Diabetologia, marzec 2012

W marcu na szczególną uwagę zasługują następujące doniesienia:

1. Raz I., Fonseca V., Kipnes M., Durrwell L., Hoerstra J., Boldrin M., Balena R.: „Efficacy and safety of taspoglutide monotherapy in drug-naive type 2 diabetic patients after 24 weeks of treatment”, Diabetes Care, 2012, 35, 485-487.

2. Nicholas G.A., Kimes T.M., Harp J.B., Doug Kou T., Brodovicz K.G.: „Glycemic response and attainment of A1c goals following newly initiated insulin therapy for type 2 diabetes”, Diabetes Care, 2012, 35, 495-497.

3. Bot M., Power F., Zuidersma M., Van Melle J.P., De Jonge P.: ”Association of coexisting diabetes and depression with mortality after myuocardial infraction”, Diabetes Care, 2012, 35, 503-509.

4. Joen C.Y., Haan M.N., Cheng C., Clayton E.R., Mayeda E.R., Miller J.W., Aiello A.E.: “Helicobacter pylori infection is associated with an increased rate of diabetes”, Diabetes Care, 2012, 35, 520-525.

5. Schlatzer D., Maahs D.M., Chance M.R., Dazard J.E., Li X., Hazlett E., Rewers M., Snell-Bergeon J.K.: “Novel urinary protein biomarkers prediciting the development of microalbuminuria and renal function declince in type 1 diabetets”, Diabetes Care, 2012, 35, 549-555.

6. Pittas A.G., Nelson J., Mitri J., Hilmann W., Garganta C., Nathan D.M., Hu F.B., Fawson-Hughes B.: “Plasma 25-hydroxyvitamin D and progression to diabetes in patients at risk for diabetes”, Diabetes Care, 2012, 35, 565-573.

7. Qi Q., Liang L., Doria A., Hu F.B., Qi L. : “Genetic predisposition to dyslipidemia and type 2 diabetes risk in two prospective cohorts”, Diabetes, 2012, 61, 745-752.

8. Ricks J., Molnar M.Z., Kovesdy C.P., Shah A., Nissenson A.TR., Williams M., Kalantar-Zadeh K.: “Glycemic control and cardiovascular mortality in hemodialysis patients with diabetes”, Diabetes, 2012, 61, 708-712.

9. Dyck P.J., Clark V.M., Overland C.J., Davis J.L., Pach J.M., Dyck P.J.B., Klein C., Rizza R.A., Melton L.J., Carter R.E., Klein R., Litchy W.J.: “Impaired glycemia and diabetic polyneuropathy”, Diabetes Care, 2012, 35, 584-591.

Ad. 1. Taspoglutyd jest analogiem GLP-1 o profilu farmakokinetycznym pozwalającym na podawanie go raz w tygodniu. W drugiej fazie randomizowanych badań wykazano, że lek ten dodany do metforminy powoduje obniżenie HbA1c o 1% oraz obniża masę ciała. Lek był również dobrze tolerowany przez chorych. Efektywność i bezpieczeństwo monoterapii taspoglutydem jako lekiem pierwszorzutowym są obecnie testowane w trzeciej fazie randomizowanych badań prowadzonych u chorych ze świeżo rozpoznaną cukrzycą typu 2.

Autorzy Raz I., Fonseca V., Kipnes M., Durrwell L., Hoerstra J., Boldrin M., Balena R. w pracy pt.: „Efficacy and safety of taspoglutide monotherapy in drug-naive type 2 diabetic patients after 24 weeks of treatment” (Diabetes Care, 2012, 35, 485-487) zbadali efektywność i bezpieczeństwo stosowania taspoglutydu u chorych ze świeżo rozpoznaną cukrzycą typu 2 niewyrównanych metabolicznie.

Autorzy przeprowadzili 24-tygodniowe, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo wieloośrodkowe badanie na 373 chorych ze świeżo rozpoznaną cukrzycą typu 2 stosujących jeden raz w tygodniu, podskórnie 10 lub 20mg taspoglutydu lub placebo.

Autorzy wykazali, że stosując taspoglutyd w dawce 10 lub 20 mg redukcja HbA1c jest większa niż w grupie placebo (odpowiednio – 1,01%,  – 1,18%  i – 0,09%, p<0,0001 względem placebo). Redukcja masy ciała była również większa u leczonych taspoglutydem 10 i 20mg w porównaniu do placebo (odpowiednio – 1,45kg, – 2,25kg i – 1,23kg). Objawy uboczne ze strony układu pokarmowego  (głównie nudności, wymioty i biegunki) i z miejsca wkłucia były częstsze u leczonych taspoglutydem.

Autorzy wnioskują, że taspoglutyd stosowany raz w tygodniu poprawia wyrównanie metaboliczne cukrzycy, redukuje masę ciała i jest generalnie dobrze tolerowany .

Ad. 2. Wielu chorych na cukrzycę typu 2, aby osiągnąć cel terapeutyczny jakim jest poziom HbA1c < 7% wymaga intensywnej insulinoterapii. Pomimo, że terapia insuliną pozwala na korektę każdej hiperglikemi, tylko 30 – 37% chorych osiąga obniżenie HbA1c < 7% w czasie siedmioletniej obserwacji.

Autorzy Nicholas G.A., Kimes T.M., Harp J.B., Doug Kou T., Brodovicz K.G. w artukule: „Glycemic response and attainment of A1c goals following newly initiated insulin therapy for type 2 diabetes” opublikowanym w Diabetes Care, 2012, 35, 495-497 za cel postawili sobie ocenę zmian glikemii i zmian HbA1c u chorych na cukrzycę typu 2 po rozpoczęciu terapii hipoglikemizującej insuliną.

Autorzy do badania włączyli 1139 chorych na cukrzycę typu 2, u których rozpoczęto leczenie insuliną pomiędzy 01.01.2009 roku, a 30.06.2010 roku. Autorzy starali się określić procent chorych, którzy osiągnęli HbA1c < 7% oraz średnie zmiany HbA1c po 3 – 9 miesiącach terapii.

Na początku leczenia insuliną HbA1c wśród chorych na cukrzycę typu 2 wahało się w granicach 8,2% (u tych którzy późnej osiągnęli HbA1c < 7%) i 9,2% (u tych którzy nie uzyskali HbA1c < 7%). Po średnio 5 miesiącach leczenia 40,7% badanych uzyskało HbA1c < 7%. Autorzy po przeprowadzeniu badania doszli więc do wniosku, że rozpoczęcie terapii insuliną u chorych na cukrzycę typu 2 przy niższym HbA1c daje możliwość uzyskania celu terapeutycznego jaki jest HbA1c < 7%.

Ad. 3. Zawał mięśnia sercowego to ważny czynnik powodujący wzrost chorobowości i śmiertelności na świecie. U 20% osób po zawale serca występują objawy depresji. W metaanalizie wykazano, że obecność depresji u chorych po zawale serca powoduje 2,5 – krotny wzrost śmiertelności niezależnie od innych czynników. Ponadto, jak wiemy, u chorych po zawale również często występuje cukrzyca, która również w sposób niezależny zwiększa ryzyko chorobowości i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych.

Depresja częściej występuje u chorych z cukrzycą. Dotyczy ona 18% tych chorych. Występowanie depresji zaburza leczenie cukrzycy (gorsze wyrównanie metaboliczne). Depresji towarzyszy nadreaktywność podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowa, co niekorzystnie wpływa na wyrównanie metaboliczne. Istnieje nawet hipoteza, iż cukrzyca i depresja mają podobną patogenezę. W wielu badaniach, wśród chorych na cukrzycę wykazano, że depresja jest niezależnym czynnikiem wzrostu ryzyka zgonu. W badaniach populacyjnych natomiast wykazano powiązania pomiędzy cukrzycą, depresją i śmiertelnością.

Autorzy Bot M., Power F., Zuidersma M., Van Melle J.P., De Jonge P. w pracy: ”Association of coexisting diabetes and depression with mortality after myocardial infraction” (Diabetes Care, 2012, 35, 503-509) badali powiązania pomiędzy cukrzycą i depresją, a ryzykiem zgonu u chroych po zawale serca.

Autorzy badaniem objęli 2704 chorych hospitalizowanych z powodu zawału serca (wieloośrodkowe badanie holenderskei). Do określenia stopnia depresji zastosowali Beck Depression Inventory score. Autorom udało się zebrać informacje o śmiertelności u 2525 badanych (93%). Podczas 6,2 roku obserwacji zmarło 439 chorych. Śmiertelność u chorych bez cukrzycy wynosiła 14%, zaś u chorych z cukrzycą 23%, z kolei u chorych z depresją 22%, a u chorych z cukrzycą i depresją 47%. Ryzyko zgonu u chorych na cukrzycę było o 38% większe (1,38, 95% CI, 1,00-1,90), o 38% większe u chorych z depresją (1,38, 95% CI, 1,10-1,76) i o 190% większe u chorych z cukrzycą i depresją (2,90, 95% CI, 2,07-4,07).

Autorzy wnioskują, że ryzyko zgonu u chorych po zawale serca zależy od obecności cukrzycy i depresji. Najgorsze okazało się współistnienie obu tych stanów chorobowych.

Ad. 4. W dotychczas przeprowadzonych badaniach wykazano, że czynniki infekcyjne takie jak: infekcje CMV, chlamydia pneumonica, czy helicobacter pylori zwiększają ryzyko rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych poprzez zwiększanie poziomu markerów prozapalnych takich jak: CRP czy IL06. Cytokiny zapalne biorą udział w patogenezie insulinooporności. Powodują fosforylację reszt serynowych na receptorze insulinowym zaburzając poprzez to wiązanie z receptorem insulinowym insuliny i zaburzając z kolei w ten sposób jej działanie. Lipopolisacharydy pochodzące z patogenów jelitowych, takich jak helicobacter pylori aktywują Toll-like receptor prowadząc do kumulacji tłuszczu i wpływając na układ immunologiczny. Doprowadza to do narastania insulinooporności. W badaniach epidemiologicznych wykazano, ze ryzyko rozwoju cukrzycy wzrasta u osób z infekcjami okołozębowymi. W innych badaniach wysunięto sugestię, że infekcjom chlamydia pneumonia, helicobacter pylori, CMV i HSV oraz hepatitis A nie towarzyszy wzrost insulinooporności i wzrost ryzyka rozwoju cukrzycy.

Autorzy Joen C.Y., Haan M.N., Cheng C., Clayton E.R., Mayeda E.R., Miller J.W., Aiello A.E. w pracy pt.: “Helicobacter pylori infection is associated with an increased rate of diabetes” opublikowanej na łamach Diabetes Care, 2012, 35, 520-525 w badaniu Latino elderly poszukiwali powiązań pomiędzy obecnością przewlekłych infekcji wirusowych i bakteryjnych a zachorowalnością na cukrzycę.

Autorzy przeanalizowali dane 782 chorych w wieku > 60 lat bez cukrzycy z lat 1998-1999, u których wykonano badanie na obecność przeciwciał przeciw Herpes simplex virus 1, Varicella virus, CMV, Helocobacter pylori oraz Toxoplasma gondii.

Autorzy wykazali, że u osób z obecnością przeciwciał przeciw Herpes virus 1, Varicella virus, CMV i Toxoplasma gondii nie stwierdza się wzrostu ryzyka rozwoju cukrzycy. Z kolei u osób z przeciwciałami przeciwko Helicobacter pylori ryzyko rozwoju cukrzycy wzrasta około 2,7 raza (2,69, 95% CI< 1,10-6,60). Wykazano także, że infekcjom Helicobacter pylori nie towarzyszy wzrost insulinooporności oraz wzrost CRP oraz IL-6.

Autorzy sugerują, że infekcji Helicobacter pylori towarzyszy wzrost ryzyka rozwoju cukrzycy (wykazany w badaniu prospektywnym). Autorzy sugerują również, iż leczenie tych infekcji może zapobiec rozwojowi cukrzycy.

Ad. 5. Pomimo ogromnego postępu w leczeniu cukrzycy chorzy na cukrzycę typu 1 żyją 15 lat krócej i generują 10-krotnie wyższe koszty leczenia aniżeli osoby bez cukrzycy. Zmiany w stylu życia tylko w ograniczonym zakresie wpływają na rozwój powikłań nerkowych u tych chorych. Poprawa kontroli glikemii hamuje progresję mikroangiopatii, nie chroniąc jednakże przed tym powikłanie zupełnie. Po 30 latach trwania cukrzycy krańcowa niewydolność nerek rozwija się u 7,8% chorych. Obecności mikaroalbuminurii towarzyszy wzrost ryzyka rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych prowadzących do wzrostu śmiertelności.

Autorzy Schlatzer D., Maahs D.M., Chance M.R., Dazard J.E., Li X., Hazlett E., Rewers M., Snell-Bergeon J.K. w pracy pt.: “Novel urinary protein biomarkers prediciting the development of microalbuminuria and renal function declince in type 1 diabetets” (Diabetes Care, 2012, 35, 549-555) podjęli się opracowania panelu biomarkerów biorących białkowych cukrzycowej choroby nerek.

Autorzy do badania włączyli 456 chorych na cukrzycę typu 1 z badania Coronary Artery Calcification in type 1 diabetes. U badanych wyjściowo nie stwierdzono promotorów uszkodzenia nerek. Celem była obserwacja czasu, w którym dochodzi do rozwoju mikaroalbuminurii, makroalbuminurii, początkowej fazy niewydolności nerek oraz rocznego spadku GFR. U 13 chorych, którzy po 6 latach rozwinęli mikroalbuminurię i u 11 bez zmian w nerkach określono białko Tamm-Horsfall, alfa-1 kwasu glikoproteiny, klasteryny i progranuliny).

Autorzy wykazali, że oznaczając profil 4 wymienionych białek można rozpoznać ryzyko wczesnego uszkodzenia nerek u chorych na cukrzycę typu 1. Wymaga to jednak dalszych badań.

Ad.6. Bardzo szybko rośnie ilość chorych cierpiących z powodu cukrzycy. Blisko 90% wszystkich chorych z kolei to chorzy na cukrzycę typu 2. W badaniach prospektywnych wykazano,  że zmiany w stylu życia mogą zmniejszyć ryzyko rozwoju cukrzycy. W badaniu DPP wykazano, że zmniejszenie masy ciała doprowadza do obniżenia ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2 o 58%. W ostatnio przeprowadzonych badaniach wykazano, że zmiany w homeostazie witaminy D odgrywają ważną rolę w rozwoju typu 2 cukrzycy. W badaniach przekrojowych z kolei dowiedziono, że obniżonemu stężeniu witaminy D towarzyszy wzrost ryzyka wystąpienia zaburzeń gospodarki węglowodanowej. W innym badaniu potwierdzono powyższą sugestię. Należy jednak zauważyć, że steżenie 25OHd określono jedynie na pcozatku obserwacji.

Autorzy Pittas A.G., Nelson J., Mitri J., Hilmann W., Garganta C., Nathan D.M., Hu F.B., Fawson-Hughes B. w artykule: “Plasma 25-hydroxyvitamin D and progression to diabetes in patients at risk for diabetes” opublikowanym w Diabetes Care, 2012, 35, 565-573 analizowali związek pomiędzy hemeostazą witaminy D (określona stężeniem 25OHD) a ryzykiem rozwoju cukrzycy.

Autorzy przeprowadzili w okresie 2,7 lat prospektywną obserwację chorych z badania DPP. Badali u nich związek pomiędzy stężeniem 25OHD, określonym wielokrotnie w czasie prospektywnej obserwacji u osób z grupy placebo (n=102) oraz u osób leczonych intensywnie (zmiana stylu życia).

Autorzy po przeprowadzeniu wielowariantowej analizy doszli do wniosku, że u badanych, u których stężenie 25OHD mieści się w górnym tertylu (>30,1 ng/ml) ryzyko rozwoju cukrzycy maleje o 28% (0,72, 95% CI, 0,56-0,90) w porównaniu do uczestników badania ze stężeniem 25OHD mieszczącym się w dolnym tertylu (< 12,8 ng/ml). Autorzy wykazali także, że wyższemu stężeniu 25OHD (mierzonemu w powtarzalny sposób) towarzyszy zmniejszenie ryzyka rozwoju cukrzycy. Wyniki tego badania wymagają potwierdzenia w badaniach interwencyjnych.

Ad. 7. U chorych na cukrzycę typu 2 występuje dyslipidemia. Cechami charakterystycznymi zaburzeń lipidowych u chorych na cukrzycę typu 2 są:  obniżony poziom cholesterolu HDL i podwyższony poziom triglicerydów. W prospektywnych badaniach prowadzonych u chorych na cukrzycę typu 2 wykazano, że obniżony poziom cholesterolu HDL i/lub podwyższony poziom triglicerydów przy nie podwyższonym poziomie cholesterolu LDL są niezależnymi czynnikami ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2. Do dzisiaj nie wiadomo jaki mechanizm powoduje, że niski poziom cholesterolu HDL i podwyższony poziom triglicerydów odgrywają rolę w rozwoju cukrzycy typu 2. W wyjaśnieniu tej sprawy może pomóc poznanie genetycznych predyspozycji do dyslipidemii. We wcześniejszych badaniach wykazano, że genetyczna predyspozycja do hipertriglicerydemii nie wiąże się ze wzrostem ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2.

Autorzy Qi Q., Liang L., Doria A., Hu F.B., Qi L.  w pracy pt.: “Genetic predisposition to dyslipidemia and type 2 diabetes risk in two prospective cohorts” (Diabetes, 2012, 61, 745-752) analizowali genetyczne  predyspozycje do dyslipidemii w kontekście ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2.

Autorzy przebadali 2447 chorych na cukrzycę typu 2 oraz 3052 osób z grupy kontrolnej z europejskiego Nurses Heath Study. Autorzy przebadali u nich genetyczne predyspozycje do dyslipidemii dotyczące LDL-cholesterolu, HDL-cholesterolu i triglicerydów. Wykazali na tej podstawie liniową zależnośc pomiędzy genetycznymi predyspozycjami do zaburzeń HDL – cholesterolu i triglicerydów. Nie wykazali natomiast takiej zależności w odniesieniu do LDL – cholesterolu. Każda genetyczna zmiana w HDL – cholesterolu i triglicerydach wiązała się odpowiednio z 3% i 2% wzrostem ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2.

Autorzy wnioskują, że genetyczna predyspozycja do niskiego HDL – cholesterolu i podwyższonego poziomu triglicerydów wiąże się ze wzrostem ryzyka zachorowania na cukrzycę typu 2.

Ad. 8. Cukrzyca jest czynnikiem ryzyka rozwoju powikłań sercowo – naczyniowych w populacji ogólnej jak i w populacji chorych z krańcową niewydolnością nerek leczonych hemodializami. W badaniach klinicznych wykazano, że ścisła kontrola glikemii zmniejsza ryzyko rozwoju retinopatii, nefropatii i neuropatii w populacji ogólnej. Ponadto, poziom HbA1c jest predyktorem powikłań sercowo-naczyniowych, w tym zawału mięśnia sercowego i hospitalizacji z powodu choroby wieńcowej. Zgodnie z zaleceniami KDOQI chorzy z cukrzycą leczeni dializami powinni być leczeni zgodnie z zaleceniami ADA. KDOQI rekomenduje, aby poziom HbA1c u chorych na cukrzycę typu 2 z obecnością bądź nie cukrzycowej choroby nerek utrzymywał się na poziomie <7%. Wydaje się to nie do końca słuszne ponieważ u chorych z mocznicą dochodzi do zaburzeń homeostazy insuliny i glukozy, w tym do nasilenia insulinooporności. Przeżywalność erytrocytów u chorych z niewydolnością nerek i leczonych czynnikami pobudzającymi erytropoezę jest zaburzona i nieprawidłowa. W przeprowadzonych trzech dużych wieloośrodkowych badaniach wykazano, że intensywne leczenie hipoglikemizujące u chorych na cukrzycę typu 2 nie zmniejsza ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych u chorych z ESRD. Ryzyko to jest większe u chorych z HbA1c > 11%.

Autorzy Ricks J., Molnar M.Z., Kovesdy C.P., Shah A., Nissenson A.TR., Williams M., Kalantar-Zadeh K. w pracy „Glycemic control and cardiovascular mortality in hemodialysis patients with diabetes” (Diabetes, 2012, 61, 708-712) określili związek pomiędzy HbA1c i glikemią w grupie 54.757 chorych na cukrzycę leczonych hemodializami, a ryzykiem zgonu.

Autorzy podzielili chorych na grupę z HbA1c w granicach:  7,0 – 7,9% (grupa referencyjna), 8,0 – 8,9%, 9,0 – 9,9% i >= 10%. Na podstawie obserwacji wykazali, że ryzyko zgonu wzrasta wraz ze wzrostem HbA1c odpowiednio o 1.06, 1.05, i 1.19. Chorych z  HbA1c < 7% również podzielono na podgrupy: grupę z HbA1c na poziomie 6.0 – 6.9, 5.0 – 5.9 i < 5%. Ryzyko w tych grupach również wyło większe i wzrastało odpowiednio o 1.05, 1.08 i 1.35 w stosunku do grupy referencyjnej.

Autorzy wyciągnęli zatem wniosek, że ryzyko zgonu u chorych na cukrzycę typu 2 leczonych hemodializami jest wyższe przy HbA1c > 8% i HbA1c < 7%.

Ad. 9. Podobnie jak szybko wzrasta ilość chorych na cukrzycę, tak rośnie ilość przypadków zaburzeń tolerancji glukozy. Wzrostowi temu towarzyszy wzrost chorobowości i śmiertelności z powodów sercowo-naczyniowych. Należy również pamiętać, że ryzyko rozwoju retinopatii, nefropatii i obwodowej neuropatii również wzrasta. Już u chorych z zaburzeniami tolerancji glukozy może dojść do rozwoju powikłań mikronaczyniowych, jednakże doniesienia na ten temat bywają sprzeczne.

Autorzy Dyck P.J., Clark V.M., Overland C.J., Davis J.L., Pach J.M., Dyck P.J.B., Klein C., Rizza R.A., Melton L.J., Carter R.E., Klein R., Litchy W.J. w pracy: “Impaired glycemia and diabetic polyneuropathy” opublikowanej w Diabetes Care, 2012, 35, 584-591 badali, czy występowanie polineuropatii cukrzycowej, retinopatii i nefropatii jest częstsze u osób z zaburzeniami tolerancji glukozy w porównaniu do osób zdrowych.

Autorzy do grupy badanej włączyli 150 osób z brakiem zaburzeń gospodarki węglowodanowej, 174 osoby z nieprawidłową tolerancją glukozy, oraz 218 osób z nowo rozpoznaną cukrzycą. W tabeli poniżej przedstawiono częstość występowania polineuropatii cukrzycowej w badanych grupach.

Tabela. Częstość występowania polineuropatii cukrzycowej w badanych grupach

Zawężone kryteria

Szerokie kryteria

Osoby bez cukrzycy

2%

12,7%

Osoby z nieprawidłową tolerancją cukrzycy

1,7%

12,6%

Osoby z nowo rozpoznaną cukrzycą

7,8%

17,4%

Autorzy wykazali brak różnic w częstości występowania zaburzeń neuropatycznych pomiędzy osobami bez cukrzycy, a osobami z nieprawidłową tolerancją glukozy. Natomiast większa częstość występowania zaburzeń neuropatycznych pojawiała się u osób z nowo rozpoznaną cukrzycą. Autorzy wykazali również większą częstość występowania retinopatii i nefropatii u osób z nowo rozpoznaną cukrzycą w stosunku do innych grup badanych. Nie wykazali natomiast różnic w występowaniu retinopatii i nefropatii pomiędzy grupami z nieprawidłową glikemią na czczo, a nieprawidłową tolerancją glukozy.

Autorzy pracy są zdania, iż tylko u chorych z nowo rozpoznaną cukrzycą dochodzi do wzrostu ryzyka rozwoju polineuropatii, retinopatii i nefropatii cukrzycowej.

prof. dr hab. n. med. Władysław Grzeszczak