Diabetologia, maj 2010

W maju na szczególną uwagę zasługują następujące doniesienia:

1. Mora S., Otvos J.D., Rosenson R.S., Pradhan A., Buring J.E., Ridker P.M.: “Lipoprotein particle size and concentration by nuclear magnetic resonance and incident type 2 diabetes in women”, Diabetes, 2010, 59, 1153-1160.

2. White N.H., Sun W., Cleary P.A., Tamborlane W.V., Danis R.P., Hainsworth D.P., Davis M.D.: “Effect of prior intensive therapy in type 1 diabetes on 10-year progression of retinopathy in the DCCT/EDIC: comparison of adults and adolescents”, Diabetes, 2010, 59, 1244-1253.

3. Demmer R.T., Desvarieux M., Holtfreter B., Jacobs D.R., Wallaschopski H., Nauck M., Volzke H., Kocher T.: “Periodontal status and A1c change”, Diabetes Care, 2010, 33, 5, 1037-1043.

4. Rostagi Kalyani R., Saudek C.D., Brancati F.L., Selevin E.: “Association of diabetes, comorbidities, and A1c with functional disability in older adults”, Diabetes Care, 2010, 33, 5, 1055-1060.

5. Van Baal J., Hubbard R., Game F., Jeffcoate W.: “Mortality associated with acute charcot foot and neuropathic foot ulceration”, Diabetes Care, 2010, 33, 5, 1086-1089.

6. Luft V.C., Schmidt M.I., Pankow J.S., Hoogeveen R.C., Couper D., Heiss G., Duncan B.B.: “Dipeptidyl peptidase IV and incident diabetes”, Diabetes Care, 2010, 33, 5, 1109-1111.

7. Yasuno S., Ueshima K., Oba K., Fujimoto A., Hirata M., Ogihara T., Saruta T., Nakao K.: “Is pulse pressure a redictor of new-onset diabetes in high-risk hypertensive patients?”, Diabetes Care, 2010, 33, 5, 1122-1127.

8. Yang X., Ko G.T.C., So W.Y., Ma R.C.W., Yu L.W.L., Kong A.P.S., Zhao H., Chow Ch-Ch., Tong P.C.Y., Chan J.C.N.: “Associations of hyperglycemia and insulin usage with the risk of cancer in type 2 diabetes: The Hong Kong Diabetes Registry”, Diabetes, 2010, 59, 1254-1260.

9. DeFronzo R.A., Triplitt C., Qu Y., Lewis M.S., Maggs D., Glass L.C.: “Effects of exenatide plus rosiglitazone on b-cell function and insulin sensitivity in subjects with type 2 diabetes on metformin”, Diabetes Care, 2010, 33, 5, 951-957.

Ad.1. Dyslipoproteinemia u chorych na cukrzycę typu 2 charakteryzuje się obecnością obniżonego poziomu cholesterolu HDL  oraz podwyższonym poziomem triglicerydów. Poziom cholesterolu LDL mieści się w normie lub oscyluje się w granicach bliskich normie. U osób zdrowych insulina zmniejsza syntezę i wydzielanie cząsteczek VLDL. U chorych na cukrzycę typu 2, u których występuje insulinooporność synteza i wydzielanie bogatych w triglicerydy cząsteczek VLDL wzrasta. Wzrostowi poziomu VLDL towarzyszy obniżenie poziomu HDL. Ponadto bogate w triglicerydy cząsteczki VLDL poddawane są procesowi lipolizy. Rośnie w ten sposób ilość małych, ubogich w cholesterol gęstych cząsteczek LDL. Obecność małych gęstych cząsteczek LDL wiąże się z obecnością hipertriglicerydemii oraz obniżonym poziomem HDL cholesterolu. Do dzisiaj nikt nie zbadał natomiast, czy obecność małych gęstych cząsteczek LDL jest niezależnym czynnikiem predykcyjnym cukrzycy typu 2. Właśnie temu zagadnieniu swoje doniesienie poświęcili autorzy Mora S., Otvos J.D., Rosenson R.S., Pradhan A., Buring J.E., Ridker P.M. w pracy pt.: “Lipoprotein particle size and concentration by nuclear magnetic resonance and incident type 2 diabetes in women” opublikowanej w  Diabetes, 2010, 59, 1153-1160.

Autorzy przeprowadzili badanie prospektywne 26836 zdrowych kobiet, które obserwowali przez 13 lat. U 1687 nastąpił w tym czasie rozwój cukrzycy. U badanych określono stężenie lipidów we krwi, zaś przy pomocy spektroskopii z użyciem rezonansu magnetycznego określono wielkość lipoporotein. Autorzy przy użyciu testy Coxa porównali następnie występujące zaburzenia z nielipidowymi czynnikami ryzyka takimi jak: wiek, rasa, palenie tytoniu, wysiłek, wykształcenie, występowanie menopauzy, ciśnienie tętnicze, BMI, wywiad rodzinny, HbA1c i stężenie CRP.

Autorzy wykazali, że ryzyko rozwoju cukrzycy wiąże się z wyjściowym poziomem HDL, triglicerydów, oraz z wielkością cząsteczek lipoprotein LDL, IDL, HDL oraz VLDL. Obecność małych gęstych cząsteczek LDL i HDL zwiększało ryzyko rozwoju cukrzycy odpowiednio o 4,04 raza i 1,84 raza. Obecność dużych cząsteczek LDL i HDL natomiast wiązała się ze spadkiem ryzyka rozwoju cukrzycy odpowiednio o 2,5 raza i 4,51 raza.

Autorzy wnioskują zatem, że u kobiet ryzyko rozwoju cukrzycy wzrasta wraz ze wzrostem zmian w wielkości i stężeniu cząsteczek lipoprotein. Spadek wielkości cząsteczek LDL i HDL zwiększa to ryzyko, zaś wzrost wielkości cząsteczek LDL i HDL je zmniejsza.

Ad.2. W badaniu DCCT wykazano, iż intensywna terapia hipoglikemizująca (poprzez obniżenie glikemii na czczo jak również HbA1c) prowadzi do zmniejszenia ryzyka rozwoju późnych powikłań choroby. W badaniu tym wykazano także, że poprawa wyrównania metabolicznego zmniejsza ryzyko rozwoju i progresji retinopatii oraz mikroalbuminurii. Z kolei w badaniu EDIT dowiedziono, że ryzyko rozwoju oraz progresji powikłań jest mniejsze u wcześniej leczonych intensywnie aniżeli konwencjonalnie (pomimo podobnego poziomu HbA1c). Zjawisko to określono mianem pamięci metabolicznej. Różnica ta po 4 latach wynosiła 79%, zaś po 10 latach 53%.

Autorzy White N.H., Sun W., Cleary P.A., Tamborlane W.V., Danis R.P., Hainsworth D.P., Davis M.D. w pracy pt.: “Effect of prior intensive therapy in type 1 diabetes on 10-year progression of retinopathy in the DCCT/EDIC: comparison of adults and adolescents” opublikowanej w Diabetes, 2010, 59, 1244-1253 postanowili zbadać, czy występowanie pamięci metabolicznej zależy od wieku badanych w czasie randomizacji.

Autorzy badanie przeprowadzili 10 lat po zakończeniu badania DCCT u 1055 dorosłych (wiek w czasie randomizacji w wieku 18 – 39 lat) oraz u 156 nastolatków (wiek w czasie randomizacji 13 – 17 lat).

Podczas 10 – letniej obserwacji HbA1c nie różnił się pomiędzy grupą poprzednio leczonych intensywnie i leczonych konwencjonalnie, oraz pomiędzy dorosłymi i nastolatkami. Autorzy wykazali, że u dorosłych po 10 latach trwania badania EDIT efekt mniejszego ryzyka rozwoju retinopatią utrzymywał się (56%, p < 0,0001). Podobnej zależności nie stwierdzono w grupie nastolatków (32%, NS). Wydaje się, że mogło to zależeć od różnic w HbA1c w czasie badania DCCT (odpowiednio u dorosłych i młodzieży leczonych intensywnie 7,2 i 8,1%, zaś u leczonych zachowawczo 8,1 i 8,9%).

Autorzy po zakończeniu badań doszli do wniosku, że należy jak najlepiej wyrównywać glikemię oraz utrzymywać je jak najdłużej, gdyż w przyszłości zaowocuje to istotnym zmniejszeniem ryzyka rozwoju późnych powikłań. Gorszy efekt pamięci metabolicznej u młodzieży wynikał z gorszego wyjściowo wyrównania metabolicznego.

Ad.3. Przewlekły stan zapalny jest potencjalnym czynnikiem ryzyka rozwoju zaburzeń gospodarki węglowodanowej. Opisano również zależność pomiędzy infekcjami okołozębowymi, a ryzykiem rozwoju cukrzycy typu 2. W badaniu NHANES 1 przeprowadzonym u 9296 osób wyjściowo bez cukrzycy wykazano, że ryzyko rozwoju cukrzycy rośnie u chorych z obecnością infekcji okołozębowych. Niestety w badaniu NHANES 1 nie wykonano oszacowania glikemii na czczo i HbA1c.

Autorzy Demmer R.T., Desvarieux M., Holtfreter B., Jacobs D.R., Wallaschopski H., Nauck M., Volzke H., Kocher T. w pracy pt.: “Periodontal status and A1c change”, która ukazała się w Diabetes Care, 2010, 33, 5, 1037-1043 za cel postawili sobie znalezienie odpowiedzi na pytanie, czy istnieje zależność pomiędzy infekcjami okołozębowymi, a wzrostem HbA1c u osób nie cierpiących z powodu cukrzycy.

Autorzy do badania SHIP (The Study of Heath in Pomerania) włączyli kohortę 2973 osób zdrowych (53% kobiet i 47% mężczyzn) w wieku 20 – 81 lat.

Autorzy badanych podzielili na 4 grupy w zależności od zaawansowania zmian okołozębowych. Wykazali, że u osób z największymi zmianami okołozębowymi 5-krotnie bardziej wzrastało HbA1c aniżeli u osób z najmniejszymi zmianami okołozębowymi. Szczególnie duży wzrost HbA1c stwierdzono u osób ze stężeniem CRP ≥ 1 mg/l. U osób bez infekcji okołozębowych po 5 latach HbA1c wzrastał średnio o 0,005%, zaś u osób z infekcjami okołozębowymi o 0,143% (p=0,003).

Na podstawie badań autorzy wnioskują, iż infekcjom okołozębowym towarzyszy w okresie 5 lat istotny wzrost wartości HbA1c.

Ad.4. W 2005 roku ponad 2 mln Amerykanów cierpiało z powodu niedołężności. Koszty opieki nad nimi były ogromne. Wykazano, iż około 1/3 osób w wieku ≥ 65 lat cierpi z powodu cukrzycy (46% niezdiagnozowanych). Przewiduje się, że w roku 2030 na cukrzycę chorowało będzie 20% ludności USA. Wynika z tego, iż cukrzyca jest istotnym czynnikiem niedołężności i stanowi ogromny indywidualny i społeczny problem.

Czynnościowe niedołęstwo definiowane jest jako niemożność lub trudność w wykonywaniu podstawowych czynności. Zjawisko to jest istotnie częstsze u osób starszych. Przyczyną niedołęstwa może być częste występowanie chorób współistniejących, w tym schorzeń układu sercowo-naczyniowego, utrata lub osłabienie wzroku, otyłość czy też choroba zwyrodnieniowa.

Autorzy Rostagi Kalyani R., Saudek C.D., Brancati F.L., Selevin E. w pracy: “Association of diabetes, comorbidities, and A1c with functional disability in older adults” (Diabetes Care, 2010, 33, 5, 1055-1060) przeanalizowali zależność pomiędzy cukrzycą, a czynnościowym niedołęstwem u osób starszych oraz dokonali oceny zależności między chorobami współistniejącymi, a HbA1c.

Autorzy analizie poddali dane reprezentatywnej grupy 6097 uczestników badania NHANES w wieku ≥ 60 lat (lata 1999 – 2006). Badanych z uwagi na niedołężność podzielili na 5 grup (dotyczyły one mobilności kończyn dolnych, generalnej fizycznej aktywności, codziennej aktywności życiowej, codziennej aktywności instrumentalnej oraz aktywności socjalnej).

Autorzy wykazali, że chorzy starsi z cukrzycą dotknięci byli większą niedołężnością aniżeli osoby bez cukrzycy w każdym z analizowanych punktów pomiaru. Niedołężność dotyczyła od 33% do 73,6% badanych i była 2 – 3 razy większa u chorych z cukrzycą w stosunku do osób bez cukrzycy. Choroby współistniejące (najczęściej choroby układu sercowo-naczyniowego), otyłość i zła kontrola glikemii były najważniejszymi czynnikami powstawania niedołężności.

Po przeprowadzeniu badania autorzy sugerują, że u starszych chorych na cukrzycę ryzyko wystąpienia niedołężności jest 2- 3 krotnie większe niż u osób bez cukrzycy. W związku z tym agresywne leczenie czynników ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych i walka z otyłością mogą prowadzić do redukcji niedołężności w tej grupie chorych.

Ad.5. W piśmiennictwie potwierdzono 3 wyniki oceny ryzyka zgonów u chorych z ostrą osteoartropatią typu Charcota. W pierwszych dwóch badaniach potwierdzono bardzo dobre efekty terapeutyczne. W badaniu pierwszym nie odnotowano zgonów po blisko 2 latach, zaś w drugim badaniu, po 4 latach odnotowano 2 zgony wśród 115 badanych. Wyniki tych badań kontrastują z wynikami trzeciego badania, w którym po 3,7 latach obserwacji odnotowano 44,7% zgonów.

Autorzy Van Baal J., Hubbard R., Game F., Jeffcoate W. w pracy pt.: “Mortality associated with acute charcot foot and neuropathic foot ulceration” opublikowanej w Diabetes Care, 2010, 33, 5, 1086-1089 porównali śmiertelność u chorych z ostrą osteoartropatią Charcota w odniesieniu do śmiertelności chorych z niezainfekowanym neuropatycznym owrzodzeniem.

Autorzy do badania włączyli 70 chorych z ostrą osteoartropatią Charcota oraz 66 z niezainfekowanym neuropatycznym owrzodzeniem. Na podstawie badań wykazali, po upływie 2,1 roku obserwacji, 18,6% zgonów chorych z ostrą osteoartropatią Charcota oraz 33,3% zgonów chorych z  niezainfekowanym neuropatycznym owrzodzeniem (NS). Średni czas przeżycia chorych z obu grup nie różnił się.

Autorzy wnioskują więc, że śmiertelność chorych z ostrą osteoartropatią Charcota oraz z niezainfekowanym neuropatycznym owrzodzeniem jest bardzo wysoka, jednakże nie różni się pomiędzy sobą.

Ad. 6. Jak powszechnie wiadomo cukrzyca typu 2 prowadzi do wzrostu ryzyka chorobowości i śmiertelności. Pomimo, iż obecnie wiele wiemy na temat czynników prozapalnych w rozwoju cukrzycy, wiedza ta nadal daleka jest od wyczerpującej na ten temat. Jedna z cząsteczek o wieloczynnikowym prozapalnym znaczeniu jest enzym dipeptydylopeptydazy IV (DPP-4). DPP-4 to nie tylko cząsteczka krążąca, ale również związany z błoną komórkową peptyd  w wielu subpopulacyjnych leukocytach jak np. limfocyty T (powierzchowny antygen limfocytów T helper 1). DPP-4 jest znanym blokerem inkretyn, potencjalnych czynników pobudzających uwalnianie insuliny i wzrostu komórek beta. Powstała nawet sugestia, że wyższe stężenie DPP-4 w stanie przedcukrzycowym wywiera wpływ hamujący na czynność komórek beta.

Autorzy Luft V.C., Schmidt M.I., Pankow J.S., Hoogeveen R.C., Couper D., Heiss G., Duncan B.B. w doniesieniu: “Dipeptidyl peptidase IV and incident diabetes” (Diabetes Care, 2010, 33, 5, 1109-1111) badali, czy DPP-4 może być czynnikiem pośrednim pomiędzy toczącym się procesem zapalnym o małym nasileniu, a cukrzycą.

Autorzy do badania włączyli 546 osób w średnim wieku z cukrzycą i 538 osób bez cukrzycy (uczestnicy Atherosclerosis Risk in Communities Study).

Autorzy nie wykazali znamiennej korelacji pomiędy DPP-4, a parametrami antopometrycznymi, czynnikami prozapalnymi i czynnikami metabolicznymi. Poziom DPP_4 nie różnił się pomiędzy chorymi z cukrzycą i bez cukrzycy. Nawet chorzy z górnego kwartyla stężenia DPP-4 nie mieli większego ryzyka rozwoju cukrzycy.

Autorzy wnioskują że stężenie DPP-4 na czczo nie jest zatem czynnikiem predysponującym do cukrzycy.

Ad.7. Zgony z przyczyn sercowo-naczyniowych to najliczniejsza grupa zgonów, stanowiąca aż 1/3 ogółu zgonów. Istotnym czynnikiem ryzyka chorobowości i śmiertelności z przyczyn sercowo – naczyniowych jest natomiast nadciśnienie tętnicze (wpływ na wiele narządów, w tym na mózg, serce i nerki). Cukrzyca również stanowi element zwiększonego ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych. Z kolei łączne występowanie nadciśnienia tętniczego i cukrzycy zwiększa ryzyko powyższych powikłań w sposób synergistyczny.

Jednym z niezależnych predykatorów chorobowości i śmiertelności u chorych na nadciśnienie jest natomiast tzw. ciśnienie tętna.

Autorzy  Yasuno S., Ueshima K., Oba K., Fujimoto A., Hirata M., Ogihara T., Saruta T., Nakao K. w pracy pt.: “Is pulse pressure a redictor of new-onset diabetes in high-risk hypertensive patients?”, która ukazała się na łamach Diabetes Care, 2010, 33, 5, 1122-1127 obserwowali czy istnieją powiązania pomiędzy występowaniem tzw. ciśnienia tętna, a ryzykiem rozwoju cukrzycy u chorych z wysokim ryzykiem nadciśnienia.

Badaniem objęto 4728 chorych z nadciśnieniem tętniczym. Autorzy analizowali zależności pomiędzy ciśnieniem tętna w warunkach wyjściowych, a ryzykiem rozwoju cukrzycy de novo u 2685 osób wyjściowo bez cukrzycy. Chorzy obserwowani byli przez 3,3 ± 0,8 lat. 97 spośród badanych rozwinęło cukrzycę. W analizie Coxa wykazano, że ciśnienie tętna jest niezależnym czynnikiem ryzyka rozwoju cukrzycy de novo (podobnie jak płeć męska, BMI, stosowanie diuretyków). Autorzy sugerują, ze wysokie ciśnienie tętna, z obecnym niskim ciśnieniem rozkurczowym sugeruje występowanie stwardnienia naczyń.

Autorzy we wnioskach sugerują, że wysokie ciśnienie tętna jest niezależnym czynnikiem ryzyka rozwoju cukrzycy de novo. Wydaje się, że przyczyną tego jest stwardnienie naczyń.

Ad.8. Insulina jest również czynnikiem mitogennym powodującym pobudzenie wzrostu i różnicowania się komórek somatycznych. Sugerowano, że insulinooporność oraz hiperinsulinemia mogą być czynnikami ryzyka rozwoju raka. W ubiegłym roku wielkie poruszenie w środowisku diabetologicznym wywołało doniesienie o związku pomiędzy insulinoterapią (w szczególności terapią glarginą), a ryzykiem rozwoju raka. Jednocześnie, w opublikowanych wynikach randomizowanego badania z zastosowaniem insuliny glargina i insuliny NPH wykazano, że u leczonych glarginą występuje mniejsze ryzyko rozwoju nowotworów złośliwych w porównaniu do leczonych insuliną NPH. W innych dwóch badaniach dowiedziono, że hiperglikemia wiąże się ze wzrostem ryzyka rozwoju raka jelita grubego. Sugeruje się, że zaburzenia lipidowe towarzyszące hiperglikemii mogą być predyktorem raka u chorych na cukrzycę typu 2.

Autorzy Yang X., Ko G.T.C., So W.Y., Ma R.C.W., Yu L.W.L., Kong A.P.S., Zhao H., Chow Ch-Ch., Tong P.C.Y., Chan J.C.N. w artykule:: “Associations of hyperglycemia and insulin usage with the risk of cancer in type 2 diabetes: The Hong Kong Diabetes Registry” opublikowanym w Diabetes, 2010, 59, 1254-1260 próbowali odpowiedzieć na pytanie, czy podanie insuliny zwiększa, czy też zmniejsza ryzyko rozwoju raka (poprzez jej działanie pobudzające wzrost i różnicowanie komórek lub poprzez obniżenie glikemii).

Autorzy przeprowadzili badanie w kohorcie 4623 Chińczyków cierpiących z powodu cukrzycy typu 2. Badanych podzielili na leczonych insuliną i nie leczonych insuliną.

Badania wykazały, że ryzyko rozwoju raka wzrasta u nieleczonych insuliną w porównaniu do leczonych insuliną (odpowiednio 49,2/1000 osobolat i 10,2/1000 osobolat, p<0,0001). Autorzy wykazali także dodatnią korelację pomiędzy wzrostem HbA1c, a wzrostem ryzyka rozwoju raka. Dowiedli również, że stosowaniu insuliny towarzyszyło zmniejszenie ryzyka rozwoju raka.

Z powyższych badań wynika zatem, że u chorych z cukrzycą hiperglikemia zwiększa ryzyko rozwoju raka. Zastosowanie insuliny redukuje jednak to ryzyko.

Ad.9. Hiperglikemia u chorych na cukrzycę typu 2 jest wynikiem obniżenia poziomu insuliny (na skutek postępującej dysfunkcji komórek beta) i insulinooporności obwodowej oraz w skutek wzrostu wątrobowej produkcji glukozy. W badaniach wykazano, że tiazolidinediony poprawiają czynność komórek beta oraz zmniejszają insulinooporność, metformina natomiast zmniejsza wątrobową produkcję glukozy. Exenatyd z kolei zwiększa zależne od glukozy wydzielanie insuliny i hamuje syntezę glukagonu. Pociąga to za sobą zmniejszenie wątrobowej syntezy glukozy.

Autorzy DeFronzo R.A., Triplitt C., Qu Y., Lewis M.S., Maggs D., Glass L.C. w pracy pt.: “Effects of exenatide plus rosiglitazone on b-cell function and insulin sensitivity in subjects with type 2 diabetes on metformin” (Diabetes Care, 2010, 33, 5, 951-957) za cel postawili sobie wyjaśnienie, czy u chorych na cukrzycę typu 2 leczonych metforminą dodatkowa podaż exenatydu z roziglitazonem wpływa na czynność komórek beta i insulinowrażliwość.

Autorzy badanie przeprowadzili u 73 chorych z cukrzycą typu 2 leczonych metforminą w średnim wieku 56 lat, o średniej masie ciała 93 kg i średnim HbA1c 7,8%. Chorzy zostali podzieleni na trzy grupy. W pierwszej z nich znalazły się osoby leczone exenatydem (10mg 2xdziennie), w drugiej osoby leczone roziglitazonem (4mg 2 x dziennie), zaś w grupie trzeciej chorzy leczenie exenatydem (10mg 2 x dziennie_ + roziglitazonem (4mg 2 x dziennie).

Autorzy wykazali spadek HbA1c we wszystkich grupach, przy czym największy odnotowano w grupie leczonych exenatydem + roziglitazonem (o 1,3%). W pozostałych dwóch grupach spadek ten wynosił odpowiednio: w grupie leczonych exenatydem o 0,9%, oraz w grupie leczonych roziglitazonem o 1,0%. Zastosowaniu roziglitazonu towarzyszył ponadto wzrost masy ciała o 1,5 kg, zaś w terapii exenatydem obserwowano spadek masy ciała o 2,8 i 1,2kg. Autorzy wykazali także wzrost wydzielania insuliny w 1 i 2 fazie, który był wyższy u stosujących exenatyd w porównaniu do stosujących roziglitazon. Stwierdzono również zwiększoną insulinowrażliwość szczególnie w grupie leczonych exenatydem z roziglitazonem.

Autorzy wnioskują, że terapia exenatydem z roziglitazonem stosowana u chorych na cukrzycę typu 2 prowadzi do poprawy czynności komórek beta i zmniejszenia insulinooporności.

prof. dr hab. n. med. Władysław Grzeszczak