquist E.R., Ismail-Beigi F., Sullivan M.D., Lovato L.C., Bergenstal R.M., Gerstein H.C.: “Poor cognitive function and risk of severe hypoglycemia in type 2 diabetes”, Diabetes Care, 2012, 35, 787.

9. Ortiz-Lopez C., Lomonaco R., Orsak B., Finch J., Chang Z., Kochunov V.G., Hardies J., Cusi K.: “Prevalence of prediabetes and diabetes and metabolic profile of patients with nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD)”, Diabetes Care, 2012, 35, 873-878.

Ad. 1. Zależne od otyłości zaburzenia metaboliczne są obecne również u dzieci i młodzieży. Występowanie zaburzeń tolerancji glukozy jest bardzo istotnym elementem determinującym progresję tego zaburzenia do cukrzycy typu 2 w tej grupie wiekowej. Około 20 – 25% otyłej młodzieży bierze udział w programach terapeutycznych. Również u dorosłych zaburzenia tolerancji glukozy prowadzą do rozwoju cukrzycy typu 2 oraz są silnym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego. W przeprowadzonych dotychczas badaniach wykazano, że zmiana stylu życia u dorosłych z IGT może istotnie zmniejszyć progresję w kierunku cukrzycy typu 2. Do rozpoznania IGT niezbędne jest przeprowadzenie testu tolerancji glukozy. Amerykańskie Towarzystwo Diabetologiczne rekomenduje obecnie w swoich zaleceniach przeprowadzanie badań przesiewowych w populacji dużego ryzyka  wykonując określenie glikemii na czczo. Jednakże u większości dzieci z IGT stężenia te są prawidłowe.

Autorzy Morrisom K.M., Xu L., Tarnopolsky M., Yusuf Z., Parkinson S.A., Yusuf S. w pract pt.: „Screening for dysglycemia in overweight youth presenting for wright management” (Diabetes Care, 2012, 25, 711-716) analizowali jakie znaczenie ma badanie przesiewowe  w rozpoznawaniu dysglikemii u dzieci i młodzieży z otyłością.

Autorzy u 259 badanych dzieci w wieku 5-17 lat z nadwagą lub otyłością przeprowadzili doustny test obciążenia glukozą i określili parametry antropometryczne oraz demograficzne. Na tej podstawie stwierdzili dysglikemię u 20,8% badanych. Spośród 54 badanych z dysglikemią  aż 68% miało prawidłową glikemię na czczo, a dysglikemię rozpoznano dopiero po przeprowadzeniu doustnego testu obciążenia glukozą. Przeprowadzone badania miały niską czułość (41,7%) oraz umiarkowaną wrażliwość (69,5%) dla identyfikacji IGT. Dodatkowe określenie HbA1c ich nie poprawiło.

Reasumując, chorobowość z powodu IGT jest wysoka wśród dzieci i młodzieży z otyłością, jednakże zaproponowane przez autorów badania przesiewowe (FPG) nie miały odpowiedniej czułości w rozpoznawaniu izolowanego IGT i oznaczenie dodatkowych parametrów laboratoryjnych i metabolicznych nie poprawiło tejże czułości.

Ad. 2. Chorzy z cukrzycą typu 2 reprezentują heterogenną grupę, w której są osoby z prawidłową wrażliwością na insulinę, normalną masą ciała oraz niewydolnością komórek beta. W grupie tej są również osoby z insulinoopornością i nieadekwatnie wysoką insulinemią. Grupa ta obejmuje także osoby z zaburzeniami zarówno czynności komórek beta, jak i z insulinoopornością. Wśród markerów brane są pod uwagę: wzrost syntezy nieestryfikowanych kwasów tłuszczowych oraz adipokin/cytokin takich jak: TNFa, rezystyna, retinol-binding protein 4. Osoby z powyższej grupy charakteryzują się również obniżonym poziomem adiponektyny oraz zaburzoną czynnością mitochondrium.

Autorzy Sung K-C., Leong W-S., Wild S.H., Byrne C.D. w artykule: „Combined influence of insulin resistance, overweight/obesity, and fatty liver as risk factors for type 2 diabetes” opublikowanym w Diabetes Care, 2012, 35, 717-722 za cel postawili sobie znalezienie odpowiedzi na pytanie, jakie jest znaczenie insulinooporności i nadwagi/otyłości oraz stężenia kwasów tłuszczowych w patogenezie cukrzycy typu 2.

Badaniem objęto 12853 osoby bez cukrzycy, u których określono insulinooporność, zawartość tkanki tłuszczowej w wątrobie (metodą USG) oraz występowanie nadwagi lub otyłości. Obserwacja trwała 5 lat. W tym czasie autorzy wykryli 223 nowe przypadki cukrzycy typu 2. Tylko 26 spośród badanych nie miało żadnego z wymienionych czynników, a u 37 występował jeden z czynników. Kolejne 56 osób wykazywało obecność dwóch czynników, zaś u 104 pojawiły się trzy czynniki ryzyka. Ryzyko rozwoju cukrzycy wzrosło 3,92 razy przy obecności insulinooporności, 1,62 razy przy obecności nadwagi lub otyłości oraz 2,42 raza przy obecności stłuszczenia wątroby. W przypadku obecności wszystkich trzech czynników ryzyko rozwoju cukrzycy wrastało aż 14,13 raza.

Autorzy wnioskują, iż obecność insulinooporności, nadwagi lub otyłości oraz stłuszczenia wątroby ogromnie zwiększa ryzyko rozwoju cukrzycy. Tylko zwalczanie wszystkich powyższych czynników ryzyka jest skuteczne w profilaktyce rozwoju cukrzycy.

Ad. 3. Zmiana stylu życia bez stosowania metforminy opóźnia lub zapobiega rozwojowi cukrzycy typu 2 u osób z zaburzoną tolerancją glukozy. W badaniu DPP wykazano, że zarówno styl życia, jak i metformina zmniejszają ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2 (odpowiednio o 58% i 31% po 2,8 lat). W badaniu DPPOS obserwowano chorych z badania DPP przez następnych 7 lat. Autorzy wykazali, że ryzyko rozwoju cukrzycy u osób z IGF leczonych zmianą stylu życia zmalało o 34%, a leczonych metforminą o 18% w stosunku do placebo.

Autorzy The Diabetes Prevention Program Research Group w pracy pt.: “The 10-year cost-effectiveness of lifestyle intervention or metformin for diabetes prevention” opublikowanej na łamach Diabetes Care, 2012, 35, 723-730 badali, czy zmiana stylu życia lub stosowanie metforminy zmniejszające ryzyko rozwoju cukrzycy w ciągu 10 lat obserwacji  wpływa korzystnie na koszty leczenia (badanie DPP i DPPOS).

Autorzy na podstawie przeprowadzonego badania doszli do wniosku, ze w ciągu 10 lat średni bezpośredni koszt medyczny wynosił 4601 dolarów u osób, u których stosowano zmianę stylu życia, 2300 dolarów u osób, u których stosowano metforminę i 769 dolarów w grupie placebo. Całkowity koszt medyczny i opieka w badaniu DPP/DPPOS wynosił 24563 dolarów w grupie zmiany stylu życia, 24616 dolarów w grupie leczonych metforminą, oraz 28236 w grupie placebo.

Po przeprowadzeniu badania autorzy doszli do wniosku, że zmiana stylu życia jest korzystniejsza pod względem kosztów, zaś stosowanie metforminy jest granicznie korzystne w stosunku do placebo.

Ad. 4. Metformina jest lekiem stosowanym w leczeniu chorych na cukrzyce ze względu na dobry profil bezpieczeństwa. Głównymi objawami ubocznymi stosowania tego leku są dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego. Objawy te mają zwykle umiarkowane nasilenie i zazwyczaj samoistnie ustępują,  czasami tylko ulegają nasileniu. Przy stosowaniu metforminy ryzyko wystąpienia hipoglikemii jest małe w porównaniu do pochodnych sulfonylomocznika czy insuliny. Tylko 4% chorych nie może kontynuować leczenia ze względu na występowanie objawów ubocznych. Wśród poważnych objawów ubocznych wymienić należy występowanie kwasicy mleczanowej (najczęściej u chorych z niewydolnością nerek i wątroby). Stosowaniu metforminy towarzyszy spadek masy ciała.

Autorzy The Diabetes Prevention Progrem Research Group w pracy: “Long-term safety, tolerability and weight loss associated with metformin in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study” (Diabetes Care, 2012, 35, 731-737) analizowali bezpieczeństwo oraz efektywność (spadek masy ciała, zmniejszenie obwodu w talii) stosowania metforminy w długim okresie czasu.

Autorzy wyjściowo badaniem objęli 3234 chorych, zaś do randomizowanego badania zakwalifikowano 2155 osób leczonych metforminą i 1087 do grupy placebo. Obserwacja trwała 7-8 lat.

Autorzy wykazali brak różnic w bezpieczeństwie stosowanych procedur. Wyniki przedstawiono w tabeli.

Autorzy wnioskują, że stosowanie metforminy przez wiele lat jest bezpieczne. Dodatkowo postępowaniu takiemu towarzyszy zmniejszenie masy ciała i obwodu w talii.

Ad. 5. HbA1c to powszechnie stosowany parametr dla określenia stopnia wyrównania glikemii w okresie ostatnich 3 miesięcy oraz stanowi czynnik ryzyka rozwoju późnych powikłań cukrzycy. W wielu badaniach wykazano, że HbA1c koreluje z glikemią na czczo oraz z glikemią w 2 godziny po posiłku. HbA1c ma wiele cech wyróżniających go ponad oznaczanie bezpośredniego poziomu glikemii. Wśród nich wyróżnić należy większą powtarzalność, stabilność, mniejsze wahania międzypomiarowe. Wśród wad stosowania HbA1c wymienia się nieadekwatne wyniki przy zaistnieniu różnic w budowie hemoglobiny, w zależności od różnego czasu przeżycia erytrocytów, czy też przy obecności różnic etnicznych i regionalnych różnic w odżywianiu. Badano również, czy na zależność pomiędzy HbA1c, a pomiarem glikemii ma wpływ stosowanie leków obniżających glikemię.

Autorzy Ramachandran A., Riddle M.C., Kabali C., Gerstein H.C. w pracy: “Relationship between A1c and fasting plasma glucose in dysglycemia or type 2 diabetes” (Diabetes Care, 2012, 35, 749-753) poszukiwali odpowiedzi na następujące pytania: 1. czy istnieje zależnośc pomiędzy HbA1c, a glikemią na czczo (FPG) u chorych z HbA1c w granicach 5,6-9,0%, 2. czy zależność ta ulega zmianie po zastosowaniu doustnych leków hipoglikemizujących, oraz 3. czy występują w tym względzie różnice etniczne i geograficzne.

Autorzy do analizy włączyli wyniki badań 12527 osób z dysglikemią lub cukrzycą typu 2 uczestniczących w badaniu ORIGIN. Na podstawie obserwacji wykazali ścisłą zależność pomiędzy HbA1c a FPG u osób z dysglikemią lub cukrzycą typu 2 z HbA1c w granicach 5,6-9,0%. Zależność ta była niezależna od różnic etnicznych i geograficznych. Stosowanie doustnych leków przeciwcukrzycowych zaburzało tą zależność. Doniesienie dowodzi, iż do chwili niestosowania doustnych leków przeciwcukrzycowych u chorych z dysglikemią lub z cukrzycą typu 2 zależność pomiędzy HbA1c i FPG jest dobra.

Ad. 6. IGF-1 jest głównie syntetyzowany w wątrobie po pobudzenie przez hormon wzrostu (GH) W krążeniu IGF-1 wiąże się z IGF-binding protein 3 (IGFBP – 3). W swojej budowie IGF-1 w 50% jest zgodny aminokwasami z insuliną i wywiera zbliżony efekt hipoglikemizujący. W kilku badaniach określono wpływ IGF-1 na insulinowrażliwość i jego powiązanie z cukrzycą typu 2. W badaniu NHANES III dowiedziono związek pomiędzy wysoką insulinoopornością, zespołem metabolicznym, cukrzycą typu 2, a niskim poziomem IGF-1 oraz niskim stosunkiem IGF/IGFBP-3. W badaniu przeprowadzonym z kolei w Niemczech wykazano, że wzrost ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2 występuje zarówno u chorych z niskim, jak i z wysokim poziomem IGF-1. Niskiemu natomiast poziomowi IGF-1 towarzyszy hiperinsulinemia oraz zaburzenia klirensu glukozy. W badaniach epidemiologicznych wykazano ujemną korelację pomiędzy IGF-1, a insulinoopornością.

Autorzy Friedrich N., Thuesen B., Jorgensen T., Juul A., Spielhagen C., Walaschofksi H., Linneberg A. w pracy pt. „The association between IGF-1 and insulin resistance“ opublikowanej w  Diabetes Care 2012, 35, 768-773 przeanalizowali zależności między poziomem IGF-1, a insulinoopornoscią w populacji duńskiej.

Do badania włączono 3354 osób w wieku 19 – 72 lat uczestniczących w przekrojowym badaniu Health 2006. Do oceny insulinooporności użyto model HOMA-IR, zaś do określenia stężenia IGF-1 metody radioimmunologicznej.

Autorzy u 520 osób (15,5%) wykazali podwyższoną wartość HOMA – IR (powyżej 2,5). Wykazali również korelację typu U pomiędzy IGF-1, a HOMA – IR. Dla Q1 ryzyko wynosiło 1,65, zaś dla Q5 1,96. Zależność ta pozostawała również znamienna po wykluczeniu z badania chorych na cukrzycę.

Po przeprowadzeniu badania autorzy doszli do wniosku, że ryzyko rozwoju insulinooporności występuje zarówno u osób z niskim, jak i z wysokim poziomem IGF-1. Przyczyny tego są obecnie badane.

Ad. 7. Przewlekły zespół sercowo-metaboliczny, w skład którego wchodzą choroby układu sercowo-naczyniowego, cukrzyca typu 2 i przewlekła choroba nerek jest przyczyną nadmiernej umieralności. Choroby wyżej wymienione mają niekorzystny wpływ na jakość życia i pociągają za sobą wzrost kosztów społecznych. Ich wczesne leczenie zmniejsza skalę spustoszenia w organizmie chorego zatem idealnie byłoby, gdyby udało się przygotować kompleksowy program prewencyjny dla wszystkich z tych chorób.

Autorzy Alssema M., Newson R.S., Bakker S.J.L., Stehouwer C.D.A., Heymans M.W., Nijpels G., Hillege H.L., Hofman A., Witteman J.C.M., Gansevoort R.T., Dekker J.M. w doniesieniu: “One risk assessment tool for cardiovascular disease, type 2 diabetes, and chronic kidney disease”, które ukazało się na łamach Diabetes Care, 2012, 35, 741-748 podjęli próbę opracowania nielaboratoryjnego programu identyfikującego osoby z dużym ryzykiem chorób kardiometabolicznych.

Autorzy do badania włączyli osoby z trzech badań kohortowych przeprowadzonych w Holandii. Łącznie do badania włączono 2840 mężczyzn i 3940 kobiet w wieku 28 – 85 lat bez chorób układu sercowo-naczyniowego, bez cukrzycy typu 2 oraz bez przewlekłej choroby nerek. Badanych obserwowano przez 7 lat.

Autorzy wykazali, że istotnymi predykatorami rozwoju chorób kardiometabolicznych były: wiek, BMI, obwód talii, leczenie przeciwnadciśnieniowe, palenie oraz zawał serca, udar lub cukrzyca w wywiadzie rodzinnym. Co ciekawe czynnikami predysponującymi do rozwoju chorób kardiometabolicznych nie były: przebycie cukrzycy ciężarnych, stosowanie leków hipoglikemizujących, palenie w wywiadzie.

Autorzy uważają, iż udało im się określić czynniki nielaboratoryjne predysponujące do rozwoju chorób kardiometabolicznych.

Ad. 8. Ilość chorych cierpiących z powodu cukrzycy typu 2 szybko wzrasta. W leczeniu bardzo ważną rolę odgrywa również udział samego chorego i jego rodziny. Chory musi bowiem umieć monitorować glikemię oraz modyfikować na jej podstawie dawki leków doustnych bądź insuliny w sposób pozwalający uniknąć hipoglikemii. Niezbędne jest tu zatem sprawne funkcjonowanie chorego oraz zachowanie u niego czynności poznawczych. Ich upośledzenie w znaczny sposób przyczynia się do powstawania wielu ubocznych działań stosowanych leków, zwiększa się również ryzyko wystąpienia ciężkich hipoglikemii. W badaniach prospektywnych wykazano, że dobrze zachowane czynności poznawcze chorego na cukrzycę typu 2 w istotny sposób wpływają na rokowanie. Nie przeprowadzono natomiast żadnych badań, które wykazałyby, iż zaburzenia czynności poznawczych wiążą się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia hipoglikemii.

Autorzy Punkthakee Z., Miller M.E., Launer L.J., Williamson J.D., Lazar R.D., Cukierman-Yaffee T., Seaquist E.R., Ismail-Beigi F., Sullivan M.D., Lovato L.C., Bergenstal R.M., Gerstein H.C. w pracy pt.: “Poor cognitive function and risk of severe hypoglycemia in type 2 diabetes” (Diabetes Care, 2012, 35, 787) badali jaki jest wpływ sprawnych czynności poznawczych na ryzyko wystąpienia hipoglikemii u chorych na cukrzycę typu 2 w zależności od modelu terapeutycznego.

Autorzy do badania prospektywnego włączyli 2956 chorych na cukrzycę typu 2 w wieku ≥ 55 lat z występującymi czynnikami ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych (uczestnicy badania ACCORD). U wszystkich badanych przeprowadzono kilka testów oceniających ich możliwości poznawcze. Wśród testów tych wymienić należy: DSST, Mini Mental Test i inne wykonane wyjściowo oraz po 20 miesiącach. Do analizy włączono stwierdzone incydenty hipoglikemii, w których niezbędna była pomoc opiekuna bądź asystenta medycznego.

Autorzy wykazali, ze u osób będących wyjściowo w grupie z gorszym wynikiem testu DSST ryzyko wystąpienia hipoglikemii wzrastało o 13% (HR=1,13, 95% CI, 1,08-1,18). W innych testach uzyskano podobne wyniki. Pogorszenie czynności poznawczych w trakcie 20-miesięcznej obserwacji prowadziło do wzrostu ryzyka pojawienia się incydentów hipoglikemii. Rodzaj stosowanego leczenia nie miał wpływu na ryzyko wystąpienia hipoglikemi. Autorzy wnioskują więc, że pogorszenie możliwości poznawczych wiąże się ze wzrostem ryzyka wystąpienia incydentu hipoglikemii u chorych na cukrzycę typu 2. Należy zatem zwrócić na to szczególną uwagę.

Ad. 9. Niealkoholowe stłuszczenie wątroby (NAFLD) jest częstą chorobą obywateli krajów uprzemysłowionych. NAFLD towarzyszy występowaniu insulinooporności oraz otyłości, a także zespołowi metabolicznemu bądź cukrzycy typu 2. Przy współistnieniu cukrzycy typu 2 zmiany histologiczne w wątrobie są gorsze u chorych z NAFLD. Istnieje także większe ryzyko progresji do bardziej zaawansowanych form tej choroby typu włóknienie, czy marskość wątroby. Jednocześnie chorzy z cukrzycą typu 2 narażeni są na większe ryzyko wystąpienia NAFLD. Nie istnieją dotychczas dane na temat występowania prediabetes i cukrzycy typu 2 u chorych z NAFLD.

Autorzy Ortiz-Lopez C., Lomonaco R., Orsak B., Finch J., Chang Z., Kochunov V.G., Hardies J., Cusi K. w artykule: “Prevalence of prediabetes and diabetes and metabolic profile of patients with nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD)” (Diabetes Care, 2012, 35, 873-87) zbadali częstość występowania prediabetes lub cukrzycy typu 2 u 118 chorych z NAFLD. Grupa kontrolna liczyła 20 osób nie dotkniętych NAFLD. U badanych określono stężenia glukozy, insuliny, wolnych kwasów tłuszczowych w surowicy w trakcie doustnego testu obciążenia glukozą, zawartość tłuszczu w wątrobie określoną metodą spektroskopowego rezonansu magnetycznego, insulinowrażliwość oraz wskaźnik insulinooporności.

Prediabetes i cukrzyca typu 2 pojawiła się u 85% osób z grupy badanej oraz u 30% osób w grupie kontrolnej (p<0,0001). U chorych z NAFLD stwierdzono wzrost wskaźnika insulinooporności, jak również spadek insulinowrażliwości w mięśniach.

Autorzy wnioskują, iż warto w grupie chorych z NAFLD przeprowadzać badania przesiewowe w kierunku cukrzycy ponieważ częstość występowania zaburzeń gospodarki węglowodanowej w tej grupie chorych jest bardzo duża. Autorzy sugerują również, że insulinooporność adipocytów bierze udział w patogenezie ciężkiego przebiegu NAFLD.

prof. dr hab. n. med. Władysław Grzeszczak