W maju 2009 roku Europejskie Towarzystwo Kardiologiczne zorganizowało spotkanie poświęcone problemom związanym z prowadzeniem badań klinicznych, którego pokłosiem jest artykuł omówiony w bieżącym serwisie (Eur Heart J 2011; 32: 1583). W obradach okrągłego stołu wzięli udział nie tylko badacze ale także przedstawiciele przemysłu farmaceutycznego – głównego sponsora i organizatora prób klinicznych. Głównym powodem spotkania było znalezienie rozwiązania podstawowych trudności dotyczących badań nad prewencją wtórną w chorobie wieńcowej. Rozwój nowych terapii ograniczają bowiem rosnące koszty związane z koniecznością włączania dużych grup chorych, wydłużania czasu obserwacji i obowiązku spełnienia licznych wymagań ze strony instytucji nadzorujących.
Oczywiście, uczestnicy uważają, że lepsze poznanie patofizjologii powikłań będzie kluczem do opracowania nowych metod leczenia ale czy obecne zasady prowadzenia badań klinicznych pozwolą na wykazanie ich wyższości? Proponują szereg dróg na skróty, które głównie mają na celu lepsze określenie populacji chorych, którzy odniosą korzyści ze stosowanej terapii. Taką metodą ma być analiza skuteczności terapii w oparciu o zasadę leczenia „zgodnie z zamiarem kontynuowania” (intention to continue), gdzie w okresie wstępnym dokonuje się selekcji chorych, którzy odpowiedzieli na terapię i którzy następnie kontynuują swój udział w badaniu. Jako przykład autorzy podają włączanie do próby z lekami hipotensyjnymi tylko tych chorych, którzy uzyskali docelowe wartości ciśnienia. Czyli autorzy zastanawiają się jak przerobić 10% (różnicy między badanymi terapiami) na 20%, które może okazać się statystycznie istotne. Tymczasem pewnie większe korzyści można odnieść ze szerszego stosowania metod o udokumentowanej skuteczności czy ułatwienia zmiany stylu życia.
Przykładem efektywnego i efektownego wykorzystania dostępnych środków jest Kanadyjski Nadciśnieniowy Program Edukacyjny (Canadian Hypertension Education Program) , który rozpoczął się w 1999 roku. W serwisie pisaliśmy o nim wielokrotnie, obecnie w zamieszczonym artykule autorzy (CMAJ 2011; 183: 1007) porównują dane o rozpowszechnieniu nadciśnienia tętniczego wśród mieszkańców Kanady, świadomości zagrożenia wśród chorych i efektywności terapii w latach od 1986 do 2009. O ile nie udało się zmienić stylu życia badanych o czym świadczy podobne rozpowszechnienie nadciśnienia w analizowanych latach, to jednak pacjenci i lekarze zaczęli poważnie traktować ten problem czego wynikiem jest znaczna poprawa wyników leczenia. Co najważniejsze – Program doprowadził do spadku śmiertelności z powodu chorób związanych z nadciśnieniem tętniczym. Czyli wszyscy powinni być zadowoleni, łącznie z producentami leków, ponieważ analizy wykazują zależność pomiędzy wzrostem sprzedaży leków hipotensyjnych w Kanadzie a spadkiem liczby powikłań i zgonów, które można przypisać nadciśnieniu.
Kanada znajduje się w grupie krajów, w których nie tylko maleje liczba udarów ale także śmiertelność związana z udarem jest mniejsza, czyli wg Autorów opracowania zamieszczonego w serwisie (Eur Heart J 2011; 32: 1424) znajduje się w grupie A. Umieścili oni Polskę w grupie B, która obejmuje 8 krajów takich jak Albania, Azerbejdżan, Kirgistan czy Bułgaria. Równocześnie, w ich pracy zwraca uwagę znacznie mniejsza liczba udarów w naszym kraju (w przeliczeniu na liczbę mieszkańców) w porównaniu do wielu innych krajów, przykładowo, Czech, Grecji, Rumunii czy wszystkich krajów kategorii C, czyli o wysokim ryzyku zgonu okołoudarowego. Powyższe analizy opierają się na danych WHO z 2002 roku i można przypuszczać, że niewiele mówią o epidemiologii udaru w Polsce. Należy wnioskować, że wiele udarów, zwłaszcza w grupie osób w wieku bardzo podeszłym, nie jest zgłaszana a do rejestrów trafiają jedynie chorzy z ciężkim udarem. Należy również mieć nadzieję, że od roku 2002, w ramach programu POLKARD, powstało wiele oddziałów udarowych i efekty ich działania poprawią naszą pozycję na „udarowej mapie” świata.
Wprowadzenie do kliniki selektywnych inhibitorów cyklooksygenazy typu 2 (COX-2) miało pozwolić na leczenie bólu bez ryzyka dla przewodu pokarmowego. „Afera Vioxxu” dowiodła, że koksyby, chociaż bezpieczne dla żołądka, stanowią zagrożenie dla układu krążenia, zwiększając ryzyko zawału serca czy udaru. Kolejne lata wykazały, że ryzyko wiąże się ze wszystkimi lekami z grupy NLPZ, nie tylko selektywnymi inhibitorami COX-2. Należy zaznaczyć, że powyższe wnioski opierają się w znakomitej większości na badaniach obserwacyjnych, z badań klinicznych dysponujemy jedynie wynikami prób, w których „klasyczne” NLPZ stosowano jako kontrole dla koksybów (np. badanie VIGOR czy MEDAL). Zamieszczona w serwisie analiza z Danii jest badaniem obejmującym największą opublikowaną grupę chorych stosujących NLPZ, a wyniki zamieszczone w publikacji (Circulation 2011; 123: 2226) wskazują, że nawet krótkotrwałe przyjmowanie leków z tej grupy zwiększa ryzyko sercowo-naczyniowe. Spośród wymienionych preparatów zawał i zgon najczęściej i najszybciej występował u chorych stosujących diklofenak – najpopularniejszy, także w naszym kraju, NLPZ, natomiast najbezpieczniejszy wydawał się naproksen. Warto zauważyć, że podobnie wyniki uzyskano także w badaniach kontrolowanych – w próbie VIGOR stosowanie naproksenu wiązało się z mniejszą liczba powikłań ze strony układu krążenia w porównaniu do rofekoksybu, natomiast w badaniu MEDAL – diklofenak i etorykoksyb nie różniły się w ryzykiem sercowo-naczyniowym. Badania obserwacyjne potwierdzają, że mechanizm działania może wynikać z siły hamowania COX-2, diklofenak wykazuje większe powinowactwo do tej izoformy enzymu niż naproksen. Równocześnie, badania kliniczne i obserwacyjne nie wskazują na szczególnie wysokie zagrożenie dla serca i naczyń związane ze stosowaniem jedynego pozostałego na rynku selektywnego inhibitora COX-2 – celekoksybu. Toczące się obecnie badanie PRESICION (Prospective Randomized Evaluation Of Celecoxib Integrated Safety Vs Ibuprofen Or Naproxen) ma na celu porównanie bezpieczeństwa celekoksybu z ibupromem i naproksenem w grupie pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów i wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym. A jakie wnioski praktyczne? Nie można jednoznacznie wskazać, że naproksen jest najbezpieczniejszym preparatem z tej grupy, natomiast należy pamiętać o niekorzystnej interakcji z aspiryną, którą należy przyjmować co najmniej na 2 godziny przed podaniem NLPZ.
Jeśli jesteśmy przy dolegliwościach ze strony układu ruchu, koniecznie należy zapoznać się z pracą o miopatii wywołanej statynami (Clev Clin J Med 2011; 78: 393). Leki te wywołują uszkodzenie mięśni, które manifestuje się miopatią, miositis i wtórnymi do uszkodzenia mięśni zmianami w innych narządach (rabdomioliza). Autorzy opracowania podkreślają: statyny są lekami ratującymi życie i decyzja o ich odstawieniu nie może być podejmowana pochopnie! Za wyjątkiem znacznego wzrostu aktywności kinazy kreatyninowej, zagrażającego rabdomiolizą, nieprawidłowe wyniki badań biochemicznych nie są wskazaniem do przerwania terapii statyną. Warto zapamiętać, że wzrost aktywności CK może wiązać się z przyjmowaniem innych leków (kolchicyny, arechiny, penicylaminy, zidowudyny, fibratów, niacyny, miorelaksantów) nadużywaniem alkoholu, stosowaniem kokainy, pojawia się w niedoczynności tarczycy, akromegalii, zaburzeniach elektrolitowych i szeregu schorzeń neurologicznych.
W bardzo ciekawym komentarzu do oryginalnej pracy de Koning i wsp. (Arch Intern Med 2011; 171: 1069) opisują korzyści i mechanizmy związane ze spożywaniem produktów zawierających duże ilości błonnika. Warto przytoczyć jeszcze jeden, który może przekona niektórych pacjentów: błonnik chroni przed wzrostem masy ciała. Dowodzi tego analiza kwestionariuszy żywieniowych ponad 120 00 kobiet i mężczyzn obserwowanych przez 30 lat (NEJM 2011; 364: 2392) u których ryzyko wzrostu masy ciała w największym stopniu zależało od spożywania ziemniaków, „chipsów” i słodzonych napojów.
Cały czas szuka się nowych, lepszych wskaźników (markerów) ryzyka czy też wczesnych zmian w układzie krążenia. Jednak dotychczasowe badania dowodzą, że ryzyko sercowo-naczyniowe w ponad 90% zależy od dobrze znanych czynników takich jak nadciśnienie tętnicze, profil lipidowy, palenie tytoniu, czy cukrzyca. Należy wątpić czy znajdzie się czynnik, który pozwoli nam zidentyfikować owe „brakujące” kilka procent ryzyka. Ale poszukiwania trwają, zwykle pierwsze entuzjastyczne doniesienia nie znajdują potwierdzenia w kolejnych pracach. Czy tak będzie z nowym markerem – białkiem surfaktantu D (SP-D) co sugeruje zamieszczony w serwisie artykuł (Eur Heart J 2011; 32:1918)? Za lat kilka się dowiemy ale nie inwestowałbym w akcje producenta testu na SP-D.
Natomiast na koniec – pewniak: terapia złożona nadciśnienia tętniczego. To najlepszy sposób szybkiej i skutecznej kontroli ciśnienia tętniczego, o czym po raz kolejny przypominają Peter Sever i Franz Messerli – wybitni eksperci hipertensjologii (Eur Heart J. 2011 Jun 22).
prof. dr hab. med. Zbigniew Gaciong