Diabetologia, luty 2011

W lutym na szczególną uwagę zasługują następujące doniesienia:

1. Umpirrez G.E., Smiley D., Jacobs S., Peng L., Temponi A., Mulligan P., Umpierrez D., Newton C., Olson D., Pizzo M.: „Randomized Study of Basal-Bolus Insulin Therapy in the Inpatient Management of Patients with type 2 Diabetes Undergoing General Syrgery (RABBIT 2 Surgery)”, Diabetes Care, 2011, 34, 256-261.

2. Saito Y., Morimoto T., Ogawa H., Nakayama M., Uemura S., Doi N., Jinnouchi H., Waki M., Soejima H., Sugiyama S., Okada S., Akai Y.: “Low-dose aspirin therapy in patients with type 2 diabetes and reduced glomerular filtration rate subanalysis from the JPAD trial”, Diabetes Care, 2011, 34, 280-285.

3. Besser R.E.J., Shepherd M.H., McDonald T.J., Shields B.M., Knight B.A., Ellard S., Hattersley A.T.: “Urinary c-peptide creatinine ratio is a practical outpatient tool for identifting hepatocyte nuclear dactor – 1-a/Hepatocyte nuclear factor 4-a maturity-onset diabetes of the young from long – duration type 1 diabetes”, Diabetes Care, 2011, 34, 286-291.

4. Sayuk G.S., Gott B.M., Nix B.D., Lustman P.J.: “Improvement in sexual functioning in patients with type 2 diabetes and depression treated with buprpion”, Diabetes Care, 2011, 34, 332-334.

5. Liu J., Fox C.S., Hickson D.A., May W.L., Ding J., Carr J.J., Taylor H.A.: “Pericardial fat and echocardiographic measures of cardiac abnormalities. The Jackson Heart Study”, Diabetes Care, 2011, 34, 341-346.

6. Willemen M.J., Mantel-Weeuwisse A.K., Straus S.M., Meyboom R.H., Egberts T.C., Leufkens H.G.: „Use of dipeptidyl peptidase – 4 inhibitors and the reporting of infections: A disproportionality analysis in the World Health Organization VigiBase”, Diabetes Care, 2011, 34, 369-374.

7. Yang X., So W.Y., Ma R.C.W., Kong A.P.S., Lee H.M., Yu L.W.L., Chow Ch-Ch., Ozaki R., Ko G.T.C., Chan J.C.N.: “Low HDL cholesterol, metforminê use, and cencer risk in type 2 diabetes. The Hong Kong Diabetes Registry”, Diabetes Care, 2011, 34, 375-380.

8. Choi Y.H., McKeown R.E., Mayer-Davis E.J., Liese A.D., Song K-B., Mechant A.T.: “Association between periodontitis and impaired fasting glucose and diabetes”, Diabetes Care, 2011, 34, 387-391.

9. Pussinen P.J., Havulinna A.S., Lehto M., Sundvall J., Salomaa V.: “Endotoxemia is associated with increased risk of incident diabetes”, Diabetes Care, 2011, 34, 392-397.

Ad.1. Rokowanie u chorych na cukrzycę poddawanych zabiegom operacyjnym w istotny sposób uzależnione jest od wyrównania metabolicznego. Do nadal nie udało się opracować dobrego schematu postępowania u chorych z cukrzycą poddawanych zabiegom operacyjnym.

Autorzy Umpirrez G.E., Smiley D., Jacobs S., Peng L., Temponi A., Mulligan P., Umpierrez D., Newton C., Olson D., Pizzo M. w pracy pt.: „Randomized Study of Basal-Bolus Insulin Therapy in the Inpatient Management of Patients with type 2 Diabetes Undergoing General Syrgery (RABBIT 2 Surgery)” opublikowanej w Diabetes Care, 2011, 34, 256-261 przeprowadzili wieloośrodkowe, randomizowane badanie, którego celem było udzielenie odpowiedzi na pytanie, czy terapia glarginą (1 raz dziennie) z glulizyną podawaną do posiłków jest bardziej efektywna i bezpieczna niż terapia insulinami klasycznymi. Badaniem objęto odpowiednio 104 i 107 chorych leczonych na oddziałach chirurgicznych. Punktem końcowym  badania było określenie dziennego profilu glikemii oraz  określenie ryzyka powikłań pooperacyjnych takich jak: zakażenie rany, zapalenie płuc, posocznica, niewydolność oddechowa i niewydolność nerkowa.

Wyniki uzyskane przez autorów przedstawiam w tabeli poniżej.

Chorzy leczeni

glarginą z glulizyną

Chorzy leczeni insulinami klasycznymi Znamienność statystyczna
Średnia glikemia pooperacyjna

145 ± 32 mg/dl

172 ± 47 mg/dl

p<0,01

% chorych ze średnią glikemią < 140mg/dl

55%

31%

p<0,001

Glikemia < 70 mg/dl

23,1%

4,7%

p<0,001

Glikemia < 40 mg/dl występowała równie często w obu grupach badanych. Natomiast w grupie leczonych glarginą z glulizyną ryzyko wystąpienia jakiegokolwiek powikłania pooperacyjnego było 3,30 razy mniejsze niż u osób, u których stosowano terapię klasycznymi insulinami.

Autorzy wnioskują, że ryzyko powikłań jest istotnie różne u leczonych glarginą z glulizyną w porównaniu do leczonych klasycznymi insulinami. Autorzy sugerują, że terapia basal-bolus złożona z analogów powinna być terapią preferowaną u leczonych operacyjnie.

Ad. 2. U chorych na cukrzycę typu 2, u których występuje uszkodzenie nerek ryzyko rozwoju zmian miażdżycowych istotnie wzrasta. Autorzy Saito Y., Morimoto T., Ogawa H., Nakayama M., Uemura S., Doi N., Jinnouchi H., Waki M., Soejima H., Sugiyama S., Okada S., Akai Y. w doniesieniu zatytułowanym: “Low-dose aspirin therapy in patients with type 2 diabetes and reduced glomerular filtration rate subanalysis from the JPAD trial” (Diabetes Care, 2011, 34, 280-285) za cel postawili sobie znalezienie odpowiedzi na pytanie, jaka jest efektywność małych dawek aspiryny w prewencji pierwotnej zmian miażdżycowych u chorych na cukrzycę typu 2 ze współistniejącą zaburzoną czynnością nerek.

Badaniem prospektywnym, randomizowanym i otwartym objęto 2539 chorych na cukrzycę typu 2 u których nie stwierdzono zmian miażdżycowych. Chorzy zostali włączeni do badania po podzieleniu na 2 grupy. Chorzy z grupy A otrzymywali codziennie aspirynę w dawce 81 lub 100 mg, zaś chorzy z grupy B nie otrzymywali tego leku. Okres obserwacji wynosił 4,37 lat. Pierwszorzędnym punktem końcowym były incydenty miażdżycowe takie jak: zawał (zakończony lub niezakończony zgonem), udar, choroba naczyń obwodowych.

Autorzy wykazali, że 1373 badanych wyjściowo miało filtracje kłębuszkowa w przedziale 60-89 ml/min/1,73m2. W grupie leczonych aspiryną wyjściowo ryzyko wystąpienia pierwszorzędnego punktu krańcowego było istotnie niższe niż u nie leczonych aspiryną (zmniejszenie ryzyka wynosiło aż 43% (p=0,011)). Natomiast u osób z eGFR > 90 i < 60 ml/min/1,73m2 nie wykazano różnic, pomiędzy grupą leczonych i nie leczonych aspiryną, w ryzyku wystąpienia pierwszorzędnych punktów krańcowych.

Autorzy wnioskują więc, że stosowanie aspiryny u chorych z cukrzycą typu 2 z eGFR pomiędzy 60 – 89 ml/min/1,73m2 prowadzi do zmniejszenia ryzyka rozwoju zmian miażdżycowych.

Ad.3. Mutacje: hepatocyte nuclear factor – 1 – a (HNF-1A)/ hepatocyte nuclear factor 4 – a są przyczyną rozwoju cukrzycy typu MODY. Cukrzyca ta często jest źle rozpoznawana (zwykle jako cukrzyca typu 1) i co za tym idzie jest również źle leczona. W diagnostyce różnicowej można określić stężenie peptydu C. Niestety duże różnice wartości prawidłowych uniemożliwiają jego praktyczne zastosowanie.

Autorzy Besser R.E.J., Shepherd M.H., McDonald T.J., Shields B.M., Knight B.A., Ellard S., Hattersley A.T. w pracy: “Urinary C-peptide/creatinine ratio is a practical outpatient tool for identifting hepatocyte nuclear dactor – 1-a/Hepatocyte nuclear factor 4-a maturity-onset diabetes of the young from long – duration type 1 diabetes” opublikowanej w Diabetes Care, 2011, 34, 286-291 zbadali znaczenie określenia współczynnika wydalania z moczem peptydu C/kreatyniny (UCPCR) u chorych na cukrzycę typu MODY, cukrzycę typu 1 i typu 2.

Autorzy do badania włączyli 54 chorych z HNF1A MODY, 23 chorych z HNF4A MODY, 20 chorych z MODY 2, 69 chorych z cukrzycą typu 1 i 54 chorych z cukrzycą typu 2.

Na podstawie przeprowadzonych analiz autorzy wykazali, że UCPCR jest najwyższy u chorych na cukrzycę typu 1. Ponadto, poziom ten istotnie różnił się od poziomu UCPCR chorych z MODY i z cukrzycą typu 2.

Autorzy na podstawie badań sugerują, że u chorych z podejrzeniem cukrzycy MODY określenie współczynnika UCPCR jest niezwykle pomocne w diagnostyce różnicowej.

Ad. 4. Zaburzenia o charakterze depresyjnym oraz cukrzyca typu 2 to dwa schorzenia, w których dochodzi do rozwoju zaburzeń seksualnych. Bupropion to nowy lek stosowany w leczeniu depresji.

Autorzy Sayuk G.S., Gott B.M., Nix B.D., Lustman P.J. w pracy pt.: “Improvement in sexual functioning in patients with type 2 diabetes and depression treated with buprpion” (Diabetes Care, 2011, 34, 332-334)  przeanalizowali zmiany w zaburzeniach seksualnych u 90 chorych na cukrzycę typu 2 leczonych bupropinem  z powodu depresji. Jak wykazali autorzy wyjściowo u 71,1% badanych występowały zaburzenia seksualne. Po zastosowaniu leczenia bupropinem średni wskaźnik zaburzeń seksualnych wzrósł znacząco (p<0,0001), zaś ilość osób aktywnych seksualnie wzrosła z 30,6% do 68,1% (p=0,001). Autorzy wykazali również, że u chorych z hiperglikemią zaburzenia seksualne są cięższe.

Po przeprowadzeniu badania autorzy doszli do wniosku, że u chorych na cukrzycę typu 2 leczonych z powodu depresji bupropionem dochodzi do istotnej poprawy czynności seksualnych.

Ad. 5. U osób z zespołem metabolicznym w jamie osierdziowej dochodzi do gromadzenia się tkanki tłuszczowej. Pojawienie się narastającej ilości tkanki tłuszczowej w osierdziu może brać udział w rozwijających się zaburzeniach czynności lewej komory serca.

Autorzy Liu J., Fox C.S., Hickson D.A., May W.L., Ding J., Carr J.J., Taylor H.A.: w artykule: “Pericardial fat and echocardiographic measures of cardiac abnormalities. The Jackson Heart Study” (Diabetes Care, 2011, 34, 341-346) dokonali oceny zależnosci pomiędzy zawartością osierdziowej tkanki tłuszczowej, a zaburzeniami czynnosci lewej komory serca.

Autorzy badaniem objęli 1414 afroameryaknów w średnim wieku 58 lat. U badanych za pomocą tomografii komputerowej autorzy określili zawartość tkanki tłuszczowej w osierdziu i w jamie otrzewnowej. Autorzy wykonali również badanie echokardiograficzne określając średnią średnicę przedsionka, masę lewej komory, frakcję wyrzutową oraz stosunek E/A. Następnie wyniki skorelowali z zawartością osierdziowej tkanki tłuszczowej, z zawartością tłuszczu w jamie otrzewnej, z BMI oraz z obwodem talii.

Autorzy wykazali dodatnią korelację pomiędzy zawartością tłuszczu w jamie otrzewnej, jak również osierdziu, a średnicą lewego przedsionka i masą lewej komory, oraz ujemną korelację z E/A. Ponadto, wykazano u kobiet, iż wzrostowi zawartości tłuszczu w osierdziu o 1SD towarzyszy wzrost masy lewej komory o 9,0g i wzrost średnicy lewego przedsionka o 1,0 mm.

Autorzy wnioskują zatem, że zawartość osierdziowej tkanki tłuszczowej koreluje z parametrami echokardiograficznymi lewej komory. Korelacja ta jednak nie jest istotniejsza niż korelacja zawartości tłuszczu trzewnego z parametrami echokardiograficznymi.

Ad. 6.  Blokery dipeptydylopeptydazy – 4 (DPP-4) to nowa grupa leków przeciwcukrzycowych. Leki te hamują rozkład GLP-1 i GIP przez w/w enzym, a dzięki temu maja istotny wpływ na możliwości poprawy wyrównania metabolicznego cukrzycy typu 2 (poprzez pobudzenie wydzielania insuliny przez GLP-1 i GIP). Leki te mają jednak również wpływ na układ immunologiczny. Potencjalnie leki te mogą zwiększać ryzyko rozwoju infekcji.

Autorzy Willemen M.J., Mantel-Weeuwisse A.K., Straus S.M., Meyboom R.H., Egberts T.C., Leufkens H.G. w pracy: „Use of dipeptidyl peptidase – 4 inhibitors and the reporting of infections: A disproportionality analysis in the World Health Organization VigiBase” (Diabetes Care, 2011, 34, 369-374) dokonali podsumowania wiedzy na temat związku pomiędzy stosowaniem blokerów DPP-4, a ryzykiem wystąpienia infekcji.

Autorzy chcąc udzielić odpowiedzi na powyższe pytanie wykorzystali bazę danych VigiBase (baza danych WHO zawierająca informacje na temat objawów ubocznych po zastosowaniu leków). Autorzy wykorzystali część bazy dotyczącą leków przeciwcukrzycowych. Na tej podstawie udało im się stwierdzić 305415 działań ubocznych jakie mogły wystąpić po zastosowaniu leków przeciwcukrzycowych u 106469 osób.

Autorzy wykazali, że u 8083 objawy wystąpiły u ludzi stosujących w monoterapii blokery DPP-4. Autorzy wykazali, że ryzyko infekcji po zastosowaniu DPP-4 jest 2,3 raza większe niż po zastosowaniu metforminę. Ryzyko infekcji ze strony układu oddechowego wzrosło aż 12,3 razy.

Po przeprowadzeniu badań autorzy doszli do wniosku, że dostępne dane pozwalają przypuszczać, że ryzyko infekcji po zastosowaniu blokerów DPP-4 jest wyższe niż po zastosowaniu innych leków przeciwcukrzycowych. Biorąc jednak pod uwagę fakt, że ryzyko to może być wynikiem braku jednorodności danych, autorzy sugerują, iż należy przeprowadzić w przyszłości dokładne badania w tym względzie.

Ad. 7. Aktywacja, zależnej od AMP kinazy (AMPK) odgrywa istotną rolę w regulacji metabolizmu energetycznego ustroju oraz bierze udział w zmniejszaniu ryzyka nowotworzenia. Z kolei cukrzyca typu 2 i niski poziom cholesterolu HDL są predykatorami schorzeń nowotworowych. Terapia metforminę w istotny sposób zmniejsza to ryzyko. Ponadto wykazano, że metforminę i apolipoproteina A aktywują AMPK.

Autorzy Yang X., So W.Y., Ma R.C.W., Kong A.P.S., Lee H.M., Yu L.W.L., Chow Ch-Ch., Ozaki R., Ko G.T.C., Chan J.C.N. w swojej pracy pt.: “Low HDL cholesterol, metforminê use, and cancer risk in type 2 diabetes. The Hong Kong Diabetes Registry” opublikowanej w Diabetes Care, 2011, 34, 375-380 próbowali odpowiedzieć na pytanie, czy przeciwnowotworowe działanie metforminy jest największe u chorych na cukrzycę typu 2 z niskim poziomem cholesterolu HDL.

Autorzy do badania włączyli 2658 chorych na cukrzycę typu 2 w okresie pomiędzy 1996, a 2005 rokiem. Chorzy ci wcześniej nie byli leczeni metforminę. Autorzy badali względne ryzyko rozwoju raka.

Łącznie w okresie 13808 osobolat obserwacji (średnio obserwacja każdego chorego trwała 5,51). Nowotwory złośliwe rozwinęły się u 129 chorych. Autorzy wykazali, że u chorych z cholesterolem HDL<1,0 mmol/l ryzyko to było niskie (niezależnie czy byli leczeni metforminą czy też nie). Zastosowanie metforminy wiązało się ze zmniejszeniem  ryzyka rozwoju nowotworu u chorych z HDL < 1,0 mmol/l i w mniejszym stopniu u chorych z HDL ≥ 1,0 mmol/l. Chorzy z HDL < 1,0 mmol/l nie leczeni metforminą dotknięci byli 5,75 razy większym ryzykiem rozwoju raka aniżeli chorzy z HDL ³ 1,0 mmol/l leczeni metforminą.

Reasumując, autorzy doszli do wniosku, że stosowanie metforminy u chorych na cukrzycę typu 2 zmniejsza ryzyko rozwoju raka, szczególnie u chorych z obniżonym stężeniem cholesterolu HDL.

Ad. 8.  W wielu badaniach wykazano, że u chorych na cukrzycę dochodzi do wzrostu ryzyka wystąpienia chorób przyzębia. Nie przeprowadzono jednakże badań w tym względnie u osób z nieprawidłową tolerancją glukozy.

Autorzy Choi Y.H., McKeown R.E., Mayer-Davis E.J., Liese A.D., Song K-B., Mechant A.T. w artykule: “Association between periodontitis and impaired fasting glucose and diabetes” (Diabetes Care, 2011, 34, 387-391) badali, czy istnieje powiązanie pomiędzy przewlekłym procesem zapalnym okołozębowym, a nieprawidłową tolerancją glukozy i/lub cukrzycą.

Autorzy badaniem objęli 12254 osób w wieku ³ 20 lat, u których przeprowadzili kliniczną ocenę stanu jamy ustnej, w tym uzębienia, oraz ocenili glikemię. Badanych podzielono na grupy z glikemią < 100 mg/dl, z glikemią ³ 100 mg/dl a niższą niż 126 mg/dl, oraz grupę z glikemia ³ 126 mg/dl.

Autorzy wykazali, że u chorych z największymi ubytkami w uzębieniu ryzyko nieprawidłowej tolerancji glukozy wzrastało o 58%, podczas gdy u chorych na cukrzycę aż 4,77 razy. Autorzy sugerują, że przewlekły stan zapalny okołozębowy jest dodatnio skorelowany zarówno z zaburzeniami tolerancji glukozy, jak i z cukrzycą.

Ad. 9. Cukrzyca to stan chorobowy charakteryzujący się utrzymującym się permanentnie stanem zapalnym o słabym nasileniu. Przyczyną tego stanu zapalnego może być po części endotoksynemia pochodząca z bakterii gram ujemnych.

Autorzy Pussinen P.J., Havulinna A.S., Lehto M., Sundvall J., Salomaa V. w pracy: “Endotoxemia is associated with increased risk of incident diabetes”, która ukazała się Diabetes Care, 2011, 34, 392-397 analizowali, czy istnieje powiązanie pomiędzy endotoksynemią, a incydentami rozwoju cukrzycy de novo. Aktywność endotoksyn badano metodą limulus w kohorcie 7169 osób w wieku 25 – 74 lata, obserwując ich przez okres do 10 lat.

Autorzy wykazali, że chorzy wyjściowo z cukrzycą, jak i chorzy którzy rozwinęli cukrzycę mieli istotnie wyższą aktywność endotoksynową niż osoby bez cukrzycy (p<0,001). Wzrostowi aktywności endotoksynowej o 1 jednostkę towarzyszył wzrost ryzyka rozwoju cukrzycy o 0,4%. Powiązanie pomiędzy endotoksynemią, a cukrzycą  nie zależało od stężenia lipidów, GGTP, CRP, BMI i glikemii. Było niezależne od obecności zespołu metabolicznego.

Autorzy wnioskują więc, że obecności cukrzycy towarzyszy wzrost endotoksynemii. Wyniki badania sugerują, że mikroby gram ujemne odgrywają rolę w patogenezie cukrzycy.

prof. dr hab. n. med. Władysław Grzeszczak