Psychiatria, październik 2011

W jednym z ostatnich numerów pisma Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry ukazały się dwa interesujące artykuły dotyczące patogenezy depresji i mechanizmów działania leków przeciwdepresyjnych. W pierwszym z nich badacze z Bolonii (Porcelli i wsp., Prog Neuropsychopharm Biol Psychiatry 2011,35, 1532) wskazują na istotną rolę układu dopaminergicznego w mechanizmach patogenezy depresji.

Układ dopaminergiczny, głównie jego szlaki mezolimbiczny, mezokortykalny i nigrostriatalny regulują procesy motywacji, nagrody i odpowiedzi emocjonalnej, a także aktywność psychomotoryczną. Leki przeciwdepresyjne poprzez oddziaływanie na układy serotoninergiczny i noradrenergiczny regulują pośrednio aktywność układu dopaminergicznego, a niektóre z nich układ ten stymulują bezpośrednio (bupropion, moklobemid, sertralina, tianeptyna). Związek układu dopaminergiczngo z patogenezą depresji nawiązuje również do innych neurobiologicznych koncepcji tej choroby, takich jak koncepcja neurotrofowa, zapalna, epigenetyczna i anty-apoptotyczna. Produkcja czynnika neurotropowego pochodzenia mózgowego (BDNF) zachodzi w dużym stopniu w strukturach układu dopaminergicznego. Związek pomiędzy funkcją dopaminergiczną, a stanem zapalnym został dobrze wykazany w chorobie Parkinsona, a prawdopodobnie ma miejsce również w depresji. Natomiast związek między układem dopaminergicznym a czynnościami anty-apoptotycznymi nawiązuje do działania leków przeciwpsychotycznych typowych i atypowych. Ogólnie, czynność układu dopaminergicznego może integrować szereg zarówno dawnych, jak i nowych koncepcji patogenezy depresji.

W drugim artykule, badacze z Oksfordu (Pringle i wsp., Prog Neuropsychopharm Biol Psychiatry 2011,35, 1586) przedstawiają poznawczy neuropsychologiczny model działania leków przeciwdepresyjnych. Model ten ma wyjaśnić, na poziomie psychologii przetwarzania informacji, „opóźnienie” w działaniu leków przeciwdepresyjnych wynoszące 2-4 tygodni od chwili ich zastosowania. Opierając się na wynikach badań przeprowadzonych u osób zdrowych autorzy pracy wskazują, że działanie leków przeciwdepresyjnych może wynikać z przywrócenia przez nie prawidłowego sposobu przetwarzania informacji, zaburzonego w depresji. Leki przeciwdepresyjne bardzo szybko, niekiedy już po kilku godzinach, powodują istotną poprawę w zakresie percepcji bodźców pozytywnych kosztem negatywnych. Opóźnienie w zakresie poprawy nastroju trwające niekiedy kilka tygodni związane jest z czasem potrzebnym pacjentowi na poprawę interakcji z otoczeniem i nawiązanie bardziej pozytywnych związków emocjonalnych. Korespondują z tym badania neuroobrazowe wskazujące, że po 7-21 dniach stosowania leków przeciwdepresyjnych (reboksetyny i citalopramu) występują zmiany reaktywności jąder migdałowatych na ekspozycję twarzy: osłabienie reaktywności na twarze wyrażające lęk, a zwiększenie reaktywności na twarze wyrażające radość. Model ten nie jest jednak w stanie wyjaśnić bardzo szybkiej poprawy, jaka występuje u chorych na depresję po zastosowaniu takich sposobów terapii, jak deprywacja snu, głęboka stymulacja mózgu (części podkolanowej zakrętu obręczy) czy wlew ketaminy. W przypadku tej ostatniej procedury u niektórych pacjentów remisja objawów depresji występująca następnego dnia po wlewie może utrzymywać się przez okres kilku tygodni.

Agomelatyna, opracowana w laboratorium francuskiej firmy Servier okazała się praktycznie jedynym lekiem przeciwdepresyjnym o nowym mechanizmie działania wprowadzonym w pierwszej dekadzie XXI wieku. Odmienność farmakologiczna agomelatyny polega na jej dominującym wpływie na mechanizmy rytmów biologicznych poprzez działanie na układ melatoninergiczny. Profil farmakologiczny agomelatyny obejmuje działanie agonistyczne na receptory melatoninergiczne M1 i M2 oraz działanie antagonistyczne na receptory serotoninergiczne 5-HT2C. Poprzez regulację rytmów biologicznych agomelatyna winna korzytnie wpływać na zaburzenia snu, które stanowią jeden z podstawowych objawów depresji. W pracy opublikowanej w International Clinical Psychopharmacology (2011, 26, 252) Quera-Salva i wsp. badają wpływ agomelatyny na zaburzenia snu u chorych na depresję, w porównaniu z escitalopramem, najbardziej selektywnym antagonistą transportera serotoniny. W pracy porównano 138 chorych na depresję, których na zasadzie randomizacji przydzielono do leczenia agomelatyną (71 chorych) lub escitalopramem (67 chorych). Badanie trwało 6 tygodni. Obok nasilenia depresji stosowano kwestionariusze oceniające subiektywną jakość snu i senność w ciągu dnia oraz wykonywano badanie polisomnograficzne, przed oraz po 2 i 6 tygodniach leczenia. Redukcja objawów depresji po 6 tygodniach była podobna w obu grupach, jak również tolerancja obu leków. Stosowanie agomelatyny wiązało się ze zmniejszeniem latencji snu począwszy od 2 tygodnia leczenia. Latencja snu REM uległa natomiast zwiększeniu przy stosowaniu escitalopramu w porównaniu z agomelatyną, a różnice te były istotne statystycznie w trakcie każdej wizyty. W przebiegu leczenia agomelatyną następowało zachowanie dotychczasowych cykli snu, podczas gdy escitalopram powodował ich zmniejszenie. W porównaniu z escitalopramem, agomelatyna powodowała lepsze samopoczucie w godzinach rannych i mniejszą senność w ciągu dnia. Autorzy uważają, że wpływ agomelatyny na parametry snu i czuwania jest bardziej korzystny w porównaniu z espcitalopramem.

Czy picie kawy może działać zapobiegawczo na wystąpienie depresji? Temat ten podjęli Lucas i wsp. w artykule opublikowanym na łamach jednego z ostatnich numerów Archives of Internal Medicine (2011, 171, 1571). Dotychczasowe badania nad wpływem kofeiny na depresję wykazały ujemną korelację z występowaniem depresji u mężczyzn oraz z występowaniem zachowań samobójczych u kobiet. Z kolei badanie fińskie wykazało, że profilaktyczny wpływ kawy na zachowania samobójcze dotyczy tylko spożycia umiarkowanego, natomiast u osób spożywających 8 i więcej filiżanek kawy dziennie ryzyko takich zachowań wzrasta o ponad 50%. W omawianym artykule wykorzystano dane Nurses’ Health Study, prospektywnej obserwacji 121 tysięcy amerykańskich pielęgniarek mających 35-55 lat w momencie włączenia do badania. Podstawę analizy stanowiła populacja 50739 kobiet, które w 1996 roku (w wieku średnio 63 lat) nie miały objawów depresji. Spożycie kofeiny oceniano na podstawie odpowiednio skonstruowanego kwestionariusza. W trakcie 10 letniej obserwacji (1996-2006) zidentyfikowano 2607 przypadków depresji. Stwierdzono, że ryzyko wystąpienia depresji było o 15% mniejsze u kobiet wypijających 2-3 kubków kawy dziennie i o 20% mniejsze u kobiet wypijających 4 i więcej kubków dziennie, w porównaniu z kobietami pijącymi nie więcej niż 1 kubek kawy dziennie. Spożycie kawy bezkofeinowej nie było związane z ryzykiem rozwoju zaburzeń depresyjnych. Autorzy konkludują, że uzyskane wyniki mogą wskazywać na możliwość pewnego korzystnego działania kofeiny na ryzyko objawów depresji, co wiążą z jej działaniem psychostymulującym i poprawą sprawności psychomotorycznej. Wskazują jednak na konieczność potwierdzenia tego w innych badaniach.

Dzisiejsze omówienie chciałbym zakończyć interesującym artykułem dotyczącym wpływu aborcji na zdrowie psychiczne opublikowanym w British Journal of Psychiatry (2011, 199, 189), którego autorką jest Priscilla Coleman z Bowling Green State University w stanie Ohio. Objęła ona analizą 22 badania z baz danych Medline i PsychINFO z lat 1995-2009 spełniające następujące kryteria: co najmniej 100 uczestniczek, porównanie z grupą kontrolną, ocena określonych skutków zdrowotnych (depresja, zaburzenia lękowe, nadużywanie alkoholu i innych środków psychoaktywnych, zachowania samobójcze) oraz zastosowanie metody ilorazu szans w analizie statystycznej. Łącznie poddano ocenie losy 877 181 kobiet, z których 163 831 przebyło aborcję. Grupy kontrolne w analizowanych badaniach były różnie definiowane: kobiety, które nie dokonały aborcji, kobiety, które donosiły ciążę lub kobiety, które donosiły ciążę nieplanowaną. Wykazano, że u kobiet, które przebyły aborcję, występowało średnio o 81% większe ryzyko wystąpienia zaburzeń psychicznych. Iloraz szans był największy dla używania marihuany (3,3), wystąpienia zachowań samobójczych (2,55), nadużywania alkoholu (2,1), depresji (1,37) i zaburzeń lękowych (1,34). Największe różnice dotyczące stosowania substancji psychoaktywnych i zachowań samobójczych obserwowano między kobietami poddanymi aborcji a kobietami, które ciążę donosiły. Autorka konkluduje, że wyniki analizy zdają się wskazywać na związek między aborcją, a zwiększonym ryzykiem późniejszych zaburzeń psychicznych. Nadal jednak istnieje konieczność dobrze zaprojektowanych badań prospektywnych mających rozstrzygnąć czy związek taki ma charakter przyczynowo-skutkow

prof. dr hab. Janusz Rybakowski