Psychiatria, maj 2011

Artykuł renomowanego czasopisma klinicznego Lancet opublikowany w maju 2011 na stronie internetowej pisma przedstawia nowe możliwości leczenia depresji oparte na koncepcji melatoninergicznej. Autorami artykułu są dwaj znani badacze australijscy z Brain & Mind Institute, uniwersytetu w Sydney, Ian Hickie i Naomi Rogers. Mimo istniejącej na rynku farmaceutycznym dużej liczby różnych leków przeciwdepresyjnych o zróżnicowanej skuteczności terapeutycznej nadal istnieje konieczność poszukiwania nowych wyróżniających się dobrą efektywnością, tolerancją i szybkim początkiem działania. Patrząc z perspektywy ostatniego dziesięciolecia koncepcja melatoninergiczna depresji wytyczyła prawdopodobnie jedyny nowy kierunek badawczy, który doprowadził do wprowadzenia leku przeciwdepresyjnego o nowym farmakologicznym mechanizmie działania. W piśmiennictwie polskim koncepcja ta została przedstawiona 3 lata temu (Rybakowski J, Koncepcja melatoninowa patogenezy i leczenia depresji, Farmakoterapia w Psychiatrii i Neurologii 2008, 24, 133).

Główną przesłanką dotyczącą roli układu melatonergicznego w patogenezie i leczeniu depresji było wykazanie związku między zaburzeniami rytmów biologicznych a zmianami nastroju. Zaburzenia rytmów dobowych u chorych na depresję opisywane były od lat 1980-tych. Dotyczyły one m.in. takich procesów, jak sen/czuwanie, temperatura ciała, jak również profil wydzielania wielu hormonów, w tym kortyzolu, prolaktyny, melatoniny czy tyreotropiny. Najczęściej opisywanym zjawiskiem o charakterze nieprawidłowości biochemicznej w depresji jest  zmiana rytmu wydzielania kortyzolu, ważnego hormonu osi stresowej. Natomiast najważniejszym klinicznym przejawem zaburzeń rytmów dobowych u chorych na depresję są zaburzenia snu, które, w mniejszym lub większym stopniu występują niemal u wszystkich chorych. Charakter tych zaburzeń w odniesieniu do rytmu okołodobowego polega na „przyśpieszeniu” fazy (phase advance) czego, w przypadku snu, odzwierciedleniem są takie zjawiska, jak skrócenie latencji snu REM i wczesne budzenie (Wehr i Goodwin, 1983).

Zaburzenia rytmów dobowych u chorych na depresję prawdopodobnie stanowią odzwierciedlenie dysfunkcji struktur mózgowych pełniących funkcję „zegara biologicznego”. Główną taką strukturą są jądra nadskrzyżowaniowe (suprachiasmatic nucleus – SCN) znajdujące się w przedniej części podwzgórza nad skrzyżowaniem nerwów wzrokowych, w pobliżu trzeciej komory mózgu. Struktury te koordynują 24-godzinne zmiany zachodzące w środowisku zewnętrznym z 24-godzinnymi zmianami środowiska wewnętrznego. Jednym z najważniejszych bodźców związanych z taką koordynacją jest światło stanowiące czynnik „regulacji czasu” (Zeitgeber). Najważniejszym neuromodulatorem działalności SCN związanej z oświetleniem jest melatonina wydzielana przez szyszynkę. Uważa się, że w tym procesie główna funkcja melatoniny polega na sygnalizacji „ciemności” i zapoczątkowaniu aktywności regulacyjnej z tym związanej. W jądrze nadskrzyżowaniowym znajdują się receptory melatoninergiczne i serotoninergiczne, za pomocą których odbywa się regulacja działalności tej struktury przez melatoninę i układ serotoninergiczny. Zidentyfikowano dotychczas dwa rodzaje receptorów melatoninergicznych, M1 i M2. Pełnią one prawdopodobnie nieco odmienną rolę sygnalizacyjną. Uważa się, że receptory M1 związane są z hamowaniem czynności SCN w odpowiedzi na bodźce świetlne, podczas gdy receptory M2 odgrywają głównie rolę w regulacji rytmu okołodobowego. Ostatnio wykazano, że myszy pozbawione genu receptora M1 wykazują zmiany zachowania podobne do depresji, np. w teście wymuszonego pływania. Sama melatonina nie posiada działania przeciwdepresyjnego, stosowana jest natomiast w leczeniu zaburzeń snu, zwłaszcza związanych ze zmianą rytmu dobowego. Również substancje syntetyczne działające na receptory melatoninergiczne M1 i M2, takie jak ramelteon i tasimelteon stosowane są obecnie z powodzeniem w leczeniu zaburzeń snu.

Pochodna melatoniny, agomelatyna, opracowana w laboratoriach firmy Servier jest pierwszym lekiem przeciwdepresyjnym opartym na koncepcji melatoninergicznej. Badania farmakologiczne wykazują, że w mechanizmie działania agomelatyny najbardziej istotna jest stymulacja receptorów melatoninergicznych M1 i M2 oraz blokowanie receptorów serotoninergicznych 5HT2C. Nie wykazano istotnego wpływu agomelatyny na inne receptory czy transportery neuroprzekaźnikowe.

Działanie przeciwdepresyjne agomelatyny wykazano na większości modeli zwierzęcych depresji, takich jak test Porsolta (wymuszonego pływania), test przewlekłego łagodnego stresu, test wyuczonej bezradności oraz u myszy transgenicznych z uszkodzoną czynnością receptora glikokortykoidowego. Na modelach tych aktywne były klasyczne leki przeciwdepresyjne, natomiast nie melatonina. Stwierdzono również, ze agomelatyna przy stosowaniu przewlekłym stymuluje proces neurogenezy w zakręcie zębatym hipokampa i zwiększa przeżywalność nowo powstałych neuronów.

Przeciwdepresyjne działanie agomelatyny znajduje potwierdzenie w badaniach klinicznych publikowanych od 2002 roku. Badania porównawcze wskazują na podobną skuteczność krótkoterminową agomelatyny, jak wenlafaksyny, fluoksetyny i sertraliny. Przy stosowaniu długoterminowym agomelatyna zmniejsza ryzyko nawrotów depresji. Szczególnie cenne jest szybkie działanie agomelatyny na zaburzenia snu, co stanowi prawdopodobnie odzwierciedlenie regulacji przez ten lek rytmów dobowych. W przeciwieństwie do leków z grupy SSRI i SNRI agomelatyna nie wywiera niekorzystnego wpływu na czynności seksualne. Nie powoduje również objawów odstawiennych i przyrostu masy ciała.

Agomelatyna stanowi pozytywny choć raczej unikalny przykład twórczego rozwoju psychofarmakologii w ostatnich latach. W swoim artykule zatytułowanym „Has psychopharmacology got a future?” opublikowanym w majowym numerze British Journal of Psychiatry (2011, 298, 333) znany brytyjski psychiatra Philip Cowen zastanawia się natomiast nad przyszłością tej dziedziny wiedzy w ogóle. W ostatnich latach coraz bardziej skomplikowane stają się relacje między przemysłem farmaceutycznym, ośrodkami akademickimi i psychiatrami. Wiadomo, że postęp w zakresie psychofarmakologii nie jest możliwy bez udziału przemysłu farmaceutycznego. Tymczasem zaangażowanie koncernów farmaceutycznych w badania naukowe w psychiatrii ulega osłabieniu czego przyczyną może być niepowodzenie wykorzystania najnowszych osiągnięć genetyki molekularnej i neuroobrazowania na potrzeby psychofarmakologii, jak również niekorzystny wydźwięk medialny związany z rolą firm farmaceutycznych w psychiatrii.  Również wśród samych psychiatrów, część traktuje leki psychotropowe jako narzędzie dla osób o niedostatecznych kompetencjach w zakresie psychoterapii i powód dodatkowej stygmatyzacji chorych. Przekazywanie lekarzom ogólnym obowiązków związanych z leczeniem najczęstszych chorób psychicznych przy braku u nich dostatecznej wiedzy na temat farmakokinetyki i farmakodynamiki leków psychiatrycznych  oraz indywidualizacji terapii przekłada się na narastającą liczbę niepowodzeń psychiatrycznych i narastanie niechęci do leków. Autor uważa, że warunkiem powodzenia i rozwoju psychofarmakoterapii jest pełniejsze wykorzystanie narastającej wiedzy na temat patogenezy zaburzeń psychicznych, powstanie nowych paradygmatów badawczych (badanie grup zwiększonego ryzyka wystąpienia zaburzeń psychicznych), a przede wszystkim większe zaangażowanie psychiatrów i zwiększenie ich wiedzy na temat neurobiologii, psychofarmakologii oraz indywidualizacji leczenia psychiatrycznego.

Podstawowym sposobem leczenia i profilaktyki choroby afektywnej dwubiegunowej jest właściwe postępowanie farmakologiczne. Coraz więcej jednak danych przemawia za tym, że wspomaganie psychoterapeutyczne leczenia farmakologicznego w istotny sposób poprawia jego rezultaty. Wśród wszystkich metod pozafarmakologicznych niewątpliwie najbardziej zalecana i skuteczna jest psychoedukacja. W roku 2009 nakładem wydawnictwa MediPage ukazał się „Podręcznik psychoedukacji w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych”.  Jego autorami są badacze w ośrodka w Barcelonie Francesc Colom i Eduard Vieta, wybitni specjaliści w zakresie choroby afektywnej dwubiegunowej, twórcy autorskiego programu psychoedukacyjnego w tej chorobie. W artykule redakcyjnym majowego numeru British Journal of Psychiatry (2011, 198, 338) Francesc Colom przedstawia doświadczenia związane ze stosowaniem psychoedukacji grupowej w jego ośrodku. Ogólnie, w okresie 5-letniej obserwacji procedura taka istotnie wydłużała okres do nawrotu objawów choroby, zmniejszała częstość nawrotów, a także zmniejszała liczbę dni aktywnej choroby, zwłaszcza okresów depresji.  Ważnymi składowymi decydującymi o sukcesie psychoedukacji jest współpraca partnerska i zespołowa oraz możliwość szybkiego kontaktu z zespołem leczącym (właściwą osobą w zespole) dla doraźnej interwencji psychoterapeutycznej i farmakologicznej. Autor komentarza jest zdania, że psychoedukacja może i powinna być zastosowana na każdym etapie opieki klinicznej nad pacjentem z chorobą afektywną dwubiegunową.

prof. dr hab. Janusz Rybakowski

Dodaj komentarz