Diabetologia, lipiec 2010

W lipcu na szczególną uwagę zasługują następujące doniesienia:

1. Liu J., Fox C.S., Hickson M., Sarpong D., Ekunwe L., May W.D., Hundley G.W., Cabr J.J., Taylor H.A.: “Pericardial adipose tissue, atherosclerosis, and cardiovascular disease risk factors”, Diabetes Care, 2010, 33, 7, 1635-1639.

2. Li C., Ford E.S., Li B., Giles W.H., Liu S.: “Association of testosterone and sex-hormone-binding globulin with metabolic syndrome and insulin resistance in men”, Diabetes Care, 2010, 33, 7, 1618-1624.

3. Fadini G.P., Boscaro E., Albiero M., Menegazzo L., Frison V., De Kreutzenberg S., Agostini C., Tiengo A., Avogaro A.: “The oral dipeptidyl peptidase – 4 inhibitor sitagliptin increases circulating endothelial progenitor cells in patients with type 2 diabetes”, Diabetes Care, 2010, 33, 7, 1607-1609.

4. Mellbin L.G., Ryden L., Brismar K., Morgenthaler N.G., Ohrvik J., Catrina S.B.: “Copeptin, IGFBP-1, and cardiovascular prognosis in patients with type 2 diabetes and acute myocardial infraction”, Diabetes Care, 2010, 33, 7, 1604-1606.

5. Alkhalaf A., Klooster A., Van Oeveren W., Achenbach U., Kleefstra N., Slingerland R.J., Mijnhout G.S., Bilo H.J., Gans R.O.B., Navis G.J., Bakker S.J.L.: “A double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trial on benfotiamine treatment in patients with diabetic nephropathy”, Diabetes Care, 2010, 33, 7, 1598-1601.

6. Pop-Busui R., Evans G.W., Gerstein H.C., Fonseca V., Fleg J.L., Hoogwerf B.J., Genuth S., Grimm R.H., Corson M.A., Prineas R.: “Effects of cardiac autonomic dysfunction on mortality risk in the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) trial”, Diabetes Care, 2010, 33, 7, 1578-1584.

7. Hardoon S.L., Morris R.W., Thomas M.C., Wannamethee S.G., Lennon L.T., Whincup P.H.: “Is the recent rise in type 2 diabetes incidence from 1984 to 2007 explained by the trend in increasing BMI?”, Diabetes Care, 2010, 33, 7, 1494-1496.

8. Allard R., Leclerc  P., Tremblay C., Tannenbaum T.N.: “Diabetes and the severity of pandemic influenza A (H1N1) infection”, Diabetes Care, 33, 7, 1491-1493.

9. Sobngwi E., Enoru S., Ashuntantag G., Azabji-Kenfack M., Dehayem M., Onana A., Biwole D., Kaze F., Gautier J.F., Mbanya J.C.: “Day-to-day variation of insulin requirements of patients with type 2 diabetes and end-stage renal disease undergoing maintenance hemodialysis”, Diabetes Care, 2010, 33, 7, 1409-1412.

Ad.1. Występowanie osierdziowej tkanki tłuszczowej (PAT) wiąże się z występowaniem otyłości oraz leży u podstaw innych czynników ryzyka metabolicznego, jak również incydentów  sercowych. Wykazano, że osierdziowa tkanka tłuszczowa jest tkanką aktywną metabolicznie produkującą liczne hormony działające proaterogennie, prozapalnie jak również cytokiny i chemokiny. Na temat powiązań pomiędzy obecnością osierdziowej tkanki tłuszczowej a ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych wiemy jednak niewiele.

Cele badań zaprezentowanych w publikacji: Liu J., Fox C.S., Hickson M., Sarpong D., Ekunwe L., May W.D., Hundley G.W., Cabr J.J., Taylor H.A.: “Pericardial adipose tissue, atherosclerosis, and cardiovascular disease risk factors”, Diabetes Care, 2010, 33, 7, 1635-1639 było znalezienie zależności pomiędzy, określoną przy użyciu tomografii komputerowej, ilością osierdziowej tkanki tłuszczowej i innymi parametrami otyłości takimi jak: BMI, trzewna brzuszna tkanka tłuszczowa (VAT), a ryzykiem wystąpienia powikłań o charakterze sercowo-naczyniowym.

Autorzy do badania włączyli 1414 Afroamerykanów  objętych wcześniej badaniem Jackson Heart Study w wieku 58 lat

Autorzy wykazali, że PAT ściśle koreluje z BMI, obwodem talii oraz VAT. Wzrostowi ilości PAT towarzyszy podwyższenie ciśnienia skurczowego, glikemii na czczo, triglicerydów, CRP oraz niski poziom HDL. Wykazano także dodatnią korelację pomiędzy ilością PAT, a obecnością zespołu metabolicznego, nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą. PAT okazał się również znamiennie korelować ze stwardnieniem naczyń wieńcowych.

Autorzy wnioskują zatem, że PAT ściśle koreluje z kardiometabolicznymi czynnikami ryzyka. Wyniki badań sugerują również, że obecność PAT istotnie wpływa na zmiany w naczyniach wieńcowych.

Ad.2.Testosteron (T), główny hormon płciowy męski, jest syntetyzowany przez komórki Leydiga. Z kolei globulina wiążąca hormony płciowe (SHBG) jest syntetyzowana w wątrobie jest transporterem hormonów sterydowych. Testosteron jest transportowany przez 4 frakcje białek. SHBG ~ 44%, ABG ~ 50%, cortisol BG ~ 4% i jako wolny testosteron ~ 2%. Bioaktywny jest testosteron związany z ABG i wolny T. Wraz z wiekiem dochodzi do zmniejszenia stężenia krążącego T oraz niskiego poziomu SHBG. Wiąże się to ze wzrostem ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2. Insulinooporność jest bowiem związana z zespołem metabolicznym i z poziomem hormonów płciowych.

Autorzy Li C., Ford E.S., Li B., Giles W.H., Liu S. w pracy pt.: “Association of testosterone and sex-hormone-binding globulin with metabolic syndrome and insulin resistance in men” opublikowanej w  Diabetes Care, 2010, 33, 7, 1618-1624 za cel postawili sobie zbadanie zależności pomiędzy poziomem testosteronu i SHBG, a występowaniem zespołu metabolicznego i insulinooporności u mężczyzn.

Autorzy zespół metaboliczny definiowali zgodnie z kryteriami NCEPE. Do badania włączyli 1226 chorych.

Na podstawie przeprowadzonych analiz wykazali, że mężczyźni z poziomem testosteronu w dolnym i środkowym kwartylu jego stężenia mają odpowiednio 2,16 razy i 2,51 razy większe ryzyko rozwoju zespołu metabolicznego niż mężczyźni mieszczący się w górnym kwartylu. Również mężczyźni z dolnego kwartyla SHBG mieli 2,17 razy większe ryzyko wystąpienia zespołu metabolicznego w porównaniu do mężczyzn z górnego kwartyla.

Reasumując, osoby z niskim poziomem testosterony obciążone są większym ryzykiem wystąpienia u nich zespołu metabolicznego.

Ad.3. Progenitorowe endotelialne komórki (EPC) chronią naczynia krwionośne poprzez naprawę uszkodzonych komórek śródbłonka i poprzez neoangiogenezę. Chorzy na cukrzycę typu 2, szczególnie ci z obecnością powikłań o charakterze mikroangiopatii mają obniżony poziom EPC. Zmniejszona ilość komórek EPC to jeden z nowych mechanizmów uszkodzenia naczyń, a jednocześnie biomarker ich uszkodzenia. Nie budzi zatem wątpliwości, iż związki pobudzające odnowę EPC są niezwykle potrzebne.

Blokery DPP-4 zmniejszają degradację inkretyn, jak również poprzez stroma-derived factor-1a (SDF-1a) pobudzają mobilizację EPC w szpiku.

Autorzy Fadini G.P., Boscaro E., Albiero M., Menegazzo L., Frison V., De Kreutzenberg S., Agostini C., Tiengo A., Avogaro A. w pracy: “The oral dipeptidyl peptidase – 4 inhibitor sitagliptin increases circulating endothelial progenitor cells in patients with type 2 diabetes” (Diabetes Care, 2010, 33, 7, 1607-1609) badali, czy bloker DPP-4 sitagliptyna nie zmniejsza ilości komórek EPC.

Autorzy przeprowadzili kontrolowane, nierandomizowane badanie kliniczne trwające 4 tygodnie u 16 chorych na cukrzycę typu 2 leczonych sitagliptyną i u 16 chorych nie otrzymujących sitagliptyny, a otrzymujących z kolei metforminę i lek pobudzający wydzielanie insuliny. Autorzy określili u nich poziom EPC, stężenie osoczowe SDF-1a, MCP-1 i VEGF.

Wyjściowo nie stwierdzono różnic w stężeniach w/w związków. Po 4 tygodniach leczenia natomiast w grupie leczonych sitagliptyną stwierdzono wzrost EPC,  SDF-1a, oraz spadek MCP-1.

Na tej podstawie autorzy doszli do wniosku, że sitagliptyna zwiększa poziom EPC u chorych na cukrzycę typu 2 poprzez wpływ na SDF-1a. Efekt działania sitagliptyny może być więc korzystny w zapobieganiu powikłaniom sercowo-naczyniowym.

Ad.4. Kopektyna jest stabilnym peptydem, markerem arginino-wazopresyny, C-końcowym fragmentem prehormonnu wazopresyny. Stężenie kopektyny wzrasta pod wpływem stresu odgrywając tym samym kluczowa rolę w osmoregulacj oraz w kontroli napięcia naczyń. Wysokiemu poziomowi kopektyny towarzyszy gorsze rokowanie w odniesieniu do chorób układu sercowo-naczyniowego.

Innym peptydem wiążącym się z ryzykiem sercowo-naczyniowym jest insulin growth factor – 1 binding (IGFBP-1). Jest on modulatorem IGF-1. U ludzi występuje ścisłe powiązanie pomiędzy wazopresyną (AVP), a IGF-1.

Autorzy Mellbin L.G., Ryden L., Brismar K., Morgenthaler N.G., Ohrvik J., Catrina S.B. w doniesieniu: “Copeptin, IGFBP-1, and cardiovascular prognosis in patients with type 2 diabetes and acute myocardial infraction” opublikowanym na lamach Diabetes Care, 2010, 33, 7, 1604-1606 usiłowali znaleźć odpowiedź na pytanie, czy kopektyna jest predykatorem incydentów sercowo-naczyniowych u chorych na cukrzycę typu 2 z zawałem serca.

Autorzy określili stężenie kopektyny i IGFBP-1 u 393 chorych biorących udział w badaniu DIGAMI2. Na tej podstawie wykazali, że stężenie kopektyny wiąże się ściśle z poziomem IGFBP-1. W trakcie obserwacji u badanych stwierdzono 138 incydentów o charakterze sercowo-naczyniowym (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca, zawał serca lub udar). Autorzy wykazali, ze oba w/w biomarkery były predykatorami incydentów sercowo-naczyniowych. Podwyższony poziom kopektyny zwiększał to ryzyko o 59%, zaś podwyższony poziom IGFBP-1 o 49%. Po adiustacji autorzy wykazali jednak, iż to kopektyna jest jedynym niezależnym predykatorem incydentów sercowo-naczyniowych.

Ad.5. Cechami charakterystycznymi nefropatii cukrzycowej, obok albuminurii będącej wynikiem uszkodzenia śródbłonka naczyń, są progresja uszkodzenia nerek poprzez włóknienie i toczący się cewkowośródmiąższowy proces zapalny. Pomimo stosowania u chorych na cukrzycę blokerów ACE lub blokerów AT1 wielu chorych rozwija krańcową niewydolność nerek.

Tiamina i benfotiamina są obecnie stosowane jako czynniki protekcyjne powikłań cukrzycy. Benfotiamina to litofilna postać tiaminy o dużej biodostępności. U zwierząt doświadczalnych oba z wymienionych specyfików wywierały korzystny wpływ na zahamowanie rozwoju mikroangiopatii.

Autorzy Alkhalaf A., Klooster A., Van Oeveren W., Achenbach U., Kleefstra N., Slingerland R.J., Mijnhout G.S., Bilo H.J., Gans R.O.B., Navis G.J., Bakker S.J.L. w pracy pt.: “A double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trial on benfotiamine treatment in patients with diabetic nephropathy” (Diabetes Care, 2010, 33, 7, 1598-1601) analizowali, czy stosowanie benfotiaminy wpływa na wydalanie albumin z moczem (UAE) lub na poprawę czynności cewek u chorych na cukrzycę typu 2 z nefropatią.

Autorzy chcąc uzyskać odpowiedź na postawione w pracy pytanie przeprowadzili podwójnie ślepe, randomizowane, kontrolowane placebo badanie 82 chorych z cukrzycą typu 2 z nefropatią. Chorzy tracili z moczem 15 – 300 mg albumin/dobę pomimo stosowania ACE-1 lub ARB. 39 chorych przez 12 dni leczonych było benfotiaminą (900 mg/d), zaś 43 podawano placebo.

Autorzy wykazali, że benfotiamina nie zmniejsza wydalania albumin z moczem ani nie wpływa na stężenie nerkowej cząsteczki uszkodzenia (KIM-1) – markera uszkodzenia cewek.

Podsumowując, u chorych na cukrzycę typu 2 z nefropatią leczonych ACE-1 lub ARB stosowanie przez 12 tygodni benfotiaminy nie redukuje wydalania albumin z moczem i KIM-1.

Ad.6. Jak powszechnie przyjęto, dobra kontrola glikemii zapobiega rozwojowi i progresji przewlekłych powikłań cukrzycy. W badaniu ACCORD wykazano natomiast, że intensywnej kontroli hiperglikemii towarzyszy wzrost ryzyka zgonu. Wynik taki wzbudził wiele kontrowersji i duży niepokój. Stał się zatem podstawą do podjęcia dalszych badań w tym względzie.

Autonomiczna neuropatia serca (CAN), rozpoznana na podstawie zmienności rytmu pracy serca, to powikłanie występujące często u chorych z cukrzycą zwiększające ryzyko wystąpienia bezobjawowych zawałów serca oraz z ryzyko zgonu.  W kontekście tego faktu, autorzy Pop-Busui R., Evans G.W., Gerstein H.C., Fonseca V., Fleg J.L., Hoogwerf B.J., Genuth S., Grimm R.H., Corson M.A., Prineas R. w artykule: “Effects of cardiac autonomic dysfunction on mortality risk in the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) trial”, który ukazał się Diabetes Care, 2010, 33, 7, 1578-1584 postanowili zbadać, czy występująca u chorych na cukrzycę CAN wpływa modyfikująco na efekt intensywnej kontroli glikemii u chorych z badania ACCORD.

Autorzy u 8135 chorych z badania ACCORD przeprowadzili badanie na obecność CAN określając zmienność rytmu serca oraz wskaźnik QT1. Podczas 3,5-letniej obserwacji stwierdzono w badanej grupie 329 zgonów z różnych przyczyn. Autorzy wykazali, że chorzy z CAN mieli 1,55 do 2,11 razy większe ryzyko zgonu niż chorzy bez CAN. Efekt ten był taki sam u chorych leczonych intensywnie jak i standardowo.

Autorzy wnioskują, że występowanie CAN zwiększa istotnie ryzyko zgonu z wszystkich przyczyn. Przy czy śmiertelność u chorych z CAN jest taka sama w przypadku leczonych intensywnie jak również standardowo.

Ad.7. Jak powszechnie wiadomo, szybko wzrasta ilość chorych cierpiących z powodu cukrzycy. W ciągu ostatnich lat obserwowano podwojenie ilości chorych z cukrzycą. Poznanie przyczyn tego stanu rzeczy może pozwolić na zahamowanie tego niekorzystnego trendu w przyszłości.

Autorzy Hardoon S.L., Morris R.W., Thomas M.C., Wannamethee S.G., Lennon L.T., Whincup P.H. w pracy: “Is the recent rise in type 2 diabetes incidence from 1984 to 2007 explained by the trend in increasing BMI?” (Diabetes Care, 2010, 33, 7, 1494-1496) podjęli próbę wyjaśnienia, w jakim stopniu wzrost BMI wpływał na wzrost ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2 u mężczyzn z Wielkiej Brytanii. Autorzy wybrali reprezentatywną kohortę liczącą 6460 Brytyjczyków i obserwowali ich od 1984 roku do 2007 roku.

Pomiędzy latami 1984 – 1992, a latami 1999 – 2007 autorzy wykazali podwójny wzrost ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2 (HR=2,33 (95%  CI 1,75-3,10). W okresie między 1984 – 199 rokiem średnie BMI wzrosło o 1,42 kg/m2 (95% CI 1,10 – 1,74). Taki wzrost wartości BMI odpowiadał za wzrost ryzyka rozwoju cukrzycy o 26% (95% CI 17-38).

Z badań wypływa wniosek, że wzrost masy ciała jest odpowiedzialny za wzrost ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2. Tym niemniej ponad 70% dalszego wzrostu ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2 pozostaje niewyjaśnione. Być może mała aktywność fizyczna jest tego przyczyną.

Ad.8. Grypa u chorych na cukrzycę powoduje konieczność częstszych wizyt lekarskich. Co gorsza chorzy z cukrzycą w przebiegu grypy częściej umierają. Ciekawym zagadnieniem natomiast wydaje się odpowiedź na pytanie, jak w czasie pandemii grypu A H1N1 wyglądała zachorowalność chorych na cukrzycę.

Autorzy Allard R., Leclerc  P., Tremblay C., Tannenbaum T.N. w pracy: “Diabetes and the severity of pandemic influenza A (H1N1) infection” (Diabetes Care, 33, 7, 1491-1493) próbowali okreslić ryzyko zachorowania na grypę A H1N1 wśród osób z cukrzycą i bez cukrzycy.

Badanie oparto na rejestrze zachorowań na grupę A H1N1 w regionie Montrealu w Kanadzie. Autorzy dobierali grupy pod względem  wieku i płci. Analizowali przypadki, w których chorzy byli hospitalizowani i trafiali na oddziały internistycznej opieki medycznej. Do grupy badanej włączyli 239 hospitalizowanych chorych.

Na podstawie analiz wykazali, że ryzyko  hospitalizacji z powodu grypy A H1N1 chorych z cukrzycą było 3,10 razy (95% CI 2,04 – 4,71) większe aniżeli u chorych bez cukrzycy. Ryzyko ciężkiego przebiegu grypy, wymagającego leczenia na oddziale intensywnej opieki medycznej było wśród chorych z cukrzycą 4,29 razy (95% CI 1,29 – 14,3) większe niż w przypadku osób nie dotkniętych cukrzycą.

Autorzy na podstawie badań doszli do wniosku, że w czasie pandemii grypy A H1N1 ryzyko hospitalizacji chorych z cukrzycą jest ponad 3 razy wyższe niż u chorych bez cukrzycy. Ryzyko konieczności pobytu na oddziale intensywnej opieki medycznej było z kolei nawet ponad 4 – krotnie większe u chorych z cukrzycą w porównaniu do chorych bez cukrzycy.

Ad.9. Cukrzyca jest najczęstszą przyczyną krańcowej niewydolności nerek. Insulinooporność jest  z kolei charakterystyczna dla cukrzycy ale również mocznicy. Insulinooporność i upośledzony klirens insuliny to ważne czynniki stanowiące przeszkodę w uzyskaniu dobrego wyrównania glikemii u chorych na cukrzyce z krańcową niewydolnością nerek. Sama z kolei hemodializa poprawia insulinowrażliwość oraz klirensowanie insuliny, co z kolei jeszcze bardziej komplikuje sprawę uzyskania dobrego wyrównania metabolicznego.

Autorzy Sobngwi E., Enoru S., Ashuntantag G., Azabji-Kenfack M., Dehayem M., Onana A., Biwole D., Kaze F., Gautier J.F., Mbanya J.C. w doniesieniu: “Day-to-day variation of insulin requirements of patients with type 2 diabetes and end-stage renal disease undergoing maintenance hemodialysis” opublikowanym w Diabetes Care, 2010, 33, 7, 1409-1412 określili zapotrzebowanie na insulinę u chorych na cukrzycę hemodializowanych w dniu poprzedzającym dializę, oraz w dniu po dializie.

Autorzy wykonali u 10 chorych otrzymujących w pożywieniu 2200 kcal 24 – godzinną klamrę metaboliczną. Co 30 minut korygowali dawki insuliny, tak aby utrzymać glikemię na poziomie 5,5 mmol/l.

Autorzy wykazali, że średnia glikemia w dniu przed dializą wynosiła 5,5 mmol/l, zaś w dniu  po dializie 5,3 mmol/l. Średnie zapotrzebowanie na insulinę  wynosiło 0,4 U/godzinę w dniu przed dializą i 0,3 U/godzinę w dniu po dializie. Całkowita dawka insuliny w dniu po dializie zmniejszyła się o 2,2 U/dobę.

Autorzy po przeprowadzeniu badania doszli do wniosku, że w dniu po dializie zapotrzebowanie na insulinę maleje o 25%.

Prof. zw. dr hab. n. med. Autor: prof. dr hab. n. med. Władysław Grzeszczak

Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Nefrologii

Katedry Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Nefrologii w Zabrzu

Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach

prof. dr hab. n. med. Władysław Grzeszczak