Nadciśnienie, marzec 2010

Odkrycie leptyny stworzyło nadzieje na znalezienie skutecznego leku na otyłość. Jednak wbrew początkowym przypuszczeniom, za wyjątkiem niezwykle rzadkich u człowieka przypadków homozygot z mutacjami w genach dla tego białka lub jego receptora, u pacjentów z nadmierną masą ciała nie znajduje się objawów niedoboru tego hormonu. Co więcej, zwykle stężenie leptyny we krwi jest wyższe aniżeli u osób szczupłych, co przez pewien czas uważano za wyraz „leptynooporności”, którą wiązano z nadmiernym łaknieniem.

W artykule poglądowym, który znalazł się w bieżącym serwisie (Ann Intern Med 2010;152:93) autorzy widzą jeszcze szansę dla leków wpływających na układ leptynowy w terapii otyłości. Zdanie odrębne zgłasza autor komentarza: leptyna u człowieka nie jest głównym czynnikiem regulującym łaknienie, to raczej atawizm z czasów, kiedy ewolucja nie chciała dopuścić do rozmnażania się osobników wyniszczonych. Dlatego, brak tkanki tłuszczowej i związany z tym niedobór leptyny powoduje niedostatek hormonów płciowych i zaburzenia dojrzewania gamet. Współcześnie, powyższe zjawisko obserwuje się często u kobiet z anoreksją czy biegaczek maratonów. Nadal też poszukuje się mechanizmu wiążącego leptynę z nadciśnieniem ponieważ stężenia tego białka we krwi wykazuje korelację z wartością ciśnienia tętniczego.

Pacjentami z nadmiarem leptyny są osoby z objawami zespołu metabolicznego chociaż wydaje się, że leptyna w większym stopniu wydzielana jest z tkanki tłuszczowej podskórnej aniżeli trzewnej, która wiąże się z typowymi dla tego stanu zaburzeniami. Poglądowy artykuł z Lancetu, zamieszczony w bieżącym serwisie, wydaje się kończyć toczącą się od kilku lat dyskusję, czy wyróżnienie zespołu metabolicznego (ZM) jako osobnej jednostki jest zasadne (Lancet 2010; 375: 181). Przeciwnicy podnosili brak jednolitej definicji ZM oraz mechanizmu patogenetycznego, który leży u podłoża objawów zespołu i wiąże się ze zwiększonym ryzykiem powikłań takich jak cukrzyca czy miażdżyca. Opracowanie nowych kryteriów rozpoznania zespołu rozwiązuje pierwszą kwestię, druga nadal pozostaje przedmiotem intensywnych badań. Autorzy cytowanego artykułu pominęli jeden z ważnych czynników środowiskowych wiązanych z rozwojem zespołu metabolicznego – spożycie cukru, zwłaszcza fruktozy obecnej w sokach i napojach. Badania epidemiologiczne dokumentują wyraźny związek pomiędzy liczbą wypijanych napojów gazowanych a ryzykiem rozwoju ZM. Co ciekawe, powyższa zależność dotyczy także wersji pozbawionych kalorii, jak „Cola Zero”! Łatwo to jednak można wytłumaczyć tym, że do „koli lajt” częściej zamawia się hamburgera i frytki aniżeli sałatkę warzywną. Warto również pamiętać, że od innych cukrów prostych fruktozę odróżnia odmienny szlak metabolizmu, który zwiększa wytwarzanie kwasu moczowego, a hyperurykemia znajdowała się w historycznie pierwszej definicji ZM.

Epidemia otyłości i jej następstwa mogą, w opinii niektórych epidemiologów, zahamować obserwowaną w krajach bogatych tendencję do wydłużania czasu trwania życia. Tymczasem, populacja 80-latków szybko rośnie, zwiększając grupę osób obciążonych przewlekłymi chorobami w społeczeństwie. Na szczęście, jak wskazują wyniki badania przeprowadzonego w Północnej Anglii, większość z badanych pozostaje w pełni samodzielnych i ocenia swój stan zdrowia jako dobry (BMJ 2009; 399: 4904). Pomimo, że prawie wszyscy (94% chorych) byli u lekarza rodzinnego w trakcie poprzedzających badanie 12 miesięcy , to nierozpoznane wcześniej nadciśnienie tętnicze wykryto u ¼ pacjentów! Można przypuszczać, że podobna sytuacja istnieje w naszych, krajowych praktykach lekarzy rodzinnych. Zatem populacja chorych, którzy spełniają kryteria badania HYVET (wiek powyżej 80 r.ż., nadciśnienie tętnicze i dobry stan ogólny) a nie otrzymuje skutecznej terapii jest znaczna. Przypomnijmy, że w badaniu HYVET  średni wiek pacjentów wynosił 84 lata a uzyskane terapią indapamidem z perindoprylem zmniejszenie ryzyka zgonów, udaru i niewydolności serca wynosiło odpowiednio: 39%, 23% i 64%. Skuteczność powyższej kombinacji lekowej w prewencji pierwotnej udaru została wcześniej wykazana w prewencji wtórnej w badaniu PROGRESS. Po opublikowaniu wyników badania, zwracano uwagę w komentarzach, że znaczną część włączonych pacjentów stanowiły osoby rasy żółtej, w której obserwuje się nieco odmienną charakterystykę epizodów naczyniowo-mózgowych – częściej występują u ludzi młodszych i mają charakter krwotoczny. Jednak niedawna analiza uwzględniająca pochodzenie etniczne wykazuje na korzyści w obu dominujących w badaniu populacjach – Azjatyckiej i Zachodniej (J Hypertension 2010 38:395). To co zwraca uwagę wśród Azjatów, to większa redukcja ciśnienia tętniczego i ryzyka kolejnego epizodu po dołączeniu do terapii indapamidu, aniżeli u mieszkańców Zachodu. Skuteczność diuretyku w tej grupie może wiązać się z większym spożyciem soli przez mieszkańców Azji. Niestety, Polacy przypominają swoim upodobaniem do soli bardziej mieszkańców tego kontynentu niż Europy.

Nadmiarem soli próbuje się także wytłumaczyć wyniki badania ILLUMINATE, w którym nowy obiecujący lek hipolipemizujący torcetrapib zakończył swoją karierę pomimo znakomitego wpływu na lipidogram. Przyczyną przerwania prac nad lekiem było stwierdzenie zwiększonego ryzyka zgonu, co mogło się wiązać z obserwowanym niewielkim wzrostem ciśnienia tętniczego. Jedna z zaproponowanych hipotez wiąże powyższe zjawisko z wpływem leku na wydzielanie przez komórki nadnerczy substancji presyjnych (aldosteron, enodegenna ouabaina) zwiększających nerkowe wchłanianie sodu (Hypertension 2010;55: 221). Co ciekawe, powyższych właściwości nie wykazuje inna pochodna inhibitorów CETP – ancetrapib, stąd może porażka nie dotyczy całej grupy preparatów?

Terapia torcetrapibem w połączeniu ze statyną prowadziła do zrównania wartości LDL i HDL cholesterolu (!) jednak bez korzyści klinicznych. Również wiara w nadzwyczajne właściwości statyn nie zawsze znajduje uzasadnienie w faktach. Kolejne badanie wskazuje, że podawane pacjentom ze stenozą aortalna nie wpływają na progresję wady, pomimo pewnego podobieństwa pomiędzy miażdżyca a zmianami, jakie rozwijają się na zastawkach (Circulation 2010;121:306).

Najczęściej występującą arytmią wśród osób starszych pozostaje migotanie przedsionków. Związek ryzyka migotania z wiekiem podkreślają autorzy opracowania opublikowanego w jednym z ostatnich numerów Annals of Internal Medicine, którzy analizowali częstość wstępowania arytmii w zależności od stosowanej terapii hipotensyjnej (Ann Int Med 2010 52:78). Uzyskane wyniki wskazują na większe korzyści związane ze stosowaniem leków blokujących układ renina-angiotensyna i beta-adrenolityków aniżeli antagonistów wapnia. Do celów analizy, autorzy wykorzystali dane zgromadzone w bazie danych obejmującej informacje o 682 993 pacjentach z nadciśnieniem tętniczym.  Dane o korzyściach z  blokady układu RAA stwierdzono już wcześniej z wyników badania LIFE, w którym podawanie losartanu wiązało się z mniejszym ryzykiem napadu arytmii niż stosowanie atenololu. Potwierdzają je także póxniejsze meta-analizy badań prowadzonych z wykorzystaniem inhibitorów ACE (SOLVD, GISSI, TRACE, STOP-hypertension, CAPP), jak i sartanów (CHARM, ValHeft). Jednak badanie zamierzone jako bezpośrednie wykazanie antyarytmicznego efektu blokady RAA (GISSI-AF) nie wykazało aby stosowanie walsartanu zmniejszało ryzyko nawrotu migotania w porównaniu do placebo. Wyniki tego badania przekonały autorów ostatnich wytycznych europejskich, którzy usunęli migotanie przedsionków jako wskazanie do blokady RAA. Należy jednak zauważyć, że w badaniu GISSI-AF ocena dotyczyła prewencji wtórnej migotania, podczas gdy w cytowanych próbach klinicznych, podobnie jak w omawianym badaniu obserwacyjnym, analiza dotyczyła głównie pierwszego epizodu migotania przedsionków. Można przypuszczać, że u osób z wielokrotnymi nawrotami migotania i trwałymi zmianami w strukturze przedsionków („remodeling elektryczny”) terapia nadciśnienia i efektywność poszczególnych grup preparatów odgrywa mniejsza rolę.

Kończąc o wyborze leków hipotensyjnych warto odwołać się ponownie do ostatnich wytycznych, które przestrzegają przed klasyfikacją leków hipotensyjnych na pierwszo- drugo- i n-rzutowe. Podstawowym argumentem przeciwko podziałom  jest zbliżona skuteczność hipotensyjna i konieczność kojarzenia różnych preparatów dla osiągnięcia ciśnienia docelowego. Nie zmienia to faktu, że w ostatnich badaniach najwięcej korzyści wykazano przy stosowaniu połączenia antagonisty wapnia z inhibitorem ACE. Co więcej, efekt ten obserwuje się przy podobnym wpływie na wartości ciśnienia tętniczego, co w przypadku badania ASCOT wykazano także w pomiarze 24-godzinnym. Dlatego można poszukiwać dodatkowego, korzystnego działania ochronnego, które dr Helmy Siragy – ekspert w badaniach nad układem RAA, upatruje w szczególnej protekcji śródbłonka (J Hypertension 2010 28:2).

prof. dr hab. med. Zbigniew Gaciong