Diabetologia, kwiecień 2010

W kwietniu na szczególną uwagę zasługują następujące doniesienia:

1. Paulsen M.K., Henriksen J.E., Vach W., Dahl J., Meller J.E., Johansen A., Gerke O., Haghfelt T., Hoilund-Carlsen P.F., Beck-Nielsen H.: “Identification od asymptomatic type 2 diabetes mellitus patients with a low, intermediate and high risk of ischaemic heart disease: is a there an algorithm?”, Diabetologia, 2010, 53, 659-667.

2. Campbell D.J., Kladis A., Zhang Y., Jenkins A.J., Prior D.L., Yii M., Kenny J.F., Black M.J., Kelly D.J.: “Increased tissue kallikrein levels in type 2 diabetes”, Diabetologia, 2010, 53, 779 – 785.

3. Amato M.C., Giordano C., Galla M., Criscimanna A., Vitabile S., Midiri M., Galluzzo A.: “Visceral adiposity index”, Diabetes Care, 2010, 33, 4, 920 – 922.

4. Pscherer S., Heemann U., Frank H.: “Effect of renin-angiotensin system blockade on insulin resistance and inflammatory parameters in patients with impaired glucose tolerance”, Diabetes Care, 2010, 33, 4, 914-919.

5. The ACORD Study Group: „Effects of intensive blond-pressure control in type 2 diabetes mellitus”, N Engel J Med., 2010, 362, 1575-1585.

6. The ACCORD Study Group “Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus”, N Engl J Med, 2010, 362, 1563-1574.

7. Rabbani N., Chittari M.V., Bodmer C.W., Zehnder D., Ceriello A., Thornalley P.J.: “Increased glycation and oxidative damage to apolipoprotein B100 of LDL cholesterol in patients with type 2 diabetes and effect of metformin”, Diabetes, 2010, 59, 1038-1045.

8. Reynolds R.M., Strachan M.W.J., Labad J., Lee A.J., Frier B.M., Fowkes F.G., Mitchell R., Seckl J.R., Deary I.J., Walker B.R., Price J.F.: “Morning cortisol levels and cognitive abilities in people with type 2 diabetes”, Diabetes Care, 2010, 33, 4, 714 – 720.

9. Calles-Escandon J., Lovato L.C., Simons-Morton D.G., Kendall D.M., Pop-Busui R., Cphen R.M., Bonds D.E., Fonseca V.A., Ismail-Beigi F., Banerji M.A., Failor A., Hamilton B.: “Effect of intensive compared with standard glycemia treatment strategies on mortality by baseline subgroup characteristics”, Diabetes Care, 2010, 33, 4, 721-727.

Ad.1. Wiodącą przyczyną zgonów u chorych na cukrzycę typu 2 są powikłania sercowo-naczyniowe. Stanowią one aż 70 – 80% wszystkich zgonów. Autorzy: Paulsen M.K., Henriksen J.E., Vach W., Dahl J., Meller J.E., Johansen A., Gerke O., Haghfelt T., Hoilund-Carlsen P.F., Beck-Nielsen H. w pracy pt.: “Identification od asymptomatic type 2 diabetes mellitus patients with a low, intermediate and high risk of ischaemic heart disease: is a there an algorithm?” opublikowanej w Diabetologia, 2010, 53, 659-667 dokonali oceny chorobowości z powodu niedokrwienia mięśnia sercowego u chorych na cukrzycę typu 2. Autorzy chcieli zidentyfikować grupę chorych na cukrzycę typu 2 z dużym ryzykiem rozwoju choroby niedokrwiennej serca.

Chorych na cukrzycę typu 2 którzy nie wiedzieli o chorobie niedokrwiennej , bądź nie cierpieli z jej powodu  byli kierowali na oddział diabetologiczny w celu przeprowadzenia scyntygrafii mięśnia sercowego. Ogółem badaniem objęto 305 chorych, średnim wieku 58,6 lat, z cukrzycą trwającą średnio 4,5 lat.

Predykatorami wystąpienia choroby niedokrwiennej było nietypowa lub typowa angina oraz wystąpienie 2 lub więcej tradycyjnych czynników ryzyka powikłań sercowo – naczyniowych takich jak: BMI > 32, ciśnienie skurczowe > 140 mmHg, HbA1c > 8,5%, hsCRPS > 4,0 mg/L, NTpBNP> 300 pg/ml, wskaźnik objętości lewego przedsionka > 32 ml/m2, frakcja wyrzutowa lewej komory < 50%, obecność zmian miażdżycowych w tętnicach szyjnych lub naczyniach obwodowych.

Przygotowany algorytm pozwolił podzielić badanych na tych z małym, pośrednim lub dużym ryzykiem wystąpienia niedokrwienia mięśnia sercowego. Niestety przygotowany algorytm ma niską czułość i niską specyficzność.

Ad.2. Tkankowy układ  kalikreninowy dgrywa istotną rolę w regulacji przepływu krwi.

Autorzy Campbell D.J., Kladis A., Zhang Y., Jenkins A.J., Prior D.L., Yii M., Kenny J.F., Black M.J., Kelly D.J.n w pracy pt.: “Increased tissue kallikrein levels in type 2 diabetes” opublikowanej w Diabetologia, 2010, 53, 779 – 785 za cel postawili sobie przebadanie układu kininowo-kalikreinowego u chorych na cukrzycę typu 2, oraz ocenę wpływu terapii statynami na krążące składowe tego układu.

Autorzy określili poziom krążącej bradykininy i polipeptydów kalidynowych oraz poziom nisko i wysokocząsteczkowych kininogenów. Autorzy określili także poziom osoczowej i tkankowej kalikreniny i kalistyny przed wykonaniem bypassów u chorych na cukrzycę i bez cukrzycy. Poziom tkankowej kalikreniny określiła immunohistochemia.

Autorzy wykazali, że stężenie osoczowej kalikreniny jest 62% wyższe u chorych na cukrzycę niż u chorych bez cukrzycy. Autorzy nie wykazali różnicy w poziomie krążących bradykinin i kalidynowych peptydów, jak i mikro – i wysokocząsteczkowych kininogenów. Autorzy wykazali 2 – krotny wzrost tkankowej kalikreniny. Poziom mRNA tkankowej kalikreniny wzrósł w przedsionkach 8 – krotnie.

Stosowanie statyn nie miało wpływu na aktywność układu kininowo-kalikreinowego. Również aspiryna, analogi wapnia, beta-blokery i długodziałające nitraty nie wpływały na aktywność powyższego układu.

Po przeprowadzeniu badań autorzy dochodzą do wniosku, że tkankowy poziom kalikreniny jest podwyższony u chorych na cukrzycę typu 2, zaś stosowanie statyn nie ma na to wpływu. Sercowe, tkankowe kalikreniny odgrywają ważną rolę kardioprotekcyjną, szczególnie u chorych z cukrzycą typu 2. Sugeruje to korzystną rolę ACE blokerów w terapii. Ponadto, układ kalikreniny nie odgrywa roli w mediowanie efektu terapii statynami na czynność śródbłonka.

Ad.3. Otyłości brzusznej towarzyszy wzrost syntezy adipocytokin  o aktywności prozapalnej, pogorszenie wrażliwości na insulinę, wzrost ryzyka rozwoju cukrzycy, dyslipidemia z wysokim poziomem HDL – cholesterolu, nadciśnienie, zmiany miażdżycowe, oraz wzrost ryzyka zgonu.

Możliwość precyzyjnej oceny zawartości tkanki tłuszczowej trzewnej jest bardzo cenną pomocą.

Autorzy Amato M.C., Giordano C., Galla M., Criscimanna A., Vitabile S., Midiri M., Galluzzo A. w pracy pt.: “Visceral adiposity index” (Diabetes Care, 2010, 33, 4, 920 – 922) opracowali algorytm pozwalający określić wskaźniki czynności tkanki tłuszczowej trzewnej na podstawie obwodu talii, BMI, stężenia triglicerydów i HDL – cholesterolu.

Autorzy wskaźniki trzewnej czynności tkanki tłuszczowej (VAI) określili u 395 nieotyłych zdrowych osób. Następnie u 1498 osób z gabinetów lekarzy rodzinnych poddali analizie ryzyko sercowe i ryzyko powikłań mózgowych.

Na tej podstawie wykazali, że VAI koreluje z ryzykiem sercowo-naczyniowym oraz z ryzykiem wystąpienia powikłań mózgowych. VAI korelował również ujemnie z insulinowrażliwości. Nie znaleziono natomiast korelacji pomiędzy VAI, a obwodem talii czy też BMI.

Autorzy sugerują zatem, że VAI dobrze odzwierciedla czynność tkanki tłuszczowej trzewnej i dobrze koreluje z ryzykiem powikłań sercowych.

Ad.4. Insulinooporność odgrywa kluczowa rolę w patogenezie cukrzycy typu 2, jak również jest czynnikiem ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego i chorób nerek. Adipnektyna jest adipocytokiną produkowaną przez adipocyty. Adipocytokiny odgrywają z kolei istotną rolę w modulowaniu insulinowrażliwości u chorych z IGT. Poziom adiponektyny obniża się u osób otyłych, prowadząc do rozwoju insulinooporności. Wykazano korelację pomiędzy poziomem adiponektyny, a CRP i RBP-4.

Autorzy Pscherer S., Heemann U., Frank H. w pracy pt.: “Effect of renin-angiotensin system blockade on insulin resistance and inflammatory parameters in patients with impaired glucose tolerance”, która ukazała się w Diabetes Care, 2010, 33, 4, 914-919 postanowili określić znaczenie blokerów receptora ARB w homestazie glukozy oraz parametrów zapalnych u chorych z zaburzoną tolerancją glukozy.

Autorzy badanie przeprowadzili u 13 osób otyłych i 13 osób zdrowych. U badanych określili wskaźnik insulinowrażliwości i HOMA-IR, jak również stężenie adiponektyny, RBP-4 i CRP. Badania przeprowadzono wyjściowo i po 4 tygodniach leczenia 160 mg/d walstartanu.

W warunkach wyjściowych u otyłych wskaźniki HOMA-IR, CRP i RBP-4 były wyższe, zaś wskaźnik insulinooporności i stężenie adiponektyny znamiennie niższe niż u osób zdrowych. Autorzy wykazali po 4 tygodniach leczenia walsartanem wzrost stężenia adiponektyny i wskaźnika insulinowrażliwości oraz istotny spadek wskaźników HOMA-IR, CRP i RBP-4.

Reasumując, z powyższych badań wynika, iż zastosowanie blokera ARB u chorych z zaburzoną tolerancją glukozy prowadzi do wzrostu insulinowrażliwości i poprawy stężeń obecnych czynników prozapalnych.

Ad.5. Cukrzyca jest chorobą niosąca za sobą ryzyko rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych. Jednym z czynników tego ryzyka jest podwyższone ciśnienie tętnicze. Zgodnie z obowiazujacymi obecnie zaleceniami (INC-7) ciśnienie tętnicze u chorych na cukrzycę typu 2 należy obniżać stosując farmakoterapię w sytuacji, gdy ciśnienie skurczowe wynosi 130 lub więcej mmHg. Nie istnieją natomiast dane praktyczne pochodzące z randomizowanych badań, które mogłyby potwierdzić te rekomendacje.

The ACORD Study Group w pracy pt.: „Effects of intensive blond-pressure control in type 2 diabetes mellitus”, która ukazała się na łamach N Engel J Med., 2010, 362, 1575-1585 badali jaki jest wpływ obniżenia ciśnienia skurczowego do < 120 mmHg na ryzyko wystąpienia powikłań o charakterze sercowo-naczyniowym u chorych na cukrzycę typu 2.

Autorzy do badania włączyli 4733 chorych na cukrzycę typu 2. Badanych podzielono na dwie podgrupy: chorych, u których celem było obniżenie ciśnienia skurczowego do < 120 mmHg i chorych, u których dążono do obniżenia ciśnienia skurczowego do < 140 mmHg. Pierwszorzędnym punktem końcowym był zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zakończony zgonem zawał lub udar. Czas obserwacji wynosił 4,7 lat.

Po pierwszym roku obserwacji ciśnienie tętnicze skurczowe w podgrupie 1 wynosiło 119,3 mmHg, zaś w podgrupie drugiej 133,5 mmHg. Roczny współczynnik wystąpienia pierwszorzędnego punktu krańcowego wynosił 1,87% w podgrupie 1 i 2,09% w podgrupie 2 (NS). Roczny współczynnik zgonu wynosił z kolei 1,28% w podgrupie 1 i 1,19%(NS) w podgrupie 2. Roczny współczynnik udarów wynosił odpowiednio 0,32% i 0,53% (p=0,01).

Należy podkreślić, że współczynnik objawów ubocznych w czasie stosowania terapii obniżającej ciśnienie wynosił w podgrupie 1: 3,3%, zaś w podgrupie 2: 1,3% (p=0,001).

Po przeprowadzeniu badania autorzy doszli do wniosku, iż u chorych na cukrzycę typu 2, u których występuje wysokie ryzyko wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych obniżenie ciśnienia skurczowego do < 120 mmHg w porównaniu do obniżenia tego ciśnienia do wartości < 140 mmHg nie prowadzi do zmniejszenia współczynnika wystąpienia pierwszego punktu krańcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar lub zawał nie zakończony zgonem). Uważam, że powyższe wyniki w istotny sposób wpłyną na prowadzone przez nas postępowanie farmakologiczne u chorych na cukrzyce typu 2.

Ad.6. U chorych na cukrzycę typu 2 dochodzi do wzrostu ryzyka wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych najczęściej na skutek zmian miażdżycowych oraz występującego nadciśnienia tętniczego. U chorych na cukrzycę stwierdza się również podwyższony poziom triglicerydów i małych gęstych cząsteczek LDL, oraz obniżony poziom HDL cholesterolu.

W badaniu ACCORD do leczenia przeciwcukrzycowego włączono 10251 chorych z cukrzycą typu 2.

Autorzy powyższego badania, w pracy The ACCORD Study Group “Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus” opublikowanej w N Engl J Med, 2010, 362, 1563-1574 usiłowali znaleźć odpowiedź na pytanie, czy stosowanie w terapii przeciwlipemicznej statyn wraz z fibratami w porównaniu do terapii samymi statynami wpływa na zmniejszenie ryzyka wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych u chorych na cukrzycę typu 2.

Autorzy do badania włączyli 5518 chorych z cukrzycą typu 2, którzy leczeni byli w otwartym badaniu simwastatyną z placebo lub fenofibratem. Czas obserwacji wynosił 4,7 lat. Pierwszorzędnym punktem krańcowym był zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, lub niezakończony zgonem zawał serca lub udar mózgowy.

Pierwszorzędny punkt krańcowy rocznie stwierdzono u 2,2% leczonych statyną + fenofibratem i u 2,4% leczonych statyną + placebo (NS). Autorzy nie wykazali również istotnych różnic w częstości występowania drugorzędnych punktów krańcowych. Roczny współczynnik zgonów wynosił 1,5% w grupie leczonych fenofibratem i 1,6% w grupie z dodanym do statyn placebo. Jednakże powyższa analiza przeprowadzona w grupie mężczyzn  wykazała istotnie lepsze wyniki u leczonych fenofibratem. Również w grupie leczonych z wysokim poziomem triglicerydów i niskim poziomem HDL cholesterolu wyniki były znamiennie lepsze u leczonych.

Autorzy sugerują, że leczenie fenofibratem ze statyną nie zmniejsza ryzyka zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz nie wpływa na występowanie niezakończonych zgonem zawału i udaru.

Chciałbym podkreślić, że niemożliwa jest jednoznaczna interpretacja powyższych wyników a leczenie powinno uwzględniać cechy indywidualne pacjentów. Dla pewnych grup chorych leczenie takie daje pozytywne rezultaty.

Ad.7. Powikłania sercowo-naczyniowe są przyczyną nadśmiertelności chorych z cukrzycą typu 2. Obecność cukrzycy powoduje 2 – 3 krotny wzrost ryzyka rozwoju choroby wieńcowej u mężczyzn i 3 – 5 krotny wzrost ryzyka rozwoju tej choroby u kobiet. U chorych tych istotnie podwyższone jest steżenie małych gęstych cząstek LDL. Przyczyną wzrostu stężenia tychże cząsteczek jest wątrobowa nadprodukcja apolipoproteiny B100 oraz zaburzenia usuwania LDL poprzez wiązanie z receptorami LDL w wątrobie i tkankach obwodowych. U chorych zdrowych LDL pozostaje w krążeniu przez 3 dni, zaś u chorych z cukrzycą przez 5 dni. Przyczyną oporności cząsteczek LDL na degradację jest ich uszkodzenie poprzez glikację i oksydację, choć mechanizm ten nie do końca poznano.

Autorzy Rabbani N., Chittari M.V., Bodmer C.W., Zehnder D., Ceriello A., Thornalley P.J. w donisieniu zatytułowanym: “Increased glycation and oxidative damage to apolipoprotein B100 of LDL cholesterol in patients with type 2 diabetes and effect of metformin” (Diabetes, 2010, 59, 1038-1045) za cel postawili sobie znalezienie odpowiedzi na pytanie, czy u chorych na cukrzycę typu 2 do uszkodzenia apo B w cząsteczkach LDL dochodzi na skutek glikacji, oksydacji, czy też nitracji. Autorzy usiłowali również znaleźć odpowiedź na pytanie, jaki jest wpływ leczenia metforminą na apo B LDL.

Badaniem objęto 32 chorych na cukrzycę typu 2 oraz 21 osób zdrowych. 13 chorych otrzymało w leczeniu metforminę (średnia dawka 1,5 g/d).

Autorzy wykazali, że zawartość AGEP w apo B LDL u chorych na cukrzycę typu 2 była wyższa niż u zdrowych (odpowiednio  15,8 i 5,3 mol% p< 0,001), uszkodzone oksydacyjne apo B LDL była u chorych z cukrzycą wyższa niż u osób zdrowych (2,5 i 1,1). U chorych otrzymujących metforminę z kolei AGEP było niższe niż u chorych nie leczonych tym lekiem (odpowiednio 8,9 i 19,3 mol%)

Na podstawie badań autorzy wnioskują, że u chorych na cukrzycę typu 2 dochodzi do uszkodzenia apo B LDL na skutek wzrostu zawartości AGEP oraz na skutek uszkodzenia oksydacyjnego. Stosowanie w leczeniu tych chorych metforminy zmniejsza uszkodzenie apo B LDL. To z kolei może prowadzić to do zmniejszenia ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych.

Ad.8. Cukrzycy typu 2 towarzyszą zaburzenia czynności poznawczych. Występują również zmiany strukturalne w mózgu (hipokamp i ciała migdałowate). Wydaje się, że głównym czynnikiem prowadzącym do zaburzenia czynności poznawczych są hiperglikemia, hipoglikemia oraz zmiany w mikrokrążeniu mózgowym. W ostatnim czasie wzrasta ilość doniesień wskazujących na powiązania pomiędzy podwyższonym poziomem glukokortykosteroidów, a zaburzeniem czynności poznawczych. Podwyższonemu stężeniu glikokortykosteroidów towarzyszą zaburzenia czynności poznawczych.

Autorzy Reynolds R.M., Strachan M.W.J., Labad J., Lee A.J., Frier B.M., Fowkes F.G., Mitchell R., Seckl J.R., Deary I.J., Walker B.R., Price J.F. w pracy pt.: “Morning cortisol levels and cognitive abilities in people with type 2 diabetes” opublikowanej w Diabetes Care, 2010, 33, 4, 714 – 720 analizowali, czy poziom kortyzolu na czczo wiąże się z czynnościami poznawczymi i tempem ich zmian u osób starszych z cukrzycą typu 2.

Autorzy badaniem objęli 1066 kobiet i mężczyzn w wieku 60 – 75 lat cierpiących na cukrzycę typu 2. Autorzy u badanych przeprowadzili test mający na celu ocenę czynności poznawczych. Ponadto, u badanych określono poziom kortyzolu na czczo.

Po przeprowadzeniu badań autorzy doszli do wniosku, że podwyższonemu poziomowi kortyzolu nie towarzyszyło występowanie zaburzeń czynności poznawczych. Jednakże u osób z wyższym poziomem kortyzolu występuje szybsza utrata czynności poznawczych. Działanie zmierzające do obniżenia poziomu kortyzolu wydają się zatem  skuteczną metodą spowolnienia utraty czynności poznawczych u chorych na cukrzycę typu 2.

Ad.9.W wielu badaniach wykazano, ze wyższemu poziomowi HbA1c towarzyszy wzrost ryzyka pojawienia się powikłań sercowo-naczyniowych oraz wzrost śmiertelności u chorych z cukrzycą typu 2. Na podstawie tych danych postawiono hipotezę, ze obniżenie HbA1c do wartości prawidłowych może zredukować to ryzyko. W ciągu ostatnich 2 lat opublikowano wyniki 3 badań w tej mierze, mianowicie; badania ACCORD, ADVANCE i VADT. Najgorsze wyniki uzyskano w badaniu ACCORD. Wykazano nim, że u chorych leczonych intensywnie ryzyko zgonu było istotnie wyższe niż u chorych leczonych standardowo.

Autorzy Calles-Escandon J., Lovato L.C., Simons-Morton D.G., Kendall D.M., Pop-Busui R., Cphen R.M., Bonds D.E., Fonseca V.A., Ismail-Beigi F., Banerji M.A., Failor A., Hamilton B. w artukule: “Effect of intensive compared with standard glycemia treatment strategies on mortality by baseline subgroup characteristics” (Diabetes Care, 2010, 33, 4, 721-72) badali, która grupa chorych z cukrzycą typu 2 biorących udział w badaniu ACCORD odniosła pożytek ze stosowania intensywnej terapii hipoglikemizującej.

Autorzy przeprowadzili analizę post hoc pomiędzy grupami chorych leczonych intensywnie i standardowo. Na tej podstawie wykazali, że u chorych z neuropatią leczonych intensywnie ryzyko zgonu rośnie o 95% zaś u chorych leczonych standardowo maleje o 1% (p=0,0008). Ponadto stwierdzono, że u chorych z HbA1c wyjściowo> 8,5% leczonych intensywnie ryzyko zgonu wzrastało o 64% w stosunku do chorych z wyjściowych HbA1c < 8,5%. Ponadto, u chorych leczonych intensywnie leczonych aspiryną ryzyko zgonu wzrastało o 45% w stosunku do nieleczonych aspiryną.

Autorzy wnioskują zatem, iż leczenie stosowane u chorych z cukrzycą typu 2 musi być bardzo indywidualne i powinno uwzględniać szereg czynników zwiększonego ryzyka.

prof. dr hab. n. med. Władysław Grzeszczak