Psychiatria, listopad 2010

Od ponad półwiecza leki przeciwdepresyjne spełniają wielką rolę w terapii psychiatrycznej i całej medycynie. Przez cały ten okres, mechanizm działania większości z nich można było interpretować w kontekście wpływu na mózgowe przekaźnictwo serotoninergiczne lub/i noradrenergiczne, co stanowiło pokłosie monoaminergicznych teorii chorób afektywnych sformułowanych jeszcze w latach 1960-tych. Przez pewien czas koncepcje te stanowiły również podstawę dla opracowywania nowych leków przeciwdepresyjnych (np. selektywnych inhibitorów transportera serotoniny – SSRI).

Ostatnia dekada przyniosła dwa ważne przesłania praktyczne i badawcze. Po pierwsze, potwierdzono istotne ograniczenia jeżeli chodzi o działanie wszystkich znanych leków przeciwdepresyjnych, takie, jak późny początek i długie rozwijanie działania terapeutycznego, uciążliwe niekiedy objawy oboczne (np. zaburzenia seksualne, przyrost masy ciała), a przede wszystkim uzyskane pełnej remisji tylko u 30-50% leczonych chorych, co wiąże się z istotnym wzrostem odsetka tzw. depresji lekoopornej. Po drugie, wskazano na istotną rolę patogenetyczną takich neuroprzekaźników i neuromodulatorów, jak dopamina, neurokininy, kwas glutaminowy czy acetylocholina oraz sformułowano szereg nowych koncepcji patogenetycznych depresji takich, jak zaburzenia osi stresowej, zaburzenia rytmów biologicznych oraz zaburzenia neurogenezy i neuroplastyczności. Jednak tylko w odniesieniu do niektórych nowych leków przeciwdepresyjnych wykazano ich pierwotne działanie na te mechanizmy, takie jak działanie na oś stresu w odniesieniu do tianeptyny czy działanie na rytmy okołodobowe w odniesieniu do ostatnio wprowadzonego leku – agomelatyny.

W jednym z ostatnich numerów Journal of Clinical Psychiatry (2010, 71, 971) badacze z Bostonu (Trina Chang i Maurizio Fava) przedstawiają niektóre nowe potencjalne możliwości farmakoterapii zaburzeń depresyjnych na podstawie badań patogenetycznych i klinicznych przeprowadzonych w ostatnich latach. Pierwszą z opcji nawiązującej jeszcze do koncepcji monoaminergicznych depresji jest zastosowanie środków o wielokierunkowym działaniu na układ serotoninergiczny tzn. obok blokowania transportera serotoniny wpływ na receptory serotoninergiczne, takie jak 5-HT1A oraz 5-HT3. Częściowe działanie agonistyczne na receptor 5-HT1A, jakie przejawia nowy lek przeciwdepresyjny, wilazodon, jest związane z mniejszą częstością seksualnych objawów ubocznych. Można to również uzyskać przy dodaniu buspironu do leków z grupy SSRI. Nowy lek przeciwdepresyjny opracowany przez firmę Lundbeck (Lu AA21004) wykazuje obok blokowania transportera serotoniny również działanie agonistyczne na receptor 5-HT1A oraz działanie antagonistyczne na receptor 5HT3 (podobne jak mirtazapina).  Inną z możliwości jest zastosowanie leków działających hamująco na wychwyt zwrotny trzech neuroprzekaźników – serotoniny, noradrenaliny i dopaminy (triple uptake inhibitor – TUI). Jedynym obecnie  środkiem o takim mechanizmie działania jest sibutramina, stosowana w leczeniu otyłości, a inne znajdują się dopiero w fazie badań eksperymentalnych.

Nową możliwość terapii depresji stwarzają leki działające antagonistycznie na receptory neurokininowe NK1, dla których naturalnym agonistą jest substancja P znana jako neuroprzekaźnik procesów bólowych. Receptory neurokininowe występują w strukturach mózgowych związanych z procesami stresu i lęku, a także z regulacją nastroju. Dotychczasowe badania kliniczne antagonistów receptorów NK1 przynoszą jednak wyniki niejednoznaczne. Bardziej obiecujące dane uzyskano z badań leków działających na układ glutaminergiczny. Wykazano, że jednorazowy wlew ketaminy, leku stosowanego głównie w anestezjologii, wywierającego działanie antagonistyczne na receptory glutaminergiczne NMDA powoduje szybką i niekiedy dłuższą poprawę w zakresie objawów depresji. Badacze ośrodka krakowskiego (Rogóż i wsp., Pharmacol Rep 2007, 59, 778) stwierdzili, że amantadyna, lek dopaminergiczny i inhibitor receptorów NMDA wykazuje działanie potencjalizujące w odniesieniu do imipraminy, u pacjentów, u których nie uzyskano zadowalającego efektu tego leku. Uzyskano również pozytywne dane dotyczące przeciwdepresyjnego działania riluzolu, inhibitora receptorów NMDA i uwalniania glutaminianiu. W zakresie układu cholinergicznego przedmiotem zainteresowania są środki działające antagonistycznie na receptory nikotynowe. Badania tych substancji są jeszcze w stanom eksperymentalnym.

Zaburzenia w zakresie neurogenezy uważane są jako istotny element patogenezy depresji i wykazano, że większość leków przeciwdepresyjnych wywiera działanie w tym zakresie. Niektórzy nawet sądzą, że stymulacja neurogenezy stanowi niezbędny warunek działania przeciwdepresyjnego (Santarelli i wsp., Science 2003, 301, 805). Autorzy artykułu uważają, że neurogeneza winna być używana jako model badawczy w poszukiwaniu nowych leków przeciwdepresyjnych. Natomiast jako potencjalne leki działające na oś stresu i mogące wywierać efekt przeciwdepresyjny wymieniają inhibitory receptora kortykoliberyny (CRH1). CRH jest jednym z głównych hormonów stresowych, a jej sekrecja ma znaczenie w powstawaniu objawów depresji i lęku. Wstępne badania kliniczne w tym zakresie wydają się obiecujące.

Nowy lek przeciwdepresyjny agomelatyna, działający na rytmy dobowe (m.in. poprzez stymulację receptorów melatoninergicznych M1 i M2) jest bardziej skuteczny w ciężkiej depresji niż prototypowy lek z grupy SSRI – fluoksetyna. Potwierdziło to ostatnie badanie międzynarodowe, którego wyniki opublikowano ostatnio w International Clinical Psychopharmacology 2010, 25, 305 (Hale i wsp.). Badanie przeprowadzono w Argentynie, Brazylii, Włoszech, Hiszpanii i Wielkiej Brytanii, a objęto nim 252 pacjentów otrzymujących agomelatynę, 25-50 mg oraz 263 pacjentów otrzymujących fluoksetynę, 20-40 mg dobę. Warunkiem włączenia było nasilenie depresji w 17-itemowej skali depresji Hamiltona (HAM-D) co najmniej 25 punktów, a badanie prowadzono przez okres 8 tygodni. Średnia redukcja nasilenia objawów depresji była o 1,5 punktu HAM-D większa w grupie agomelatyny w porównaniu z fluoksetyną. Redukcję nasilenia objawów o co najmniej 50% obserwowano u 71,7% chorych otrzymujących agomelatynę i 63,8% chorych otrzymujących fluoksetynę. W grupie agomelatyny obserwowano istotnie większą poprawę w zakresie zaburzeń snu. Nasilenie objawów ubocznych było niewielkie, podobne w obu grupach.

W jednym z ostatnich numerów Canadian Journal of Psychiatry 2010, 55, 622 ukazał się interesujący artykuł poglądowy (Colman i Ataullahjan) wskazujący na znaczenie poszczególnych okresów życia dla rozwoju depresji. Autorzy uważają, że podejście do patogenezy depresji uwzględniające dane okresy życia może mieć istotne znaczenie dla opracowania lepszych sposobów terapeutycznych i prewencyjnych. Jako przykład podają różnorodne znaczenie dla wystąpienia depresji czynników stresowych występujących w okresie prenatalnym, we wczesnym dzieciństwie oraz bezpośrednio poprzedzających wystąpienie depresji w okresie dorosłym. Również predyspozycja genetyczna odgrywa rolę głównie w interakcji z czynnikami środowiskowymi (głównie stresowymi) działającymi w różnych okresach życia chorego. Istotne znaczenie ma również okres wystąpienia pierwszego epizodu depresji dla jej późniejszego przebiegu w ciągu całego życia.

W tym samym piśmie (Can J Psychiatry 2010, 55, 669) badacze kanadyjscy z uniwersytetu Calgary (Patten i wsp.) przedstawiają wyniki badania dotyczącego czynników związanych z długoterminowym przebiegiem depresji. W badaniu tym wykorzystano dane programu National Population Health Survey wykonywanego w latach 1994-2006 obejmującego 15 254 osób, którzy w okresie rozpoczęcia badania mieli ponad 12 lat. Ocenę dokonywano co 2 lata i uwzględniano w niej czas trwania i częstość występowania epizodów depresji. Połowa respondentów podawała długość okresów depresji w ciągu ostatniego roku jako kilka tygodni lub mniej, mniej niż 10% podawała te objawy trwające przez cały rok. Średnia liczba epizodów depresji, u osób z co najmniej 1 epizodem wynosiła w badanym okresie 2. Badanie wykazało, że obciążenie rodzinne depresją, współwystępowanie innych chorób, objawy bólowe, czynniki stresowe, negatywna postawa poznawcza oraz palenie odgrywały rolę jako czynniki predysponujące do występowania częstych i bardziej długotrwałych epizodów depresji.

Obecne omówienie chciałbym zakończyć ciekawym artykułem, jaki ukazał się również w Canadian Journal of Psychiatry 2010, 55, 568, w którym autorzy kanadyjscy (Kennedy i wsp.) oceniają częstość występowania uzależnienia od hazardu u pacjentów z chorobą afektywną jednobiegunową i dwubiegunową. Badaniem objęto 379 kobiet i 200 mężczyzn z 6 ośrodków w Kanadzie i 1 w Stanach Zjednoczonych. 47,5% stanowili chorzy z rozpoznaniem depresji nawracającej, a 52,5% z rozpoznaniem choroby afektywnej dwubiegunowej. Uzależnienie od hazardu w ciągu ostatniego roku badano za pomocą Canadian Problem Gambling Index, oceniając również obecność innych zaburzeń sprzyjających takiemu uzależnieniu. Występowanie uzależnienia od hazardu dotyczyło w równym stopniu pacjentów z depresją nawracającą (12,5%), jak i z chorobą afektywną dwubiegunową (12,3%), co stanowi odsetek istotnie wyższy niż w populacji ogólnej (2%). W grupie z chorobą afektywną dwubiegunową uzależnienie to było częstsze u mężczyzn (19,5%) niż u kobiet (7,8%). U 71% badanych zaburzenia nastroju poprzedzały występowanie problemów z hazardem. Czynnikiem ryzyka wystąpienia uzależnienia od hazardu u pacjentów z chorobami afektywnymi było współwystępowanie uzależnienia od alkoholu (niemal 6-krotne zwiększenie ryzyka), fobii prostej (zwiększenie 2,4-krotne), uzależnienia od innych substancji, zespołu lęku napadowego i zespołu obsesyjno-kompulsyjnego (około 2-krotne zwiększenie). Występowanie uzależnienia od hazardu w badanej grupie wiązało się z istotnym upośledzeniem jakości życia pacjentów.

prof. dr hab. Janusz Rybakowski