Psychiatria, wrzesień 2010

Zaburzenia snu występują w wielu chorobach psychicznych, jednak najbardziej istotny ich związek został wykazany z chorobami afektywnymi, a przede wszystkim depresją. W jednym z ostatnich numerów czasopisma Canadian Journal of Psychiatry (2010, 55, 413) badacze kanadyjscy Lauren Sculthorpe z Halifaxu i Alan Douglass, kierownik Kliniki Zaburzeń Snu uniwersytetu w Ottawie przedstawiają biologiczne podłoże zaburzeń snu w chorobach afektywnych, w kontekście najważniejszych neurobiologicznych koncepcji tych chorób oraz wskazują na przydatność metody polisomnografii w diagnostyce zaburzeń snu.

Najstarszą neurobiologiczną koncepcją depresji pochodzącą z lat 1960-tych jest hipoteza monoaminowa, postulująca w tej chorobie deficyt w zakresie neuroprzekaźnictwa katecholaminergicznego lub/i serotoninergicznego. W późniejszym okresie zwrócono również uwagę na zmiany w zakresie receptorów noradrenergicznych alfa 2 i serotoninergicznych 5HT1A i 5HT2 pod wpływem działania leków przeciwdepresyjnych. Mechanizm działania większości stosowanych obecnie leków przeciwdepresyjnych upatruje się w ich wpływie na przekaźnictwo noradrenergiczne lub/i serotoninergiczne.

W latach 1970-tych Janowsky i wsp. (Lancet 1972; 23, 632) wysunęli koncepcję zaburzenia równowagi układu katecholaminergicznego i cholinergicznego w patogenezie depresji (Janowsky i wsp), gdzie depresja miałaby się wiązać z przewagą układu cholinergicznego. Jednym z dowodów tej teorii było wykazanie antycholinergicznego działania trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych i jego związku z efektem terapeutycznym. W pracy, gdzie badaliśmy występowanie stanu (hipo) maniakalnego pod wpływem leków przeciwdepresyjnych wykazaliśmy, że trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne o znacznej komponencie antycholinergicznej częściej powodują występowanie takich stanów w porównaniu z lekami przeciwdepresyjnymi nowej generacji (Koszewska i Rybakowski, Neuropsychobiology 2009, 59, 12).

W latach 1980-tych zaproponowano zastosowanie koncepcji monoaminowo-cholinergicznej dla interpretacji procesów snu. Szczególnie chodzi tutaj o regulację snu REM, dla wystąpienia którego struktury noradrenergiczne i serotoninergiczne wywierają działanie hamujące, a cholinergiczne – pobudzające. W depresji występują liczne zaburzenia snu REM, takie jak zwiększenie aktywności oraz zmniejszona latencja snu REM, przy jednoczesnej redukcji snu wolnofalowego (non-REM). Niemal wszystkie leki przeciwdepresyjne powodują supresję snu REM poprzez stymulację neuroprzekaźnictwa monoaminergicznego lub działanie antycholinergiczne. Mechanizm terapeutyczny deprywacji snu upatruje się w stymulacji neuroprzekaźnictwa serotonergicznego. Wg koncepcji, którą wysunął francuski badacz Adrien (Sleep Med. Rev. 2002, 6, 341), bezsenność w depresji może być uważana jako mechanizm kompensacyjny mający na celu poprawę neuroprzekaźnictwa serotoninergicznego, a do objawów depresji dochodzi wtedy, gdy jest on nieskuteczny. Badanie polisomnograficzne snu REM ma istotne znaczenie diagnostyczne. Szczególnym elementem odróżniającym chorych na depresję od osób zdrowych jest zwiększona intensywność snu REM (REM density), dla obliczania której stosuje się różne metody analityczne.

W myśl kolejnej dominującej obecnie neurobiologicznej teorii depresji, istotnym elementem patogenetycznym w tej chorobie jest zaburzenie czynności osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (Hypothalamic-pituitary-adrenal – HPA). Szczególną rolę odgrywa tutaj hormon kortykoliberyna (Corticotropin-releasing hormone – CRH), zwiększenie sekrecji którego powoduje pobudzenie zarówno osi HPA, jak również wzrost aktywności układu noradrenergicznego poprzez stymulację jądra sinawego (locus coeruleus). Jednym z przejawów zwiększenia aktywności osi HPA jest np. patologiczny wynik testu hamowania deksametazonem (zwiększony poziom kortyzolu). Pobudzenie osi HPA związane jest ze zmniejszeniem całkowitej ilości snu, a szczególnie snu wolnofalowego. Stosowanie w celach eksperymentalnych środków działających antagonistycznie na receptory CRH1 powoduje normalizację snu (zwiększenie snu całkowitego i wolnofalowego). Deprywacja snu powoduje zmniejszenie sekrecji kortyzolu, co może mieć znaczenie w terapeutycznym działaniu tej procedury.

Autorzy artykułu nawiązują również do koncepcji neurotrofowej depresji wskazując na szczególne znaczenie w tym zakresie układu adenozynowego. Receptory adenozynowe w mózgu mają istotne znaczenie neuroprotekcyjne w odniesieniu do tkanki glejowej, a adenozyna jest prawdopodobnie najważniejszą substancją związaną z tzw. potrzebą snu (sleep need). W tym kontekście należy przytoczyć 2-czynnikową koncepcję snu, jaką zaproponowali niemal 30 lat temu Borbely i Wirz-Justice (Hum. Neurobiol. 1982, 1, 205). W myśl tej koncepcji sen składa się z dwóch komponentów (czynników). Czynnik S (sleep need) ulega gromadzeniu w okresie czuwania i przejawia się w czasie snu, główne w postaci snu wolnofalowego. Czynnik C (circadian) dotyczy głównie cyklicznego występowania snu REM. U chorych na depresję występuje przede wszystkim deficyt komponentu S, który można oznaczyć metodą polisomnograficzną jako stosunek ilości fal delta w pierwszym i drugim stadium snu non-REM. Deprywacja snu sprzyja krótkotrwałej akumulacji czynnika S.

W zakończeniu artykułu badacze prezentują koncepcję odrębnych zaburzeń snu w przebiegu depresji melancholicznej i depresji atypowej.  Uważają oni, że typowe depresyjne zaburzenia snu, takie, jak zmniejszenie ilości snu, zmniejszenie ilości snu wolnofalowego i dominacja snu REM występują w depresji melancholicznej. W depresji atypowej występuje zjawisko nadmiernej senności w ciągu dnia, jak również zmniejszenie fal delta w pierwszym cyklu snu non-REM, głównie jako konsekwencja osłabionego neuroprzekaźnictwa serotoninergicznego. Postulują oni zastosowanie polisomnografii dla wyodrębnienia poszczególnych podtypów depresji.

W swym artykule badacze pominęli zagadnienie wpływu na sen nowego leku przeciwdepresyjnego, agomelatyny, której profil farmakologiczny polega na pobudzeniu receptorów melatonergicznych M1 i M2 oraz blokowaniu receptora serotoninowego 5HT2C. Ostatnio zagadnienie to analizowano, przy zastosowaniu metody polisomnografii w pracy, której autorami są Quera-Salva i wsp. (Human Psychopharmacology 2010, 25, 222). U chorych na depresję otrzymujących agomelatynę stwierdzili oni istotną poprawę w zakresie ilości snu, ilości snu wolnofalowego oraz proporcji fal delta, czyli elementów związanych z czynnikiem S. Nie wykazali natomiast istotnych zmian co do ilości i latencji snu REM.

W innym artykule Canadian Journal of Psychiatry (2010, 55, 532) badacze z Calgary (Patten i wsp.) oceniają częstość stosowania leków przeciwdepresyjnych w populacji kanadyjskiej powyżej 12 roku życia. Analiza taka była możliwa dzięki prowadzonemu od 1994 roku badaniu National Population Health Survey, którego celem była systematyczna ocena stanu zdrowia mieszkańców Kanady. Autorzy pracy badali stosowanie leków przeciwdepresyjnych w kontekście aktualnego epizodu depresyjnego i występowania depresji w przeszłości. Ogólnie, od 1994 roku obserwuje się trend wzrostowy stosowania leków przeciwdepresyjnych, nieco wyhamowany w ostatnich latach. Aktualnie leki przeciwdepresyjne przyjmuje 5,4% populacji kanadyjskiej. W grupie osób bez rozpoznanego w ostatnim roku epizodu depresyjnego częstość podawania leków przeciwdepresyjnych wzrosła z 1,3%  w 1994 roku do 4,4%, w 2006 roku, co stanowi 2/3 osób przyjmujących leczenie przeciwdepresyjne. Może to, wg autorów, odzwierciedlać częstsze stosowanie leczenia długotrwałego za pomocą leków przeciwdepresyjnych w celu zapobiegania nawrotom depresji. W grupie osób z rozpoznanym w ostatnim roku epizodem depresyjnym odsetek osób, u których stosowano leki przeciwdepresyjne wzrósł z 11,9% w 1994 roku do 26,1% w 2006 roku, ale pozostawał stabilny w okresie ostatnich kilku lat. W początkowym okresie obserwacji leki przeciwdepresyjne istotnie częściej stosowano u kobiet, w porównaniu z mężczyznami, później różnica ta uległa zmniejszeniu.

Ostatni omawiany artykuł dotyczy dziedziny psychokardiologii, a ściśle wpływu objawów depresji i lęku na reaktywność płytek krwi u osób z chorobą wieńcową. Problem ten w artykule redakcyjnym jednego z ostatnich numerów European Heart Journal (2010, 31, 1548) przedstawia Ilan Wittstein z Johns Hopkins University w Baltimore.  Podstawą dla dyskusji stała się opublikowana w tym samym numerze pisma praca, której autorami są badacze z Mount Sinai School of Medicine (Zafar i wsp., Am. Heart J. 2010, 31, 1573). U 83 pacjentów z chorobą wieńcową po 3 miesiącach od ostrego epizodu wieńcowego badali oni objawy depresji za pomocą Inwentarza Depresji Becka i objawy lęku za pomocą Szpitalnej Skali Depresji i Lęku oraz oceniali reaktywność płytek krwi przy zastosowaniu kilku metod. Analiza wykazała, że objawy lęku stanowiły niezależny czynnik związany z reaktywnością płytek zależną od serotoniny, podczas gdy podobnej asocjacji nie stwierdzano w przypadku depresji. Choć wyniki badania są interesujące i wskazujące na nowe kierunki badań, autorzy sami przyznają, że należy je traktować z dużą ostrożnością, głównie ze względu na silny związek między objawami depresji i lęku, a objawy te mogą być prawdopodobnie trudne do rozróżnienia przy zastosowaniu powyższych narzędzi badawczych.

 

prof. dr hab. Janusz Rybakowski