Diabetologia, marzec 2011

W marcu na szczególną uwagę zasługują następujące doniesienia:

1. Juvenile Diabetes Research Foundation Continous Glucose Monitoring Study Group: „Hemoglobin A1c and mean glucose in patients with type 1 diabetes”, Diabetes Care, 2011, 34, 540-544.

2. Bleich S.A., Wang Y.C.: “Consumption of sugar-sweetened beverages among adults with type 2 diabetes”, Diabetes Care, 2011, 34, 551-555.

3. The ACCORD Study Group: “Long-term effects of intensive glucose lowering on cardiovascular outcomes”, N Engl J Med, 2011, 3, 818-828.

4. The Emerging Risk Factors Collaboration: “Diabetes mellitus, fasting glucose, and risk of cause-specific death”, N Engl J Med, 2011, 3, 829-841.

5.  DeFronzo RA, Tripathy M.D., Schwenke D.C., Benerji M. Bray G.A., Buchanan T.A., Clement S.C., Henry R.R., Hadis H.N., Kitabachi A.E., Williams K., Stentz F.B., Musi N., Reaven P.D.: „Pioglitazone for diabetes prevention in impaired glucose tolerance”, N Eng J Med., 2011, 364, 1104-1115.

6. Haller H., Ito S., Izzo J.L., Januszewicz A., Katayama S., Menne J., Mimran A., Rabelink T.J., Ritz E., Ruilope L.M., Rump L.C., Viberti G.: „Olmesartan for the delay or prevention of microalbuminuria in type 2 diabetes”, N Engel J Med., 2011, 10, 907-917.

7. Gupta A.K., Brashear M.M., Johnson W.D.: „Prediabetes and prehypertension in healthy adults are associated with low vitamin D levels”, Diabetes Care, 2011, 34, 658-660.

8. Shimabukuro M., Hilga N., Asahi T., Yamakawa K., Oshiro Y., Higa M., Masuzaki H.: “Impaired glucose tolerance, but not impaired fasting glucose, underlies left ventricular diastolic dysfunction”, Diabetes Care, 2011, 34, 686-690.

9. Callaghan B.C., Feldman E., Liu J., Kerber K., Pop-Busui R., Moffet H., Karter A.J.: “Triglycerides and amputation risk in patients with diabetes”, Diabetes Care, 2011, 34, 635-640.

Ad. 1. Glikowana hemoglobina (HbA1c) pozostaje złotym standardem w kontroli metabolicznej cukrzycy. Stopień glikacji hemoglobiny pozostaje w ścisłym związku ze średnim stężeniem glukozy we krwi oraz ze średnim czasem przeżycia krwinek czerwonych. W badaniu DCCT wykazano, że poprawa kontroli glikemii (określona poziomem HbA1c) zmniejsza ryzyko rozwoju późnych powikłań u chorych na cukrzycę typu 1. Znalezienie ścisłej zależności pomiędzy stężeniem glukozy, a HbA1c u dzieci jest trudne, głównie z powodu ograniczonej ilości możliwych do przeprowadzenia pomiarów stężenia glukozy.

Autorzy Juvenile Diabetes Research Foundation Continous Glucose Monitoring Study Group w pracy pt.: „Hemoglobin A1c and mean glucose in patients with type 1 diabetes” opublikowanej w Diabetes Care, 2011, 34, 540-544 poszukiwali zależności pomiędzy glikemią (mierzoną poprzez ciągły pomiar glikemii przez co najmniej 4 dni w tygodniu), a HbA1c. Badanie przeprowadzono u 252 chorych w wieku 8-74 lat ze stabilnym HbA1c.

Autorzy wykazali, że każdemu wzrostowi HbA1c o 1% towarzyszy wzrost średniej glikemii o 24,4 mg/dl. Zależność ta nie ma związku z wiekiem i płcią. Występują pewne niewielkie różnice indywidualne. Autorzy proponują, na podstawie przeprowadzonych badań, aby dla określenia średniego stężenia glukozy korzystać z następującego wzoru: średnia glikemia = 16,2 +24,4xHbA1c.

Ad.2. Spożywanie słodzonych cukrem napojów wiąże się z większym ryzykiem zachorowalności z powodu cukrzycy typu 2. Dotyczy to w chwili obecnej 10% Amerykanów i ponad 6% Polaków. Cukrzyca z kolei powoduje ogromne spustoszenie w organizmie przyczyniając się do pogorszenia jakości życia i skrócenia czasu przeżycia. Zarówno ADA jak i ACA i AHA rekomendują chorym na cukrzyce ograniczenie spożycia napojów słodzonych cukrem. AHA zaleca ograniczenie u kobiet spożycia cukru w napojach do 25g/dobę (100 kcal), zaś u mężczyzn do 37,5g/dobę (150 kcal).

W przeprowadzonych badaniach wykazano, że spożycie kalorii w napojach słodzonych wzrosło z 242 kcal w latach 1988-1994 do 271 kcal w latach 1994-2004 u dzieci i ze 157 kcal do 203 kcal u dorosłych. Zmiana napojów słodzonych na niesłodzone wiąże się z obniżeniem kosztów finansowych oraz wpływa korzystnie na ogólny stan zdrowia.

Autorzy Bleich S.A., Wang Y.C. w pracy pt.: “Consumption of sugar-sweetened beverages among adults with type 2 diabetes” (Diabetes Care, 2011, 34, 551-55) za cel postawili sobie ocenę ilości kalorii spożytych w formie napojow słodzonych przez chorych na cukrzycę typu 2 w latach 2003-2006. W tym celu przeanalizowali 24-godzinne spożycie napojów słodzonych u 1090 dorosłych (w wieku ³ 20 lat) chorych na cukrzycę, osób z nieropoznaną cukrzycą oraz zdrowych.

Autorzy wykazali, że 45% chorych na cukrzycę typu 2 spożywało dziennie w napojach słodzonych 47,9 g cukru (202 kcal), chorzy z nierozpoznaną cukrzycą typu 2 54,9 g (225 kcal), zaś osoby zdrowe 48,9 g (207 kcal). Mężczyźni spożywali w postaci napojów więcej cukru niż kobiety i niż osoby w wieku > 65 lat. Osoby z nierozpoznaną cukrzycą spożywały istotnie więcej cukru w napojach niż osoby z rozpoznaną cukrzycą.

Autorzy wnioskują, że chorzy na cukrzycę spożywają zbyt duże ilości cukru w postaci napojów. Szczególnie dotyczy to chorych z nierozpoznaną cukrzycą typu 2.

Ad.3. W opublikowanych dotychczas badaniach wykazano, że intensywne obniżenie poziomu cukru u chorych na cukrzycę typu 2 z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym zwiększa ryzyko zgonu. Autorzy The ACCORD Study Group w pracy pt.: “Long-term effects of intensive glucose lowering on cardiovascular outcomes”, która ukazała się w N Engl J Med, 2011, 3, 818-828 obserwacją objęli chorych na cukrzycę typu 2 z chorobami układu sercowo-naczyniowego lub z występującymi czynnikami ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych. Badanych podzielili na 2 grupy. W grupie leczonych intensywnie celem było obniżenie HbA1c do < 6%, natomiast w grupie leczonych standardowo HbA1c miało się mieścić w granicach 7,0 – 7,9%. W momencie rozpoczęcia obserwacji chorych z grupy leczonych intensywnie (wysoka śmiertelność w tej grupie) włączono do grupy leczonych standardowo i obserwowano do zakończenia badania. W chwili połączenia badanych grup nie różniły się pomiędzy sobą ilością wystąpienia pierwszorzędnych punktów końcowych (zawał nie zakończony zgonem, udar nie zakończony zgonem, zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych). W grupie leczonych intensywnie było znamiennie więcej zgonów ogólnie (HR=1,21) oraz mniej było nie zakończonych zgonem zawałów (HR=0,79). Po włączeniu leczonych intensywnie do grupy leczonych standardowo tendencja ta się utrzymała – w grupie początkowo leczonych intensywnie było istotnie więcej zgonów ogólnie niż w grupie leczonych standardowo. Jednak od włączenia do końca obserwacji grupa leczonych intensywnie i grupa leczonych standardowo nie różniły się częstością zgonów. Jednocześnie, przez cały czas badania liczba nie zakończonych zgonem zawałów była istotnie niższa w grupie leczonych wyjściowo intensywnie (HbA1c w grupie wyjściowo leczonych intensywnie wzrosło z 6,4 do 7,2%).

Autorzy wnioskują, że intensywna terapia hipoglikemiczna przez 3,7 roku (HbA1c < 6%) powoduje po 5 latach istotne zmniejszenie ryzyka wystąpienia nie zakończonych zgonem zawałów, ale zwiększa jednocześnie ryzyko zgonu. Autorzy pracy nie rekomendują u chorych na cukrzycę typu 2 z dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym stosowania strategii intensywnego obniżania glikemii.

Ad. 4. Cukrzyca powoduje pogorszenie jakości życia i skrócenie czasu przeżycia. Dotychczas nie przedstawiono wyników badań rozstrzygających jaki jest wpływ cukrzycy lub hiperglikemii na ryzyko zgonu z powodu nowotworów czy też schorzeń nienowotworowych.

Autorzy The Emerging Risk Factors Collaboration w artukule: “Diabetes mellitus, fasting glucose, and risk of cause-specific death” (N Engl J Med, 2011, 3, 829-84) poszukiwali odpowiedzi na pytanie, czy cukrzyca zwiększa ryzyko zgonu z powodu schorzeń nowotworowych i nienowotworowych (nie sercowo-naczyniowych).

Autorzy przeanalizowali dane 820700 osób z 97 prospektywnych badań, w których zmarło 123205 osób. Po dopasowaniu statystycznym wieku, płci i BMI ryzyko zgonu u chorych na cukrzycę w porównaniu do osób bez cukrzycy było:

1. o 80% większe   ryzyko ogólne zgonu (HR=1,80, CI -1,71-1,90)

2. 25% wyższe ryzyko zgonu z powodu nowotworowego (OR=1,25  CI-1,19-1,31)

3. o 132% większe ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (OR=2,32, CI 02,11-2,56)

4. o 73% większe ryzyko zgonu z innych przyczyn (OR=1,73, CI – 1,62-1,85).

Cukrzycy towarzyszyło większe ryzyko zgonu z powodu nowotworów wątroby, trzustki, jajników, jelita grubego, płuc, pęcherza i piersi. Cukrzycy towarzyszyło także większe ryzyko zgonu z powodu chorób nerek, chorób wątroby, zapalenia płuc i innych infekcji, chorób psychicznych , chorób pozawątrobowych układu pokarmowego, chorób układu nerwowego i obturacyjnej choroby płuc.  Z badania wynika, iż 50-letni chorych na cukrzycę umrze 6 lat wcześniej aniżeli chory bez cukrzycy.

Reasumując, u chorych na cukrzycę poza wzrostem ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych wzrasta również ryzyko zgonu z powodu nowotworów i innych nie sercowo-naczyniowych, nienowotworowych przyczyn.

Ad. 5. Zaburzonej tolerancji glukozy towarzyszy wzrost ryzyka wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych oraz ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2. Działania intensywne mogą zapobiec lub opóźnić rozwój zarówno powikłań sercowo-naczyniowych, jak i cukrzycy.

Autorzy DeFronzo RA, Tripathy M.D., Schwenke D.C., Benerji M. Bray G.A., Buchanan T.A., Clement S.C., Henry R.R., Hadis H.N., Kitabachi A.E., Williams K., Stentz F.B., Musi N., Reaven P.D. w pracy pt.: „Pioglitazone for diabetes prevention in impaired glucose tolerance” opublikowanej na łamach N Eng J Med., 2011, 364, 1104-1115 postanowili zbadać, czy pioglitazon zmniejsza ryzyko przejścia zaburzeń tolerancji glukozy w cukrzycy typu 2. Chcąc odpowiedzieć na powyższe pytanie autorzy przeprowadzili randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie u 602 chorych z zaburzoną tolerancją glukozy, u których stosowano pioglitazon lub placebo przez 2,4 lat.

Autorzy wykazali, że zachorowalność na cukrzycę typu 2 wzrosła o 2,1% w grupie leczonych pioglitazonem i 7,6% w grupie placebo. Konwersja do prawidłowej tolerancji glukozy wystąpiła u 48% leczonych pioglitazonem i u 28% leczonych placebo (p<0,001). Terapii pioglitazonem towarzyszyła redukcja glikemii na czczo o 11,7 mg/dl a w grupie placebo o 8,1 mg/dl (p<0,001). Redukcja glikemii 2 godziny po obciążeniu glukozą wynosiła odpowiednio 30,5 mg/dl i 15,6 mg/dl (p<0,001). Terapii pioglitazonem towarzyszyło także   obniżenie ciśnienia skurczowego, zmniejszenie grubości warstwy intyma-media, wzrost cholesterolu HDL. Jednocześnie chorzy ci przybierali więcej na wadze niż chorzy z grupy placebo.

Autorzy badaniem dowiedli, iż terapii pioglitazonem towarzyszy zmniejszenie ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2 aż o 72%, jednakże osoby nim leczone przybierają  na wadze.

Ad. 6. Nefropatia cukrzycowa jest obecnie najczęstszą przyczyną krańcowej niewydolności nerek. Ryzyko jej rozwoju zależy nie tylko do występujących zaburzeń gospodarki węglowodanowej, ale również utrzymującego się podwyższonego ciśnienia tętniczego. Pojawienie się mikroalbuminurii jest czynnikiem predykcyjnym nefropatii cukrzycowej jak i schorzeń układu sercowo-naczyniowego.

Zwiększona aktywność układu renina-angiotensyna bierze udział w patogenezie pogarszania się czynności nerek u chorych z nefropatią cukrzycową w 3 i 4 stadium. Leki działające na aktywację enzymu konwertującego i blokujące receptor angiotensyny zwalniają progresję niewydolności nerek i zmniejszają utratę albumin  z moczem.  Leczenie tymi lekami we wczesnych stadiach niewydolności nerek daje dobre efekty. ACE blokery zmniejszają wydalanie albumin z moczem u chorych z nadciśnieniem, cukrzycą typu 2 i normoalbuminurią. Na temat efektów działania blokerów receptora angiotensynowego 1 u chorych na cukrzycę we wczesnym stadium cukrzycowej choroby nerek niewiele wiadomo.

ROADMAP Trial Invetigators w pracy pt.: „Olmesartan for the delay or prevention of microalbuminuria in type 2 diabetes” opublikowanej w N Engel J Med., 2011, 10, 907-917 za cel postawili sobie znalezienie odpowiedzi na pytanie, czy zastosowanie leku blokującego receptor angiotensyny (olmesartan) zapobiega lub opóźnia rozwój mikroalbuminurii u chorych na cukrzycę typu 2 z normoalbuminurią?

Autorzy przeprowadzili randomizowane, podwójnie ślepe, wieloośrodkowe, kontrolowane placebo badanie u 4447 chorych z cukrzycą typu 2 z normoalbuminuria. Chorzy otrzymywali olmesartan w dawce 40mg/dobę lub placebo przez średnio 3,2 roku. Dodatkowo stosowano inne leki (z wyjątkiem ACE blokerów i ARB blokerów) w celu obniżenia ciśnienia tętniczego do < 130/<80mmHg.

Pierwszorzędnym punktem docelowym było pojawienie się mikroalbuminurii. Drugorzędnym punktem końcowym było z kolei pojawienie się incydentu sercowo-naczyniowego lub pogorszenie czynności nerek.

Autorzy uzyskali obniżenie ciśnienia do <130/<80 u 80% chorych leczonych olmesartanemii u 71% osób w grupie placebo.

Mikroalbuminuria rozwinęła się u 8,2% leczonych olmesartanem i u 9,8% chorych w grupie placebo. Czas do rozwinięcia mikroalbuminurii był o 23% dłuższy u leczonych olmesartanem. Badane grupy nie różniły się pomiędzy sobą częstością występowania nieśmiertelnych powikłań sercowo-naczyniowych. Ilość śmiertelnych powikłań w grupie leczonych olmesartanem z chorobą niedokrwienną była niska.

Autorzy wnioskują, że olmesartan opóźnia rozwój mikroalbuminurii (prawdopodobnie poprzez dobre wyrównanie ciśnienia tętniczego). Z kolei u chorych z chorobą wieńcową stosowanie go wiąże się ze wzrostem śmiertelności.

Ad. 7. Powiązania pomiędzy stężeniem witaminy D we krwi, a zaburzeniami gospodarki wapniowej oraz obrotem kostnym znane są już od wielu lat. Ponadto, wykazano ujemną korelację pomiędzy stężeniem witaminy D, a zespołem metabolicznym, cukrzycą, nadciśnieniem chorobami układu sercowo-naczyniowego. Stężenie witaminy D ujemnie koreluje z poziomem reniny i angiotensyny II. Sugeruje to jej udział we wzroście ciśnienia tętniczego. Spożycie w diecie witaminy D wydaje się wpływać na obniżenie ciśnienia tętniczego. Dotychczas nie przebadano zależności pomiędzy stężeniem witaminy D a glikemią na czczo i ciśnieniem tętniczym u chorych z prediabetes i prehypertension oraz u zdrowych dorosłych.

Autorzy Gupta A.K., Brashear M.M., Johnson W.D. w artykule: „Prediabetes and prehypertension in healthy adults are associated with low vitamin D levels” (Diabetes Care, 2011, 34, 658-660) badali, czy podwyższona glikemia na czczo i podwyższone ciśnienie tętnicze są zależne od stężenia witaminy D.

Badaniem objęto 1711 osób.

Autorzy wykazali, że względne ryzyko rozwoju prediabetes i wzrostu ciśnienia w spoczynku wzrosło o 141%, i to zarówno u kobiet jak i mężczyzn, u osób z niskim z poziomem witaminy D (≤ 76,3 nmol/l).

Autorzy sugerują z dużym prawdopodobieństwem, że niskiemu poziomowi witaminy D towarzyszy wzrost ryzyka rozwoju prediabetes i wzrost spoczynkowego nadciśnienia tętniczego.

Ad.8. Zaburzenia sercowo-naczyniowe oraz śmiertelność z ich powodu są zależne od glikemii, szczególnie poposiłkowej (ale nie glikemii na czczo). Hiperglikemia poposiłkowa pogarsza czynność śródbłonka i poprzez to przyczynia się do rozwoju zmian miażdżycowych. Hiperglikemia jest także znanym czynnikiem ryzyka rozwoju niewydolności sercowej oraz chorobowości i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Zależność pomiędzy poposiłkową hiperglikemią lub glikemią na czczo a rozwojem niewydolności sercowej nie była dotąd badana.

Autorzy  Shimabukuro M., Hilga N., Asahi T., Yamakawa K., Oshiro Y., Higa M., Masuzaki H. w pracy: “Impaired glucose tolerance, but not impaired fasting glucose, underlies left ventricular diastolic dysfunction” opublikowanej w Diabetes Care, 2011, 34, 686-690, poszukiwali związku pomiędzy glikemią (na czczo i po posiłku) a czynnością lewej komory.

Autorzy badaniem objęli 287 osób, które zgłosiły się do lekarza celem określenia glikemii. U badanych wykonano doustny test obciążenia glukozą (jeżeli nie cierpieli z powodu cukrzycy) oraz zbadano wymiary lewej komory oraz czynność rozkurczową lewej komory.

Autorzy wykazali zaburzenia czynności rozkurczowej lewej komory u 13% osób z normoglikemią, u 22% z nieprawidłową glikemia na czczo, u 50% z nieprawidłową tolerancją glukozy i u 51% z nowo rozpoznaną cukrzycą, a także u 61% osób ze znaną cukrzycą. Nieprawidłowa tolerancja glukozy była predyktorem zaburzeń czynności rozkurczowej lewej komory (OR=3,43, CI -1,09-11,2). Nieprawidłowa glikemia na czczo nie powodowała zaburzeń czynności rozkurczowej lewej komory.

Autorzy doszli do wniosku, ze nieprawidłowa tolerancja glukozy jest czynnikiem ryzyka rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych.

Ad.9. Cukrzyca jest chorobą, która uszkadza naczynia krwionośne. Uszkodzenie naczyń krwionośnych uzależnione jest od wielu mechanizmów. U chorych na cukrzycę uszkodzenie dużych naczyń prowadzi do wystąpienia zawału serca, udaru, czy też choroby naczyń obwodowych. U chorych dochodzi również do uszkodzenia małych naczyń, co prowadzi do rozwoju nefropatii cukrzycowej, retinopatii i neuropatii. U chorych z cukrzycą, którzy rozwijają neuropatię i chorobę naczyń obwodowych często niezbędne jest przeprowadzenie amputacji kończyny dolnej.

Dobre wyrównanie metaboliczne zmniejsza ryzyko pojawienia się powikłań dotyczących małych naczyń. Jednakże niezależnie od dobrego wyrównania metabolicznego część chorych i tak rozwija późne powikłania. Nawet stosując wieloczynnikowe postępowanie nie zawsze udaje się uniknąć rozwoju powikłań. W związku z tym nasuwa się sugestia, iż należy poszukiwać innych czynników odpowiedzialnych za rozwój powikłań i modyfikować je.

Leczenie hipertriglicerydemii nie jest pierwszorzędnym celem w postępowaniu u chorych na cukrzycę. Istnieje jednak zależność pomiędzy hipertriglicerydemią, niskim poziomem cholesterolu HDL, a rozwojem powikłań sercowo-naczyniowych. Mniejszą uwagę zwraca się na zależność pomiędzy hipertriglicerydemią a powikłaniami niesercowo-naczyniowymi. W badaniu EURODIAB wykazano zależność pomiędzy hipertriglicerydemią, a rozwojem neuropatii obwodowej. Wiadomo, że podwyższonemu poziomowi triglicerydów towarzyszy zmniejszenie ilości włókien mielinowych. Jest to jednocześnie marker progresji neuropatii cukrzycowej.

Autorzy Callaghan B.C., Feldman E., Liu J., Kerber K., Pop-Busui R., Moffet H., Karter A.J. w pracy: “Triglycerides and amputation risk in patients with diabetes” (Diabetes Care, 2011, 34, 635-640)  analizowali, czy istnieje powiązanie pomiędzy poziomem triglicerydów we krwi a ryzykiem amputacji kończyn dolnych w dużej kohorcie chorych na cukrzycę.

Autorzy przez 10 lat (1995-2006) obserwowali 28701 chorych na cukrzycę, u których wyjściowo określili stężenie triglicerydów. Jednocześnie w ankiecie od wszystkich chorych zebrano informacje na temat: wykształcenia, stanu socjoekonomicznego, czynników niezbędnych do określenia typu cukrzycy. Jednocześnie określono zależność pomiędzy triglicerydami, a czasem do wystąpienia nieurazowej amputacji kończyny dolnej.

Autorzy wykazali, ze poziom triglicerydów był niezależnym, kroczącym stopniowo czynnikiem ryzyka nieurazowej amputacji kończyny dolnej. Ponadto, przy poziomie triglicerydów 150-199 mg/dl ryzyko wynosiło 1,1 (CI – 0,92 – 1,92), przy stężeniu 200 – 499 mg/dl 1,27 (CI – 1,10 – 1,47), zaś przy stężeniu triglicerydów na poziomie > 500 mg/dl ryzyko to wynosiło 1,65 (CI -1,30 – 2,10).

Na podstawie przeprowadzonego badania autorzy doszli do wniosku, że hipertriglicerydemia jest czynnikiem ryzyka nieurazowej amputacji kończyny dolnej. Należy prowadzić dalsze badania w tym kierunku, aby potwierdzić tą tezę.

prof. dr hab. n. med. Władysław Grzeszczak