Psychiatria, styczeń 2012

W renomowanym tygodniku medycznym Lancet (artykuł on-line) ukazał się  przegląd najnowszych danych dotyczących kliniki, neurobiologii i terapii depresji. Autorami przeglądu są badacze z uniwersytetu w Pitsburgu, pod kierownictwem wieloletniego kierownika katedry psychiatrii tego uniwersytetu prof. Davida Kupfera. Ryzyko zachorowania na depresję dotyczy 16% populacji, dwukrotnie częściej kobiet niż mężczyzn, natomiast tzw. 12-miesięczne rozpowszechnienie depresji wynosi 6,6% populacji.

Rozpoznawanie depresji nie zawsze jest adekwatne i obok zmniejszonej rozpoznawalności (underdetection) może również pojawić się tendencja do nadmiernego rozpoznawania tego schorzenia (overdetection). U około 1/3 chorych na depresję mogą pojawiać się, zwykle  krótkotrwałe, objawy hipomanii. Coraz więcej danych sugeruje, że takich pacjentów można klasyfikować jako spektrum choroby afektywnej dwubiegunowej, co niesie odpowiednie konsekwencje terapeutyczne (patrz omówienie pracy Li i wsp., poniżej). Depresja może być poprzedzana przez zespoły lękowe (zespół lęku uogólnionego, fobia społeczna), a ryzyko jej wystąpienia zwiększa istnienie zespołu metabolicznego oraz choroby niedokrwiennej serca.

Badania genetyczno-molekularne ostatnich lat wykazały szereg tzw. genów kandydujących, które mogą predysponować do wystąpienia depresji oraz determinować reakcję na leki przeciwdepresyjne. Do pierwszych należą m.in. geny receptora gliko-kortykoidowego, oksydazy monoaminowej A, kinazy syntazy glikogenu 3beta oraz metabotropowego receptora  glutaminergicznego typu 2. Wśród genów związanych z reakcją na leki przeciwdepresyjne, zwłaszcza z najczęściej stosowane inhibitory wychwytu serotoniny (SSRI) najwięcej badań poświęcono genowi transportera serotoniny, gdzie zwykle allel l polimorfizmu 5-HTTLPR jest związany z lepszym wynikiem leczenia. Badania typu GWAS (genome-wide association study) wykazały znaczenie genu receptora kortykoliberyny (CRH) dla reakcji na leki przeciwdepresyjne. Wyniki międzynarodowego badaniu GENDEP, w którym nasz kraj reprezentował Zakład Genetyki Psychiatrycznej Katedry Psychiatrii UM w Poznaniu wskazują, że w skuteczności leczenia escitalopramem istotną rolę może odgrywać gen interleukiny 11, a dla nortriptyliny – gen uronylo-2-sulfotransferazy.

Badania biochemiczno-endokrynne wskazują na trzy patogenetyczne obszary depresji, takie jak neurotrofiny (głównie czynnik neurotropowy pochodzenia mozgowego – BDNF), cytokiny prozapalne (interleukiny 1beta i 6 i czynnik martwicy guzów – TNF-alfa) oraz oś podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowa. Z kolei badania neuroobrazowe potwierdzają istotne znaczenie dla patogenezy depresji takich struktur mózgowych, jak kora przedczołowa grzbietowo-boczna i przyśrodkowa, kora oczodołowa, zakręt obręczy, ciała migdałowate i prążkowie brzuszne.

W ostatnich latach najważniejsze praktyczne informacje na temat leczenia depresji uzyskano na podstawie wyników projektu STAR*D (Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression) obejmującego cztery kroki terapeutyczne. Okazało się, że po pierwszym kroku remisję uzyskano u 1/3 pacjentów, natomiast po czterech – tylko u 2/3 chorych na depresję. W ostatnich latach wzrasta popularność atypowych leków antypsychotycznych dla potencjalizacji środków przeciwdepresyjnych w depresji lekoopornej. Z nowych sposobów farmakologicznego leczenia depresji na uwagę zasługuje wprowadzenie agomelatyny, działającej przez układ melatoninergiczny oraz szybki przeciwdepresyjny efekt ketaminy, antagonisty receptorów glutaminergicznych NMDA. Wśród nowych metod zabiegowych najbardziej obiecująca wydaje się wprowadzona w ostatnich latach głęboka stymulacja mózgu, natomiast wyniki stosowania w depresji lekoopornej liczącej już ponad dwie dekady przezczaszkowej stymulacji magnetycznej są nadal nieprzekonywujące.

Badacze z Tajwanu (Li i wsp.) opublikowali na łamach styczniowego numeru British Journal of Psychiatry (2012, 200, 45) pracę, w której ocenili częstość zmiany rozpoznania z depresji okresowej (jednobiegunowej) na depresję w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej na podstawie kilkuletniej obserwacji katamnestycznej. Badaniem objęto dwie kohorty pacjentów z wyjściowym rozpoznaniem depresji w roku 2000 (1485 badanych) i w roku 2003 (2459 badanych) . W roku 2007 ustalono odsetek zmiany rozpoznania na chorobę afektywną dwubiegunową. Zmiana taka następowała najczęściej w ciągu 2-3 lat obserwacji, a jej częstość w kohorcie  pierwszej wynosiła 7,6%, a w drugiej 12,1%. W przypadku depresji opornej na leczenie czyli depresji, gdzie nie uzyskano zadowalającej poprawy po co najmniej dwóch kuracjach przeciwdepresyjnych, częstość konwersji diagnostycznej w kierunku choroby afektywnej dwubiegunowej była kilkakrotnie większa i wynosiła dla kohorty pierwszej 25,6%, a dla drugiej 26,6%. Uzyskane wyniki potwierdzają związek oporności depresji na terapię lekami przeciwdepresyjnymi z cechami dwubiegunowości. Nawiązując do pierwszej omawianej dziś pracy, wskazuje to na celowość identyfikacji podgrupy pacjentów z depresją wykazujących objawy hipomanii, ponieważ u takich chorych można się spodziewać gorszego efektu leków przeciwdepresyjnych i wskazane byłoby (zwykle dodatkowe) zastosowanie leków normotymicznych I i II generacji. Zagadnienie związku pomiędzy cechami dwubiegunowości, a gorszą reakcją na leki przeciwdepresyjne, jak również celowości stosowania w depresji lekoopornej leków normotymicznych I i II generacji zostało ostatnio podsumowane w artykule poglądowym autora niniejszego omówienia (Rybakowski JK, Journal of Affective Disorders 2012, 136, e13).

W pierwszym numerze pisma Neuropharmacology z roku 2012 (62, 63) ukazał się artykuł badaczy włoskich (Sanatora i wsp.) dotyczący koncepcji glutaminergicznej depresji. Podobna praca została niedawno opublikowana w naszym kraju (A. Permoda-Osip i J. Rybakowski: Koncepcja glutaminergiczna chorób afektywnych, Psychiatria Polska  2011, 45, 875). Niemal pięćdziesiąt lat od sformułowania monoaminowej koncepcji zaburzeń nastroju pojawiają się dowody na istotne znaczenie patogenetyczne układu glutaminergicznego w patogenezie tych zaburzeń, głównie w kontekście hipotezy deficytu neuroplastyczności w depresji i chorobie afektywnej dwubiegunowej. W omawianym artykule przedstawiono znaczenie układu glutaminergicznego w czynności ośrodkowego układu nerwowego, w tym procesów poznawczych i emocjonalnych. W dalszej części omówiono dowody na zaburzenia tego układu w chorobach afektywnych: chodzi tutaj głównie o zmiany stężenia glutaminianu w komórkach i płynach ustrojowych ze szczególnym uwzględnieniem wyników badań mózgu za pomocą nowoczesnych technik neuroobrazowych. Zmiany w strukturach mózgowych, takich, jak kora przedczołowa, hipokamp i ciało migdałowate zachodzą pod wpływem czynników stresowych, a w mechanizmie tym istotną rolę odgrywa interakcja między czynnością osi stresowej a neuroprzekaźnictwem glutaminergicznym. Gromadzone są coraz większe dowody na znaczenie układu glutaminergicznego w mechanizmie działania istniejących leków przeciwdepresyjnych oraz na możliwość uzyskania nowych środków przeciwdepresyjnych działających głownie na układ glutaminergiczny. Jedną z najbardziej interesujących obserwacji w tym zakresie jest wykazanie szybkiej poprawy po zastosowaniu wlewu ketaminy u pacjentów z depresją lekooporną w przebiegu choroby zarówno jedno-, jak i dwubiegunowej, jak również korzystnego rezultatu po wlewie ketaminy na zachowania samobójcze.

Na zakończenie chciałbym przedstawić interesujący artykuł badaczy kanadyjskich (Dewa i wsp.), jaki ukazał się w jednym z ostatnich numerów Canadian Journal of Psychiatry (2011, 56, 743) dotyczący wpływu depresji i jej leczenia na wydajność pracy. Osłabienie produktywności stanowi istotny element tzw. kosztów pośrednich zaburzeń psychicznych, a jednym ze sposobów przeciwdziałania temu zjawisku przez pracodawców jest zapewnienie pracownikom właściwego dostępu do opieki zdrowotnej, w tym wypadku psychiatrycznej. W niniejszej pracy analizowano dane 2737 osób w wieku 18-65 lat zatrudnionych w stanie Alberta, uzyskane za pomocą ankiety telefonicznej. Oceny produktywności dokonywano za pomocą  kwestionariusza WHO Health and Work Performance Questionnaire. W badanej grupie 8,5% ankietowanych doświadczyło epizodu depresyjnego w poprzedzającym roku. Chorzy na depresję byli znacząco mniej produktywni. Leczenie przeciwdepresyjne otrzymywało 43% pacjentów z epizodem depresji o średnim nasileniu i 60% pacjentów z epizodem depresji o ciężkim nasileniu. Chorzy na depresję poddawani leczeniu byli istotnie bardziej produktywni w porównaniu z grupą chorych nie otrzymujących leczenia. Wyniki badania potwierdzają dotychczasowe badanie wskazujące, że choroby psychiczne są związane ze zmniejszoną wydajnością w pracy. Rezultat o charakterze optymistycznym, to istotne polepszenie wydajności u chorych na depresję, u których stosuje się leczenie, natomiast zjawisko negatywne to znaczny odsetek chorych na depresję, którzy takiemu leczenia nie są poddawani.

prof. dr hab. Janusz Rybakowski