Psychiatria, marzec 2011

W marcowym numerze Journal of Psychiatry and Neurosciences (2011, 36, 87) ukazała się obszerna praca przeglądowa autorów włoskich (Porcelli i wsp.) z uniwersytetu w Bolonii, dotycząca farmakogenetyki leków przeciwdepresyjnych. Nawiązuje ona do popularnego obecnie tematu medycyny „skoncentrowanej na osobie” (personalized medicine), jednym z elementów której jest dobranie odpowiedniego leku dla indywidualnego pacjenta. Ma to szczególne zastosowanie w odniesieniu do leków przeciwdepresyjnych, które nie u wszystkich pacjentów są skuteczne, a efekt terapeutyczny pojawia się często po 2-4 tygodniach leczenia. Badania farmakogenetyczne doprowadziły do identyfikacji licznych genów, które wpływają na farmakokinetykę i efektywność określonych leków przeciwdepresyjnych.

W zakresie farmakokinetyki  największe zainteresowanie wzbudziły prace nad genetycznymi wariantami genów kodujących białka enzymatyczne układu cytochromu P450 oraz glikoproteinę P. Jak dotychczas, wykazano związek między osłabieniem czynności genów związanych z metabolizmem leku (pacjentów takich określa się mianem „poor metabolizers”), a zwiększonym stężeniem we krwi i większą liczbą objawów ubocznych w odniesieniu do niektórych leków z grupy selektywnych inhibitorów transportera serotoniny (SSRI).

Lista zmiennych genetycznych związanych z farmakodynamiką leków przeciwdepresyjnych o potencjalnym wpływie na skuteczność tych leków jest znacznie dłuższa i związana z czynnością neuroprzekaźników mózgowych, takich jak serotonina, noradrenalina i dopamina, czynników neurotropowych, hormonów, interleukin i wielu innych. Badano m.in. polimorfizm genów układu serotoninergicznego (hydroksylaza tryptofanu, transporter serotoniny i receptory serotoninergiczne), układów katecholaminergicznych (katechol-O-metyltransferaza – COMT, transporter dopaminy – DAT, transporter noradrenaliny – NET, receptory dopaminergiczne i noradrenergiczne), genu kortykoliberyny (CRH) oraz genu czynnika neurotropowego pochodzenia mózgowego (BDNF). Najwięcej interesujących danych uzyskano w odniesieniu do polimorfizmu 5HTTLPR genu transportera serotoniny, gdzie wykazano, że posiadanie allelu s związane jest z gorszym wynikiem leczenia za pomocą leków przeciwdepresyjnych z grupy SSRI. O polimorfizmie tym będzie dalej mowa przy okazji omawiania interakcji między czynnikami stresowymi a predyspozycją genetyczną w patogenezie depresji.

W ostatnich latach przeprowadzono kilka badań typu GWAS (genome-wide association study), w których skuteczność leków przeciwdeprepresyjnych oceniano w odniesieniu do kilkuset tysięcy polimorfizmów wszystkich 30 tysięcy genów człowieka. Jedno z takich badań wykonano w ramach europejskiego projektu GENDEP, w którym uczestniczył zespół z Katedry Psychiatrii Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu pod kierownictwem prof. Joanny Hauser. W badaniu tym wykazano m.in. związek genu uronylo-2-sulfotransferazy z efektem terapeutycznym nortriptyliny oraz genu interleukiny-11 z efektem terapeutycznym escitalopramu.

W roku 2003 w czasopiśmie Science ukazała się praca, gdzie pierwszym autorem był Avshalom Caspi, którą można z perspektywy czasu ocenić jako pionierską w zakresie badania interakcji predyspozycji genetycznej i czynników środowiskowych w patogenezie depresji. Wykazano w niej, że u osób posiadających allel s polimorfizmu 5-HTTLPR genu transportera serotoniny istotnie częściej dochodzi do wystąpienia depresji pod wpływem czynników stresowych. Ostatnio na stronie internetowej Archives of General Psychiatry (Karg i wsp.) ukazała się największa meta-analiza badań tego zagadnienia, uwzględniająca 54 prace,  jakie ukazały się od czasu publikacji Caspi i wsp. do listopada 2009. Powyższa analiza potwierdziła fakt, że polimorfizm genu transportera serotoniny stanowi znamienny czynnik interakcji między stresem i depresją, a posiadanie allelu s tego polimorfizmu stanowi czynnik ryzyka (przy p=0,00002) wystąpienia depresji pod wpływem czynników stresowych. Przy określeniu rodzaju stresora wysoce istotną asocjację wykazano pomiędzy allelem s, a zwiększoną wrażliwością na stres związaną z wydarzeniami okresu dzieciństwa (p=0,00007) oraz chorobami somatycznymi (p=0,0004), natomiast nieco mniejszą, choć nadal istotną, z wydarzeniami życiowymi (p=0,03). W omówieniu tej pracy na łamach jednego z ostatnich numerów Psychiatric News (2011, 46, 17) Mark Moran uważa, że potwierdza ona zjawisko interakcji między predyspozycją genetyczną, a czynnikami środowiskowymi w patogenezie depresji. Zastrzega jednak, aby nie traktować genu transportera serotoniny jako „genu depresji”, ponieważ jego zmienność odpowiada tylko niewielkiemu procentowi zmienności ryzyka rozwoju depresji. Wyraża jednak nadzieję, że dalsze badania w tej dziedzinie pozwolą na opracowanie skuteczniejszych metod zapobiegania i leczenia depresji zgodnych z koncepcją „personalized medicine”.

W jednym z ostatnich numerów Journal of American Board of Family Medicine (2011, 24, 33) Ruth Shim i współpracownicy przedstawiają wyniki badania epidemiologicznego przeprowadzonego w USA w latach 2005-2008 w ramach projektu NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey) dotyczące rozpowszechnienia i leczenia depresji. Ponieważ depresja stanowi jeden z głównych problemów zdrowotnych i w USA leczona jest przede wszystkim w warunkach podstawowej opieki zdrowotnej, konieczna jest ciągła aktualizacja skali tego problemu. Badaniem objęto populację ponad 10000 osób dorosłych, a dla oceny depresji posłużono się kwestionariuszem Patient Health Questionnaire-9 (PHQ-9). Na obecność depresji wskazuje uzyskanie na tej skali  co najmniej 5 punktów, przy czym w przedziale 5-9 jest to depresja łagodna, 10-14 – depresja umiarkowana, 15-19 depresja umiarkowanie ciężka i przy  20 i więcej depresja ciężka. Ogólna częstość występowania objawów depresyjnych wynosiła 20,1%, przy czym  u 14,8% była to depresja łagodna, u 4,5% depresja umiarkowana, u 1,8% depresja umiarkowanie ciężka i u 0,6% depresja ciężka. Uzyskano natomiast niepokojące dane na temat leczenia depresji. W grupie osób z umiarkowanie ciężkim i ciężkim nasileniem objawów depresji tylko 17% było aktualnie leczonych lekami przeciwdepresyjnymi, 18% miało kontakt z lekarzem psychiatrą, a tylko 15% jedno i drugie. Nawet w grupie ciężkiej depresji, ponad 1/3 chorych nie otrzymywała leczenia przeciwdepresyjnego i/lub nie miała kontaktu z lekarzem psychiatrą. W grupie otrzymujących leki przeciwdepresyjne ¼ osób zgłaszała aktualnie objawy depresji o łagodnym nasileniu, a 1/5 miała objawy bardziej nasilone (umiarkowane lub ciężkie). Autorzy konkludują, że rozpowszechnienie depresji w USA pozostaje nadal wysokie, a mimo wzrastającej edukacji społecznej dotyczącej leczenia depresji, choroba ta nie jest leczona u znacznej części osób tego wymagających, a skuteczność leczenia nie jest zadowalająca. Apelują o wzmożenie wysiłków w tym zakresie przez lekarzy podstawowej opieki, na których spoczywa główny ciężar leczenia depresji.

Leki przeciwdepresyjne stanowią obecnie jedne z najczęstszych środków farmakologicznych stosowanych w leczeniu zespołu lęku uogólnionego. W aktualnie obowiązujących standardach postępowania farmakologicznego (m.in. wytyczne Światowego Towarzystwa Psychiatrii Biologicznej) jako leki pierwszego rzutu w leczeniu tego zaburzenia wymienia się leki przeciwdepresyjne z grupy SSRI oraz pregabalinę. W marcowym numerze British Medical Journal (2011, 342, d1199) Baldwin i wsp. dokonali analizy skuteczności farmakologicznego leczenia zespołu lęku uogólnionego opierając się na 27 randomizowanych badaniach klinicznych spełniających wymogi jakości danych, opublikowanych w trzydziestoleciu 1980-2009. Porównano bezpośrednio 6 leków przeciwdepresyjnych – duloksetynę, escitalopram, fluoksetynę, paroksetynę, sertralinę i wenlafaksynę oraz lorazepam, pregabalinę i tiagabinę. Oceniano odsetek pacjentów, u których uzyskano poprawę objawów o 50% oraz remisję, jak również odsetek, u których przerwano leczenie z powodu objawów ubocznych. Lekiem najskuteczniejszym w odniesieniu do uzyskania poprawy i remisji okazała się fluoksetyna, natomiast lekiem najlepiej tolerowanym – sertralina. Przeprowadzono dodatkową analizę dotyczącą leków rekomendowanych w leczeniu zespołu lęku napadowego w Wielkiej Brytanii. W tym względzie najlepsza okazała się duloksetyna, a następnie escitalopram i pregabalina. Wszystkie te trzy leki uzyskały wyniki lepsze w porównaniu z wenlafaksyną i paroksetyną. Autorzy uważają, że ich rezultaty mogą mieć znaczenie na układanie przyszłych wytycznych leczenia zespołu lęku uogólnionego.

prof. dr hab. Janusz Rybakowski