Diabetologia, listopad 2010

W listopadzie na szczególną uwagę zasługują następujące doniesienia:

1. Q. Li, J. Chalmers, S. Czernichow, B. Neal, B.A. Taylor, S. Zoungas, N. Poulter, M. Woodward, A. Patel, B. de Galan, G.D. Batty: “Oral disease and subsequent cardiovascular disease in people with type 2 diabetes: a prospective cohort study based on the Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified-Release Controlled Evaluation (Advance) trial”, Diabetologia, 2010, 53, 2320-2327.

2. M.V.Skriver, K. Borch-Johnsen, T. Lauritzen, A. Sandbaek: “HbA1c as predictor of all-cause mortality in individuals at high risk of diabetes with normal glucose tolerance, identified by screening: a follow up study of the Anglo-Danish-Dutch Study of |Intensive Treatment in People with Screen=Detected Diabetes in Primary Care (ADDITION), Denmark”, Diabetologia, 201053, 2328-2333.

3. U. Pugazhenti, K. Velmurugan A. Tran, G. Mahaffey, S. Pugazgenthi: “Anti-inflamation action of exendin-4 in human islets is enhanced by physphodiesterase inhibitors: potential therapeutic benefits in diabetic patients”, Diabetologia, 2010, 53, 2357-2368.

4. F.A.J.L. Scheer, J.L. Chan, J. Fargnoli, J. Chamberland, K. Arampatzi, S.A. Shea, G.L./ Blackbum, C.S. Mantzoros: “Day/night variations of high-molecular-weight adiponectin and lipocalin-2 healthy men studied under fed and fasted conditions”, Diabetologia, 2010, 53, 2401-2405.

5. K.C. Sourris, A.L. Morley, A. Koitka, P. Samuel, M.T. Coughlan, S.A. Penfold, M.C. Thomas, A. Bierhaus, P.P. Nawroth, H.Yamamoto, T.J. Allen, T. Walther, T. Hussain, M.E. Cooper, J.M. Forbes: “Receptor for AGEs (RAGE) blockade may exert its renoprotective effects with diabetic nephropathy via inducition of the angiotensin II type 2 (AT2) receptor”, Diabetologia, 2010, 53, 2442-2451.

6. L. M. Betalcazar, D.M. Reboussin, S.M. Haffner, R.C. Hoogeveen, A.M. Kriska, D.C. Schwenke, R.P. Tracy, F. Xavier Pi-Sunyer,Ch.M. Ballantyne: “A 1-year lifestyle intervention for weight loss in individuals with type 2 diabetes reduces high C-reactive protein levels and identifies metabolic predictors of change. From the look AHEAD (Action for Health in Diabetes) study”, Diabetes Care, 2010, 33, 2297-2303.

7. J.M. Ng, M. Cooke, S. Bhandari, S.L. Arkin, E.S.Kilpatrick: “The effect of iron and erythropoietin treatment on the A1C of patients with diabetes and chronic kidney disease”, Diabetes Care, 2010, 33, 2310-2313.

8. Karve A., R.A.Hayward: “Prevelence, diagnosis, and treatment of impaired fasting glucose and impaired glucose tolerance in nondiabetic U.S. adults”, Diabetes Care, 2010, 33, 2344-2359.

9. L.A.Levery, N.A. Hunt, A. Ndip, D.C. Lavery, W.van Houtum, A.J.M. Boulton: “Impact of chronic kidney disease on survival after amputation in individuals with diabetes”, Diabetes Care, 2010, 33, 2365-2369.

Ad.1. Infekcje bakteryjne, w tym infekcje toczące się w jamie ustnej, stanowią istotny czynnik ryzyka rozwoju schorzeń układu sercowo-naczyniowego. Dlaczego? Otóż miejscowe infekcje (w tym również w jamie ustnej) prowadzą do zwiększenia aktywności zapalnej, a poprzez to przyczyniają się do rozwoju zmian miażdżycowo-zakrzepowych.

U chorych cukrzycą typu 2 infekcje okołozębowe są bardzo częste, podobnie jak w populacji ogólnej. Wydaje się, że stały się one zatem istotnym problemem społecznym.

Autorzy Q. Li, J. Chalmers, S. Czernichow, B. Neal, B.A. Taylor, S. Zoungas, N. Poulter, M. Woodward, A. Patel, B. de Galan, G.D. Batty w pracy pt: “Oral disease and subsequent cardiovascular disease in people with type 2 diabetes: a prospective cohort study based on the Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified-Release Controlled Evaluation (Advance) trial” opublikowanej w Diabetologia, 2010, 53, 2320-2327 zadali sobie pytanie, czy istnieje związek pomiędzy obecnością infekcji okołozębowych, a ryzykiem rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych w grupie chorych na cukrzycę typu 2.

Autorzy badaniem objęli 10958 chorych na cukrzycę typu 2 (ADVANCE – badanie randomizowane), u których określili ilość naturalnych zębów, oraz ilość krwawień z dziąseł w ostatnim roku.

Na tej podstawie wykazano, że u osób bez naturalnego uzębienia ryzyko zgonu z wszystkich przyczyn (HR 1,48, CI 1,24-1,78), ryzyko zgonu z przyczyn sercowo – naczyniowych (HR 1,35, CI 1,05-1,74), ryzyko zgonu z przyczyn nie sercowo-naczyniowych (HR 1,64, CI 1,26-2,13) jest istotnie wyższe niż u osób posiadających ≥ 22 zęby własne. Krwawieniom z dziąseł nie towarzyszył wzrost ryzyka wystąpienia powyższych powikłań. Ponadto, ryzyko to było porównywalne u kobiet i u mężczyzn.

Autorzy wnioskują wiec, że obecność schorzeń jamy ustnej u chorych z cukrzycą typu 2 wiąże się ze wzrostem ryzyka zgonu z wszystkich przyczyn, jak również z przyczyn sercowo-naczyniowych i nie sercowo-naczyniowych.

Ad.2. Badania przesiewowe w kierunku cukrzycy typu 2 identyfikują poza chorymi na cukrzycę i chorymi z innymi zaburzeniami gospodarki węglowodanowej również chorych, którzy fenotypowo są w grupie wysokiego ryzyka rozwoju cukrzycy (aktualnie mających prawidłową tolerancję glukozy).

Autorzy M.V.Skriver, K. Borch-Johnsen, T. Lauritzen, A. Sandbaek w artykule: “HbA1c as predictor of all-cause mortality in individuals at high risk of diabetes with normal glucose tolerance, identified by screening: a follow up study of the Anglo-Danish-Dutch Study of |Intensive Treatment in People with Screen=Detected Diabetes in Primary Care (ADDITION), Denmark” (Diabetologia, 2010; 53, 2328-2333) za cel postawili sobie określenie HbA1c u osób aktualnie bez zaburzeń gospodarki węglowodanowej, z dużym ryzykiem rozwoju cukrzycy typu 2 jest istotne prognostycznie co do wzrostu ryzyka powikłań śmiertelnych.

Autorzy zidentyfikowali 15634 osoby z prawidłowym testem tolerancji glukozy z jednoczesnym wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy typu 2. Do grupy kontrolnej zaliczyli 1401 osób z cukrzycą typu 2 oraz 8149 osób z niskim ryzykiem rozwoju cukrzycy typu 2. Badani byli obserwowani od kwietnia 2001 roku do śmierci bądź do października 2009 roku.

Autorzy wykazali wzrost ryzyka zgonu u części badanych w stosunku do tych z prawidłowym testem glukozy i poziomem HbA1c < 6%.

Tabela. Ryzyko zgonu w grupach ryzyka w stosunku do osób z małym ryzykiem rozwoju cukrzycy oraz z Hba1C < 6%.

Na podstawie badań autorzy wnioskują, że podwyższony poziom HbA1c u osób z prawidłowym testem tolerancji glukozy i z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy typu 2 wiąże się ze wzrostem ryzyka przedwczesnego zgonu.

Ad.3. Glikogonopodobny peptyd 1(GLP-1) jest hormonem inkretynowym wydzielanym przez komórki L w przewodzie pokarmowym, który nasila zależne od glukozy wydzielanie insuliny przez komórki beta. GLP-1 aktywuje receptor  powiązany z białkiem G, co prowadzi do aktywacji cyklazy adenylowej. Wynikiem tego jest z kolei nasilenie generacji cAMP. Tak więc cAMP bierze istotny udział w mediacji działania GLP-1. W wieku badaniach wykazano, że cAMP wywiera także działanie przeciwzapalne. Hamuje również czynnik transkrypcyjny STAT-1 w monocytach, komórkach śródbłonka i w komórkach wątroby. Efekt jego działania jest przejściowy ponieważ cAMP  jest degradowany przez fosfodiestarazę.

Autorzy U. Pugazhenti, K. Velmurugan A. Tran, G. Mahaffey, S. Pugazgenthi w pracy pt.: “Anti-inflamation action of exendin-4 in human islets is enhanced by physphodiesterase inhibitors: potential therapeutic benefits in diabetic patients”, która ukazała się w czasopiśmie Diabetologia (2010, 53, 2357-2368) próbowali odpowiedzieć na pytanie, czy exendyna-4 (analog GLP-1) zmniejsza ekspresję genu kodującego ligandy chemolizy 10 (CXCL). Gen ten odgrywa kluczową rolę w zainicjowaniu procesu insulinitis u chorych na cukrzycę typu 1.

Autorzy badali ekspresję CXCL10 w komórkach wysepek beta. Autorzy pobudzali do ekspresji CXCL10 przez IFN-α, który aktywuje czynnik transkrypcyjny-1 (STAT-1). W połączeniu cytokin (IL-1β, TNF-α, IFN-γ) silnie pobudzają liczne inne chemokiny i cytokiny przez NF-κβ i STAT-1.

Autorzy wykazali, że exendyna-4 hamuje ekspresję wielu mediatorów stanu zapalnego. W kombinacji z blokerami fosfodiestarazy exendyna-4 zmniejsza ekspresję CXCL10 indukowaną przez IFN-γ w komórkach beta. Działanie przeciwzapalne exendyny-4 polega na zmniejszeniu poziomu STAT-1.

Autorzy wnioskują zatem, że uwalniany pod wpływem GLP-1 cykliczny AMP prowadzi do zmniejszenia stanu zapalnego komórek beta. Wpływa to istotnie na przeżycie komórek beta.

Ad.4. Adiponektyny i lipokalina – 2 to białka produkowane przez adipocyty. Białka te powodują wzrost insulinowrażliwości.

Autorzy F.A.J.L. Scheer, J.L. Chan, J. Fargnoli, J. Chamberland, K. Arampatzi, S.A. Shea, G.L. Blackbum, C.S. Mantzoros w doniesieniu zatytułowanym “Day/night variations of high-molecular-weight adiponectin and lipocalin-2 healthy men studied under fed and fasted conditions” (Diabetologia, 2010, 53, 2401-2405) za cel postawili sobie znalezienie odpowiedzi na pytanie, czy rytm dobowy adiponektyny i lipokaliny-2 różni się od rytmu dobowego kortyzolu, leptyny, białka wiążącego leptynę i całkowitej adiponektyny.

Autorzy badaniem objęli 8 szczupłych osób, których badana przez 3 dni. Średni BMI badanych wynosił 22,8 kg/m². Próbki krwi  dla określenia stężenia hormonów pobierano co 15 minut.

Autorzy wykazali, że najwyższe stężenie adiponektyny było o 4:00 rano.

Autorzy po analizie uzyskanych wyników sugerują, ze adpinektyna i lipokalina – 2 mają rytm dobowy z  maksimum o godzinie 4:00 rano.

Ad. 5. Układ reninowo-angiotensynowy bierze udział w regulacji ciśnienia tętniczego. Syntetyzowana angiotensyna II wiąże się z receptorami AT1 i AT2. Receptory te z kolei wywierają działanie przeciwzapalne. Powiazanie AII z AT1 powoduje wazoldilitację, rozrost komówkowy, proliferację i włóknienie. Natomiast powiązanie AII z AT2 pociąga za sobą wazokonstrykcę  i natriurezę. Nie ulega obecnie wątpliwością, że angiotensyna II i jej receptory odgrywają ważną rolę w patogenezie i progresji powikłań cukrzycy , w tym nefropatii cukrzycowej. Najczęstszą terapią zapobiegajacą progresji powikłań nerkowych jest stosowanie blokerów enzymu konwertującego oraz receptora AT1 lub obu łącznie.

Autorzy K.C. Sourris, A.L. Morley, A. Koitka, P. Samuel, M.T. Coughlan, S.A. Penfold, M.C. Thomas, A. Bierhaus, P.P. Nawroth, H.Yamamoto, T.J. Allen, T. Walther, T. Hussain, M.E. Cooper, J.M. Forbes w pracytor for AGEs (RAGE) blockade may exert its renoprotective effects with diabetic nephropathy via inducition of the angiotensin II type 2 (AT2) receptor”, opublikowanej w: Diabetologia, 2010, 53, 2442-2451 dokonali oceny protekcyjnego efektu blokady receptorami RAGE poprzez modulację receptora AT2 na progresję cukrzycowej choroby nerek.

Badaniem objęto myszy po wywołaniu u nich cukrzycy stretozocynowej z defektami receptora AT2.

Autorzy wykazali, że u myszy z cukrzycą i z defektem receptora RAGE albuminuria jest mniejsza. Zmniejsza się również hiperfiltracja i nasilenie stwardnienia kłębuszków nerkowych.

Autorzy wnioskują, iż receptory RAGE są modulatorami ekspresji receptorów AT2. Wydaje się, że integracja RAGE-AT2 odgrywa zatem istotną rolę progresji nefropatii cukrzycowej.

Ad. 6. W przeprowadzonych w przeszłości badaniach (Finish Diabetes Study, DPP Study) wykazano, że redukcja masy ciała oraz wysiłek fizyczny prowadzą do zmniejszenia ryzyka rozwoju cukrzycy

Autorzy L. M. Betalcazar, D.M. Reboussin, S.M. Haffner, R.C. Hoogeveen, A.M. Kriska, D.C. Schwenke, R.P. Tracy, F. Xavier Pi-Sunyer,Ch.M. Ballantyne w pracy pt.: “A 1-year lifestyle intervention for weight loss in individuals with type 2 diabetes reduces high C-reactive protein levels and identifies metabolic predictors of change. From the look AHEAD (Action for Health in Diabetes) study” (Diabetes Care, 2010, 33, 2297-2303) badali, czy interwencja behawioralna wiążąca sie ze zmniejszeniem masy ciała prowadzi do obniżenia hs-CRP u osób otyłych z cukrzycą.

Autorzy w badaniu AHEAD ocenili wpływ masy ciała na powikłania sercowo-naczyniowe i całkowitą śmiertelność u chorych na cukrzycę typu 2. Badaniem objęli 1759 chorych, których podzielili na 2 grupy: stosujących intensywną terapię i leczonych standardowo. U leczonych intensywnie łagodny wysiłek wynosił 175 min/tydzień. Ponadto u chorych tych dokonano redukcji kaloryczności oraz redukcji tłuszczów nasyconych w diecie oraz zastosowano podaż mikroelementów.

Autorzy wykazali, że intensywne postępowanie powodowało zmniejszenie hs-CRP o 43,6% (u leczonych standardowo o 16,7%). Leczeniu intensywnemu towarzyszyło ponadto obniżenie masy ciała o 8,8%, triglicerydów o 17% oraz wzrost HDL-cholesterolu o 7,5%.

Reasumując, z powyższych badań wynika, iż 1-roczna interwencja behawioralna powoduje spadek masy ciała u osób otyłych z cukrzycą. Utracie masy ciała towarzyszy obniżenie hs-CRP, poprawa kontroli glikemii oraz zmniejszenie zawartości tłuszczu trzewnego.

Ad. 7. U chorych na cukrzycę z rozwijającą się niewydolnością nerek dochodzi do narastania niedokrwienia. Patogeneza rozwijającej się niedokrwistości jest złożona i stwarza konieczność stosowania w leczeniu leków mających wpływ na erytropoezy.

Autorzy J.M. Ng, M. Cooke, S. Bhandari, S.L. Arkin, E.S.Kilpatrick w pracy pt.: “The effect of iron and erythropoietin treatment on the A1C of patients with diabetes and chronic kidney disease” (Diabetes Care, 2010, 33, 2310-2313) za cel postawili sobie ocenę efektu stosowania żelaza i czynników pobudzających erytropoezę (ESA) na kontrolę glikemii i HbA1c u chorych na cukrzycę i przewlekłą chorobę nerek.

Badaniem objęto chorych na cukrzycę typu 2 w III oraz w IV stadium przewlekłej choroby nerek. W leczeniu chorym podawano żelazo i/lub ESA. Badano profil erytrocytów i leukocytów. Ponadto, obserwowano zmiany HbA1c oraz 7 punktów kontroli glikemii (3 x tygodniowo).

Autorzy przebadali 15 chorych  i na podstawie ich obserwacji wykazali, że HbA1c obniżyło się w obu grupach z 7,4% do 6,96% po podaniu żelaza, oraz z 7,31 do 6,63% po zastosowaniu ESA. Nie wykazano różnic w średniej glikemii pomiędzy grupą 1 i 2. Zaobserwowano natomiast, że stężenie hemoglobiny wzrosło w obu grupach.

Z badań wynika więc, iż u chorych na cukrzycę i cukrzycową chorobę nerek zarówno podaż żelaza, jak i ESA pociąga za sobą obniżenie HbA1c nie wpływając jednak na glikemię.

Ad.8. W Polsce około 2,6 mln osób cierpi z powodu cukrzycy. Około 750.000 z nich nie wie o swojej chorobie. W wyniku tej niewiedzy rozwijają się u nich późne powikłania cukrzycy wynikające z braku odpowiedniej terapii. Należy podkreśli także, że kolejne 4 mln osób rozwijają zaburzenia tolerancji glukozy takie jak: nieprawidłowa glikemia na czczo zaburzenia tolerancji glukozy. Zwiększają one w znaczący sposób ryzyko rozwoju cukrzycy de novo.  Co roku u chorych z zaburzeniami tolerancji glukozy w 2-10% przypadków rozwija się cukrzyca.

Autorzy Karve A., R.A.Hayward: “Prevelence, diagnosis, and treatment of impaired fasting glucose and impaired glucose tolerance in nondiabetic U.S. adults” (Diabetes Care, 2010, 33, 2344-2359) za cel postawili sobie ocenę chorobowości i leczenia nieprawidłowej glikemii na czczo oraz zaburzeń tolerancji glukozy u osób dorosłych w USA.

Do badania włączono 1547 osób nie cierpiących na cukrzycę  w wieku > 18 lat. Były to osoby z badania NHANES (2005-2006) z przebytym zawałem mięśnia sercowego. U osób tych przeprowadzono diagnostykę w celu wykluczenia w/w zaburzeń gospodarki węglowodanowej, które były rozpoznawane przez lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej.

Autorzy wykazali, że w badanej grupie 1547 osób:

1. u 34,6% stwierdzono zaburzenia gospodarki węglowodanowej.

2. u 19,4% nieprawidłową glikemię na czczo

3.u 5,4% zaburzenia tolerancji glukozy

4. u 9,8% zarówno nieprawidłowa glikemię na czczo jak i zaburzenia tolerancji glukozy.

Autorzy wykazali również, że jedynie u 4,8% spośród osób z prediabetes chorobę rozpoznał lekarz POZ. Badani nie otrzymywali w leczeniu leków przeciwcukrzycowych. Lekarze POZ proponowali 31,67% z nich zmianę stylu życia (dieta, wysiłek). W grupie w której włączono zmianę stylu życia tylko 47,7% wykazywało jakąkolwiek aktywność fizyczną, przy czym u 49,4% spośród nich był mniejsza niż 30 minut dziennie.

Autorzy na podstawie przeprowadzonych badań doszli do wniosku, że gro osób z prediabetes jest niezidentyfikowanych, a tym samym i nie leczonych. Autorzy podkreślają, że trudno dzisiaj jednoznacznie odpowiedzieć na pytanie, dlaczego tak się dzieje. Myślę, że sytuacja w Polsce wygląda zupełnie podobnie. Należy dołożyć wszelkich starań, aby przeszkolić lekarzy POZ oraz chorych w celu umiejętności wczesnego wykrywania choroby.

Ad.9. Szybko rośnie ilość chorych, którzy z powodu rozwijającej się przewlekłej niewydolności nerek wymagają stosowania leczenia nerkozastępczego. Najczęstszą przyczyną rozwijającej się krańcowej niewydolności nerek jest cukrzyca (od 20 – 50% chorych leczonych nerkozastępczo to osoby leczone z powodu nefropatii cukrzycowej).

Autorzy L.A.Levery, N.A. Hunt, A. Ndip, D.C. Lavery, W.van Houtum, A.J.M. Boulton w pracy pt.: “Impact of chronic kidney disease on survival after amputation in individuals with diabetes” (Diabetes Care, 2010, 33, 2365-2369) badali, jakie czynniki wpływają na przeżycie chorych na cukrzycę po przebyciu amputacji kończyny dolnej z powodu stopy cukrzycowej. Autorzy obserwacja objęli 1043 hospitalizowanych chorych z cukrzycą i po amputacji kończyny dolnej w okresie od 01 stycznia do 31 grudnia 1993 roku.

Autorzy wykazali, że u chorych z przewlekłą chorobą nerek i u osób dializowanych ryzyko amputacji poniżej jak i powyżej kolana jest istotnie większe niż u chorych bez przewlekłej choroby nerek (p<0,01). Wykazano, że u chorych dializowanych to ryzyko wzrasta aż o 290%, zaś u chorych z przewlekłą chorobą nerek o 46%. Ryzyko amputacji poniżej kolana u chorych z przewlekłą chorobą nerek wzrasta o 167%, zaś powyżej kolana o 67%.

Po przeprowadzeniu obserwacji autorzy doszli do wniosku, że ryzyko zgonu u chorych na cukrzycę po amputacji kończyny dolnej z powodu stopy cukrzycowej znacząco rośnie przy współwystępowaniu przewlekłej choroby nerek oraz u chorych leczonych nerkozastępczo.

Prof. zw. dr hab. n. med. Autor: prof. dr hab. n. med. Władysław Grzeszczak

Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Nefrologii

Katedry Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Nefrologii w Zabrzu

Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach

prof. dr hab. n. med. Władysław Grzeszczak