Diabetologia, marzec 2010

W marcu na szczególną uwagę zasługują następujące doniesienia:

1. Kelvin E., Sreffes M.W., Zhu H., Matsushita K.M., Wagenknecht L., Pankow J.,m Coresh J., Bracati L.: „Glycated hemoglobin, diabetes, and cardiovasuclar risk in nondiabetic adults”, N Engl J Med. 2010; 362, 800- 811.

2. Yang W., Lu J., Weng J., Jia W., Ji L., Xiao J., Shan Z., Liu J., Tianm H., Ji Q., Zhu D., Ge J., Lin L., Chen L., Guo X., Zhao Z., Li Q., Zhou Z., Shan G., He H.: Prevalence of diabetes among men and women in china”, N Engel J Med., 2010, 362; 1090-1101.

3. Takahashi T., Takahashi K., Yamashina M., MaesaWA c., Kajiwara T., Taneichi H., Takebe N., Kaneko Y., Masuda T., Satohi J.: “Association of the TNFa-C-857T polymorphism with resistance to cholesterol – lowering effect of HMG-CoA reductase inhibitors in type 2 diabetic subjects”, Diabetes Care, 2010, 33, 3, 463-466.

4. Holzinger U., Warszawska J., Kitzberger R., Wawalka M., Miehsler W., Herkner H., Madl C.: “Real – time continous glucose monitoring in critically III patients”, Diabetes Care, 2010, 33, 3, 467-472.

5. Anderson R.J., Gott B.M., Sayuk G.S., Freedland K.E., Lustman P.J.: Antidepressant pharmacotherapy in adults with type 2 diabetes”, Diabetes Care, 2010, 33, 3, 485-489.

6. Brown J.B., Conner C., Nochols G.A.: Secondary failure of metformin monotherapy in clinical practice”, Diabetes Care, 2010, 33, 3, 501-506.

7. Hollander P.A., Amod A., Litwak L.E., Chaudhari U.: “Effect of rimonabant on glycemic control in insulin-treated type 2 diabetes: The ARPEGGIO Trial”, Diabetes Care, 2010;33,3, 605-607.

8. Jansson S.P.O., Andersson D.K.G., Svardsudd K.: “Mortality trends in subjects with and without diabetes during 33 years of follow-up”, Diabetes Care, 2010, 33, 3, 551-556.

9. Hanley A.J., Zimman B., Sheridan P., Yusuf S., Gerstein H.C.: “Effect of rosiglitazone and ramipril on b-cell function in people with impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose”, Diabetes Care, 2010, 33, 3, 608-613.

Ad.1. Określenie stężenia glukozy na czczo jest podstawowym badaniem w diagnostyce cukrzycy, z kolei określanie stężenia hemoglobiny glikowanej preferowane jest jedynie dla kontroli glikemii u chorych z już rozpoznaną cukrzycą. ADA sugeruje, aby stosować określanie stężenia HbA1c jako parametru pomocniczego w diagnostyce cukrzycy. Sugestię ta oparto na korelacji pomiędzy stężeniem HbA1c a ryzykiem rozwoju powikłań dotyczących małych naczyń. W stosunku do określania glikemii na czczo, stężenie HbA1c jest parametrem bardziej powtarzalnym, na jego wielkość nie ma wpływu chwilowy stan metaboliczny.

Autorzy Kelvin E., Sreffes M.W., Zhu H., Matsushita K.M., Wagenknecht L., Pankow J.,m Coresh J., Bracati L. w doniesieniu zatytułowanym: „Glycated hemoglobin, diabetes, and cardiovasuclar risk in nondiabetic adults”, które ukazało się w N Engl J Med. 2010; 362, 800- 811 postanowili przeprowadzić procedurę określania stężenia hemoglobiny glikowanej i glikemii na czczo dla identyfikacji chorych z dużym ryzykiem rozwoju cukrzycy lub chorób układu sercowo-naczyniowego.

Autorzy do badania włączyli 11092 dorosłych (czarnych i białych) osób, które nie cierpiały z powodu cukrzycy ani chorób układu sercowo-naczyniowego w latach 1990 – 1992 (ARIC Study).

Badanych podzielono w zależności od wyjściowego stężenia HbA1c na następujące grupy: 1. HbA1c < 5%, 2. HbA1c 5,0 – 5,5%, 3. HbA1c 5,5 – 6,0%, 4. HbA1c 6,0 – 6,5% oraz 5. HbA1c > 6,5%. Jako wartość referencyjną przyjęto HbA1c pomiędzy 5,0 – 5,5%. Ryzyko rozwoju cukrzycy u osób z HbA1c < 5,0% zmalało o 48%. W pozostałych grupach ryzyko to wzrosło odpowiednio: o 86%, 448% i 1647%. Ryzyko rozwoju choroby niedokrwiennej serca z kolei  w stosunku do wartości referencyjnej przy stężeniu HbA1c < 5% malało o 4%, zaś przy grupach z HbA1c > 5,5% odpowiednio rosło o: 23%, 78% i 95%. Podobne było ryzyko wystąpienia udaru mózgowego.

Po przeprowadzeniu badań autorzy doszli do wniosku, że u osób bez cukrzycy i choroby niedokrwiennej poziom HbA1c koreluje z ryzykiem wystąpienia cukrzycy, powikłań sercowo-naczyniowych i zgonu. Korelacja ta jest znacznie lepsza niż w przypadku glikemii na czczo. Autorzy uważają, iż jest to podstawa postawienia tezy, że hemoglobina glikowana jest dobrym testem diagnostycznym w kierunku cukrzycy.

Ad.2. Choroby o charakterze sercowo-naczyniowych to najczęstsza przyczyna śmierci w Chinach. Cukrzyca jest głównym czynnikiem ryzyka wystąpienia powikłań o charakterze sercowo-naczyniowym. Chorobowość z jej powodu w Chinach również jest duża i ciągle wzrasta.

W badaniach przeprowadzonych w 1994 roku wykazano, że u osób w wieku 25-64 lata chorobowość z powodu cukrzycy wynosi 2,5%, zaś z powodu nietolerancji glukozy 3,2%. Wzrost ten był 3-krotnie większy niż w latach wcześniejszych. W badaniach przeprowadzonych w latach 2000 – 2001 ryzyko chorobowości z powodu cukrzycy wynosiło 5,3%, zaś w powodu nietolerancji glukozy 7,3%. W reprezentatywnej próbce liczącej 46939 dorosłych w wieku > 20 lat z 14 prowincji Chin przeprowadzono badania (Yang W., Lu J., Weng J., Jia W., Ji L., Xiao J., Shan Z., Liu J., Tianm H., Ji Q., Zhu D., Ge J., Lin L., Chen L., Guo X., Zhao Z., Li Q., Zhou Z., Shan G., He H.: Prevalence of diabetes among men and women in china”, N Engl J Med., 2010, 362; 1090-1101), których po 8-godzinnym głodzeniu dokonano doustnego testu obciążenia glukozą (na czczo i po 2 godzinach) dla wykrycia prediabetes. U osób z rozpoznaną cukrzycą testu nie wykonywano. W badanej grupie częstość występowania cukrzycy wynosiła 9,7% (10,6% u mężczyzn i 8,8% u kobiet), zaś prediabetes 15,5% (16,1% u mężczyzn i 14,9% u kobiet). Świadczy to o tym, iż w Chinach z powodu cukrzycy cierpi 92,4 mln osób (50,2 mln mężczyzn i 42,2 mln kobiet), zaś z powodu prediabetes 148,2 mln osób. Ryzyko rozwoju cukrzycy wzrastało wraz z wiekiem oraz wraz ze wzrostem masy ciała. Ponadto, ryzyko rozwoju cukrzycy było większe wśród mieszkańców miast niż wsi. Wykazano także znacznie częstsze występowanie zaburzeń tolerancji glukozy aniżeli hiperglikemii na czczo.

Badania potwierdziły zatem fakt, iż cukrzyca jest jednym z kluczowych problemów zdrowotnych z jakimi borykają się Chińczycy.

Ad.3. TNF-a jest potencjalnym czynnikiem immunomodulującym oraz cytokin prozapalnych. Odgrywa ważna rolę w patologii i fizjologii. Dotychczas opisano wiele zależności pomiędzy polimorfizmami  TNF-a, a występowaniem wielu chorób zarówno infekcyjnych jak i metabolicznych. Biorąc pod uwagę metabolizm lipidów opisano kilka polimorfizmów genu TNF-a w odniesieniu do poziomu LDL – cholesterolu, w tym stężenia cholesterolu. Wykazano, że polimorfizm TNF-a – G – 238 A wiąże się z poziomem LDL – C. W poprzednio opublikowanym badaniu wykazano, że gen  TNF-a (TNF-a – C – 857 T) ma większą aktywność transkrypcyjną i wiąże się z wyższym poziomem LDL – cholesterolu i grubością blaszki miażdżycowej u chorych na cukrzycę typu 2.

Autorzy Takahashi T., Takahashi K., Yamashina M., MaesaWA c., Kajiwara T., Taneichi H., Takebe N., Kaneko Y., Masuda T., Satohi J. w pracy pt.: “Association of the TNFa-C-857T polymorphism with resistance to cholesterol – lowering effect of HMG-CoA reductase inhibitors in type 2 diabetic subjects” opublikowanej w Diabetes Care, 2010, 33, 3, 463-466 za cel postawili sobie ocenę zależności pomiędzy polimorfizmem TNF-a-C-857T  a stężeniem LDL – cholesterolu u chorych na cukrzycę typu 2 leczonych statynami.

Autorzy badaniem objęli 322 chorych na cukrzycę typu 2 japończyków (w tym 160 mężczyzn i 162 kobiety) Autorzy u badanych określili polimorfizm TNF-a-C-857T. jednocześnie określono poziom LDL – cholesterolu.

Autorzy wykazali, że poziom LDL-choelsterolu był wyższy u nosicieli allelu T (zarówno C/T jak i T/T) niż u osób bez allelu T (C/C). Stężenie LDL – cholesterolu było odpowiednio 3,14 oraz 2,89 mmol/l (p<0,05). U chorych leczonych statynami poziom LDL – cholesterolu był znacznie wyższy u nosicieli allelu T niż u osób bez allelu T (3,43 oraz 2,89, p = 0,0007). Autorzy nie wykazali różnic w stężeniu HDL – cholesterolu i triglicerydów pomiędzy osobami z allelem T i bez allelu T.

Autorzy na podstawie przeprowadzonych badań doszli do wniosku, że u nosicieli allelu T genu TNF-a – C – 857T dochodzi do znaczniejszego obniżenia poziomu LDL – cholesterolu niż u osób bez tego allelu.

Ad.4. Hiperglikemia występuje aż u 90% krytycznie chorych. Obecności hiperglikemii towarzyszy wzrost ryzyka chorobowości i śmiertelności. W przeprowadzonych badaniach wykazano, że intensywna terapia insuliną prowadząca do utrzymania normoglikemii prowadzi do zmniejszenia ryzyka chorobowości i śmiertelności. Ponadto metaanaliza obejmująca 26 randomizowanych badań, w których badaniami objęto 13567 chorych wykazała, że intensywna terapia insuliną nie zmniejsza ryzyka zgonu, ale zwiększa kilkakrotnie ryzyko wystąpienia hipoglikemii.

Autorzy Holzinger U., Warszawska J., Kitzberger R., Wawalka M., Miehsler W., Herkner H., Madl C. w pracy: “Real – time continous glucose monitoring in critically III patients” (Diabetes Care, 2010, 33, 3, 467-472) badali, czy częste monitorowanie glikemii wpływa na kontrolę glikemii i ryzyko hipoglikemii u ciężko chorych.

Autorzy badaniem objęli 124 chorych, u których stosowano mechaniczną wentylację. Badanych podzielono na 2 grupy. W podgrupie 1, do której zaliczono 63 chorych stosowano ciągły pomiar glikemii w czasie rzeczywistym, zaś u pozostałych 61 pomiar glikemii zgodnie z ogólnymi zaleceniami przez 72 godziny.

Autorzy wykazali, że czas, w którym glikemia była poniżej 110 mg/dl wynosił u stosujących ciągły pomiar glikemii wynosił  59%, zaś u osób z klasyczną oceną glikemii 55% (NS). Średnia glikemia w czasie obserwacji nie różniła się pomiędzy badanymi grupami. Autorzy wykazali jednak, że średnie ryzyko hipoglikemii było istotnie niższe w grupie, w której stosowano ciągły pomiar glikemii (1,6%) niż w grupie kontrolowanej konwencjonalnie (11,5%) (p=0,031).

Autorzy wnioskują zatem, iż zastosowanie ciągłego pomiaru glikemii zmniejsza ilość incydentów hipoglikemii, ale nie wpływa na poprawę kontroli glikemii.

Ad.5. Ryzyko wystąpienia depresji u chorych na cukrzycę jest większe, szczególnie u chorych z gorszym wyrównaniem glikemii i z hiperglikemią, a także chorych z powikłaniami cukrzycy oraz zagrożonych zgonem.

Autorzy Anderson R.J., Gott B.M., Sayuk G.S., Freedland K.E., Lustman P.J. w artykule: Antidepressant pharmacotherapy in adults with type 2 diabetes”, jaki ukazał się w Diabetes Care, 2010, 33, 3, 485-489 próbowali znaleźć odpowiedź na pytanie, dlaczego u chorych na cukrzycę typu 2 efektywność terapii antydepresantami jest mniejsza niż u chorych bez cukrzycy.

Autorzy badaniem objęli 387 chorych na cukrzycę typu 2. U 85,3% badanych stwierdzono poprawę, u 59,9% pozytywną odpowiedź, u 53,5% remisję, zaś u 46,3% całkowitą remisję.

Reasumując, autorzy podkreślili, iż czynnikami powodującymi gorszą odpowiedź na leczenie antydepresyjne były: stosowanie sertaraliny, młody wiek, duży stopień zaawansowania depresji.

Ad.6. W badaniu DPP wykazano, że stosowanie w prewencji cukrzycy metforminy zmniejsza ryzyko pogorszenia kontroli glikemii u chorych z zaburzeniami tolerancji glukozy i opóźnia progresję  do jawnej cukrzycy. Z tego samego założenia wyszli autorzy innego badania sugerując, że wczesna terapia metforminą u chorych ze świeżo rozpoznaną cukrzycą może spowolnić tempo utraty wydzielania insuliny przez komórki beta trzustki. Na tej podstawie ADA i PTD rekomendują rozpoczynanie terapii u chorych ze świeżo rozpoznaną cukrzycą typu 2 od metforminy i zmiany stylu życia.

Autorzy Brown J.B., Conner C., Nochols G.A. w donisieniu: Secondary failure of metformin monotherapy in clinical practice” (Diabetes Care, 2010, 33, 3, 501-506) analizowali, jak długie stosowanie metforminy jest efektywne dla uzyskania obniżenia HbA1c do < 7%.

Autorzy badaniem objęli 1799 chorych na cukrzycę typu 2 w okresie pomiędzy 2004 a 2006 rokiem, u których uzyskano na początku terapii po zastosowaniu metforminy obniżenie HbA1c < 7%.

W badanej grupie u 42% autorzy wykazali wtórną nieskuteczność terapii metfrominą. Średni stopień niewydolności wynosił 17%/rok. U chorych, u których zastosowano metfrominę po rozpoznaniu cukrzycy średni stopień rocznej niewydolnośći  wynosił 12,2%.

Autorzy na podstawie przeprowadzonych badań doszli do wniosku, że średnia szybkość utraty wrażliwości na metforminę jest mniejsza jeżeli lek ten stosowano zaraz po rozpoznaniu cukrzycy. Powyższe wyniki są dowodem na to, iż obecne zalecenia dotyczące postępowania u chorych ze świeżo rozpoznaną cukrzycą są jak najbardziej słuszne.

Ad.7. Obecnie mamy do czynienia ze wzrostem ilości osób cierpiących z powodu otyłości. Obserwuje się również wzrost ilości chorych cierpiących z powodu cukrzycy typu 2. Za cel terapeutyczny w leczeniu cukrzycy uznaje się zarówno wyrównanie glikemii, zaburzeń lipidowych jak i ciśnienia tętniczego. Niestety stosowane niektórych grup leków przeciwcukrzycowych prowadzi do wzrostu masy ciała. Obecne poszukiwania w kierunku znalezienia leków, które przyczynią się równocześnie do poprawy wyrównania glikemii i do zmniejszenia masy ciała.  Wiele mówi się obecnie na temat układu endokanabinoidowego w homestazie energii oraz regulacji gospodarki węglowodanowej i tłuszczowej. Stosując w leczeniu selektywnego antagonistę receptorów kanabinoidowych CB1 obserwowano poprawę wielu czynników ryzyka kardiometabolicznego takich jak: nadwaga/otyłość, poprawa kontroli glikemii u chorych leczonych dotychczas pochodnymi sulfonylomocznika i metforminą.

Autorzy Hollander P.A., Amod A., Litwak L.E., Chaudhari U. w pracy pt: “Effect of rimonabant on glycemic control in insulin-treated type 2 diabetes: The ARPEGGIO Trial”, (Diabetes Care, 2010;33,3, 605-607) ocenili efektywność i bezpieczeństwo selektywnego antagonisty receptorów CB1  rimonabantu u chorych na cukrzycę typu 2 otrzymujących w leczeniu insulinę.

Autorzy do badania zrandomizowali 368 chorych na cukrzycę typu 2 z HbA1c ≥ 7%, których podzielili na dwie grupy. Do grupy 1 zaliczyli chorych, u których stosowano rimonabant w dawce 20mg/dobę, zaś do grupy 2 chorych, u których zastosowano placebo przez okres 48 tygodni. Autorzy ocenili po upływie 48 tygodni wpływ zastosowanego leczenia na HbA1c, zmianę masy ciała, obwód talii i poziomu lipidów.

Na tej podstawie wykazano, że rimonabant znacząco obniżył poziom HbA1c (odpowiednio w grupie 1 o 0,89%, zaś w grupie 2 o 0,24%, p < 0,0001) oraz istotnie korzystnie wpłynął na inne czynniki ryzyka metabolicznego. Stosując rimonabant udało się zmniejszyć średnie zapotrzebowanie na insulinę o > 10%. U chorych stosujących rimonabant ryzyko wystąpienia hipoglikemii, oraz depresji było większe. Autorzy wnioskują więc, że rimonabant prowadzi do istotnie lepszej w stosunku do placebo kontroli glikemii i innych czynników ryzyka kardiometabolicznego u chorych na cukrzycę typu 2.

Ad. 8. Zwiększone ryzyko przedwczesnych zgonów u chorych na cukrzycę jest zagadnieniem dobrze udokumentowanym. Wykazano m.in. iż cukrzyca istotnie skraca czas przeżycia chorych. Nie badanym dotąd zagadnieniem jest natomiast wpływ płci na ryzyko przedwczesnych zgonów u chorych na cukrzycę w przeciwieństwie do osób bez cukrzycy. Ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych nasiliło się w ostatnich latach i w tym z kolei obszarze przeprowadzono wiele badan w wielu krajach.

Autorzy Jansson S.P.O., Andersson D.K.G., Svardsudd K. w pracy: “Mortality trends in subjects with and without diabetes during 33 years of follow-up”, która ukazała sie na łamach Diabetes Care, 2010, 33, 3, 551-556 ocenili trendy śmiertelności wśród chorujących na cukrzycę i nie chorujących na cukrzycę w latach 1972 – 2004.

Autorzy do badania wlączyli 776 chorych na cukrzycę typu 2 z rejestru Laxa Primary Heath Care Center oraz 3880 osób bez cukrzycy.

Podczas 33-letniej obserwacji zmarło 62% kobiet z cukrzycą oraz 60% mężczyzn dotkniętych cukrzycą. Zmarło także 52,9% kobiet bez cukrzycy i 54,1% mężczyzn bez cukrzycy. Ryzyko zgonu z wszystkich przyczyn u chorych z cukrzycą w stosunku do osób bez cukrzycy było wyższe o 17% (p<0,0021) (u kobiet o 22%, p < 0,007, zaś u mężczyzn o 13% p=0,095). Ponadto, ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych u chorych na cukrzycę w stosunku do osób bez cukrzycy było wyższe o 33% (p<0,0001) ( u kobiet o 41% p<0,0003, zaś u mężczyzn o 27% p<0,0093). Zmniejszenie ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych było najwyższe u osób bez cukrzycy (p<0,0001) i u mężczyzn chorych na cukrzycę (p<0,014), zaś u kobiet chorych na cukrzycę nie obserwowano zmian. Zmniejszenie ryzyka zgonu z powodu choroby niedokrwiennej serca malało podobnie jak ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych.

Na podstawie przeprowadzonych badań autorzy doszli do wniosku, że chorzy na cukrzycę w czasie obserwacji mieli zwiększone ryzyko śmiertelności niż chorzy bez cukrzycy, szczególnie w przypadku kobiet.

Ad.9.  Zaburzenia czynności komórek beta odgrywają kluczowa rolę w patogenezie cukrzycy typu 2. Zaburzenia te wykazano także u osób z nieprawidłową tolerancją glukozy, jak i u chorych z nieprawidłową glikemią na czczo. To wszystko z kolei prowadzi do rozwoju cukrzycy typu 2. Czynność komórek beta u chorych na cukrzycę typu 2 ulega systematycznemu pogorszeniu wraz z czasem trwania choroby. Ważne w tej sytuacji jest poznanie kluczowych czynników biorących udział w pogorszeniu bądź poprawie czynności komórek beta u chorych na cukrzycę typu 2.

Autorzy Hanley A.J., Zimman B., Sheridan P., Yusuf S., Gerstein H.C. w pracy pt.: “Effect of rosiglitazone and ramipril on b-cell function in people with impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose” opublikowanej w Diabetes Care, 2010, 33, 3, 608-613 ocenili w jaki sposób ramipril i/lub roziglitazon zmieniają czynność komórek beta u osób z zaburzoną tolerancją glukozy lub z nieprawidłową glikemią na czczo (badanie DREAM).

Autorzy do badania włączyli 182 osoby. Badanie DREAM obejmowało centra w Kanadzie, w których wykonywano doustny test obciążenia glukozą na początku i po 2 latach obserwacji. Czynność komórek beta określano mierząc na czczo stosunek proinsuliny do C peptydu (PI/C) oraz określając wskaźnik insulinogenności.

Autorzy wykazali u chorych stosujących roziglitazon istotny wzrost stosunku IGI/insulinooporność oraz spadek współczynnika PI/C W przeciwieństwie do tego, u otrzymujących ramipril podobnych zmian nie obserwowano. Wpływ roziglitazonu był podobny zarówno u chorych z nieprawidłową tolerancją glukozy jak i z nieprawidłową glikemią na czczo.

Autorzy z przeprowadzonych badań wywnioskowali, że roziglitazon istotnie poprawia czynność komórek beta u chorych z prediabetes. Efekt działania roziglitazonu jest zależny od czynności komórek beta. Wymagane jest przeprowadzenie dłużej trwającego badania.

prof. dr hab. n. med. Władysław Grzeszczak