Psychiatria, marzec 2010

Niemal u wszystkich chorych na depresję w okresie ostrego epizodu występują zaburzenia aktywności psychomotorycznej, zmiany rytmów okołodobowych (circadian) i zaburzenia snu. Regulacja rytmów okołodobowych i procesów snu ma związek z regulacją nastroju. Rytmy okołodobowe regulowane są przez jądra nadskrzyżowaniowe w podwzgórzu, pełniące rolę „zegara biologicznego” ustroju. W badaniach post mortem wykonanych u chorych na depresje stwierdzono, że struktura ta wykazuje nieprawidłowości w porównaniu z osobami zdrowymi. Zaburzenia snu występują u ponad 90% chorych na depresję wpływając niekorzystnie na funkcjonowanie chorych w ciągu dnia i na możliwości uzyskania poprawy klinicznej depresji.

W ostatnich latach okazało się, że wpływ na regulację rytmów okołodobowych i procesów snu może się wiązać z działaniem przeciwdepresyjnym, a pierwszym lekiem przeciwdepresyjnym działającym poprzez taki mechanizm okazała się agomelatyna, zsyntetyzowana w laboratoriach firmy Servier. Mechanizm farmakologiczny działania agomelatyny polega na pobudzaniu receptorów melatonergicznych M1 i M2 oraz blokowaniu receptorów serotonergicznych 5HT2C, zlokalizowanych głównie w jądrze nadskrzyżowaniowym.

W pracy opublikowanej w marcowym numerze Journal of Clinical Psychiatry (2010, 71, 109) przedstawiono wyniki badania wieloośrodkowego porównującego wpływ agomelatyny, 25-50 mg/dobę, i sertraliny, 50-100 mg/dobę, na okołodobową amplitudę aktywności (snu i czuwania) oraz na objawy depresji i lęku u chorych z depresją okresową nawracającą. Badaniem objęto 313 pacjentów, których w sposób randomizowany przydzielono do podawania agomelatyny (154 pacjentów) lub sertraliny (159 pacjentów) przez okres 6 tygodni. Pierwszym autorem artykułu jest prof. Siegfried Kasper, kierownik Katedry Psychiatrii uniwersytetu w Wiedniu, a piszący to omówienie wchodzi w skład współautorów.

Do mierzenia aktywności okołodobowej zastosowano monitor aktywności, który pacjenci nosili na prawej ręce w postaci bransoletki i wyłączali w czasie snu. Różnicę w zakresie wpływu na amplitudę aktywności okołodobowej na korzyść agomelatyny obserwowano już po tygodniu leczenia. Również wpływ agomelatyny na sen (zarówno na latencję, jak i na jakość snu) był większy niż sertraliny, począwszy od 1 tygodnia leczenia. Skuteczność kliniczna agomelatyny w odniesieniu do objawów depresji i lęku była wyższa niż sertraliny – odniesieniu do skali depresji Hamiltona, różnica ta była głownie spowodowana lepszą regulacją zaburzonego snu przez agomelatynę. Częstość objawów ubocznych była podobna w obu grupach, najczęściej występowały bóle głowy, suchość w ustach i biegunka. Poczucie zmęczenia było częstsze w grupie agomelatyny, podczas gdy nadmierne pocenie – w grupie sertraliny. Natomiast objawy uboczne związane z zaprzestaniem leczenia były istotnie częstsze w grupie sertraliny. W grupie agomelatyny zaobserwowano jeden przypadek wzrostu aktywności gamma-glutamylotranspeptydazy. Podsumowując, autorzy artykułu stwierdzają, że agomelatyna okazała się skutecznym i bezpiecznym lekiem przeciwdepresyjnym, a istotnym elementem jej działania u chorych na depresję okazała się regulacja zaburzonych rytmów biologicznych.

W marcowym numerze American Journal of Psychiatry (2010, 167, 241) ukazały się dwa artykuły redakcyjne. Autorem pierwszego jest John Rush, jeden z najlepszych specjalistów amerykańskich w zakresie depresji i jeden z głównych badaczy znanego amerykańskiego projektu STAR*D (Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression). Jego komentarz dotyczy artykułu, opublikowanego w tym samym numerze pisma, w którym badacze kanadyjscy (Blier i wsp., Am. J. Psychiatry 2010, 167, 281) wykazali, że skojarzone podawanie mirtazapiny z fluoksetyną, bupropionem lub wenlafaksyną u chorych na depresję przez okres 6 tygodni daje dwukrotnie większą szansę uzyskania remisji (ok.50%) niż podawanie samej fluoksetyny (25%). Autor komentarza przyznaje, że propozycja stosowania kombinowanej terapii od początku leczenia wydaje się interesująca, natomiast zwraca uwagę na szereg problemów związanych z prezentowanym badaniem, takich jak niska dawka fluoksetyny, krótki okres obserwacji, stosowanie tylko mirtazapiny jako „drugiego” leku oraz fakt, że leczona grupa rekrutowała się tylko z jednego ośrodka i zawierała pacjentów ambulatoryjnych, bez współistniejących chorób somatycznych.

Drugi komentarz, którego autorką jest dr Marlene Freeman z Massachussets General Hospital w Bostonie dotyczy znaczenia diety w powstawaniu zaburzeń psychicznych, zwłaszcza depresji. Pretekstu do komentarza dała praca badaczy australijskich opublikowana w tym numerze pisma (Jacka i wsp, Am. J. Psychiatry 2010, 167, 305).  W pracy oceniano występowanie depresji, dystymii i zaburzeń lękowych w grupie dorosłych kobiet, jednocześnie monitorując stosowane przez nie diety. Diety podzielono na trzy kategorie: tradycyjną (warzywa, owoce, wołowina, jagnięcina, ryby, pieczywo pełnoziarniste), zachodnią (przetworzone mięso, pizza, chipsy, hamburgery, białe pieczywo, cukier, słodkie napoje, piwo) i nowoczesną (owoce, sałatki, ryby, fasola, orzechy, jogurt, czerwone wino). Wykazano,  że stosowanie diety zachodniej wiązało się z wyższymi wskaźnikami występowania depresji, podczas gdy tzw. dieta tradycyjna powodowała mniejsze ryzyko występowania zaburzeń depresyjnych i lękowych. Autorka komentarza przytacza wyniki niedawnych prac, m.in. pochodzących z Hiszpanii, w której wykazano, że tzw. dieta śródziemnomorska może mieć działanie protekcyjne przeciwko wystąpieniu depresji (Sanchez-Villegas i wsp., Arch. Gen. Psychiatry 2009, 66, 1090), oraz pracę badaczy brytyjskich, w której wykazano, że spożywanie dużej ilości tzw. żywności przetworzonej może sprzyjać wystąpieniu depresji (Akbarly i wsp., Br. J. Psychiatry 2009, 195, 408). Autorka przyznaje, że wyniki tych badań są bardzo interesujące i wskazują na dalsze kierunki badawcze, których rezultaty mogłyby stanowić podstawę dla terapeutycznych interwencji dietetycznych. W szczególności konieczne są kontrolowane i randomizowane badania tego zagadnienia u osób z zaburzeniami psychicznymi lub osób o wysokim ryzyku występowania tych zaburzeń.

W ubiegłym roku minęło 60 lat od wprowadzenia litu do lecznictwa psychiatrycznego (Cade, Med. J Austr 1949, 2, 349), a w roku bieżącym mija 47 lat od wykazania normotymicznego (mood-stabilizing) efektu tego jonu zapobiegającego nawrotom epizodów afektywnych (Hartigan, Br J Psychiatry 1963, 109, 810),  Mimo licznych dowodów na skuteczność profilaktyczną litu, jego zastosowanie, zwłaszcza w USA, uległo znacznej redukcji. Jednym z powodów takiej sytuacji jest fakt braku wsparcia stosowania litu przez liczące się firmy farmaceutyczne, co powoduje, że wśród innych leków lit ma pozycję „sieroty” (orphan drug). Natomiast lekiem, którego stosowanie uległo istotnemu zwiększeniu, zwłaszcza w USA, jest walproinian, stosowany jako divalproex, równomolowy związek walproinianu sodu i kwasu walproinowego. Dlatego znaczącym wydarzeniem stała się praca jaka ostatnio ukazała się na łamach prestiżowego czasopisma „Lancet” (2010, 375, 385), w której przedstawiono wyniki badania noszącego akronim BALANCE (Bipolar Affective disorder: Lithium/ANti-Convulsant Evaluation). 330 pacjentów powyżej 16 roku życia z chorobą afektywną dwubiegunową typu I zostało w sposób randomizowany przydzielonych do stosowania litu (110 pacjentów), walproinianu (110 pacjentów) lub kombinacji tych dwóch leków (110 pacjentów) przez okres 2 lat. 87% pacjentów otrzymujących walproinian dostawało go w dawce 750-1250 mg/dobę, a u 3/4 pacjentów otrzymujących lit, jego stężenie we krwi miało zakres 0,4-1,0 mmol/l. W trzech grupach oceniano konieczność dodatkowej interwencji z powodu nawrotu epizodu choroby. Okazało się, że nawrót wystąpił u 54% osób leczonych skojarzoną kuracją litu i walproinianu, u 59% osób otrzymujących lit i 69% osób otrzymujących walproinian. Różnica skuteczności między terapią skojarzoną a litem była nieistotna, natomiast terapia skojarzona była istotnie lepsza w porównaniu z podawaniem walproinianu. Podobna sytuacja miała miejsce w odniesieniu do stanów maniakalnych wymagających leczenia: wystąpiły one u 27% pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną, u 36% pacjentów otrzymujących lit i u 45% pacjentów leczonych walproinianem  Natomiast procent pacjentów, u których wystąpiły stany depresyjne był nawet nieco niższy w grupie litu w porównaniu z terapią kombinowaną (32 vs 35%), natomiast istotnie wyższy w grupie walproinianu (45%). Poważne działania niepożądane wystąpiły u 7 osób w grupie walproinianu, 5 w grupie litu i 4 w grupie leczenia skojarzonego. Wg autorów artykułu, wyniki badania mogą mieć znaczenie przy opracowywaniu wytycznych dotyczących postępowania długoterminowego w chorobie afektywnej dwubiegunowej. Walproinian raczej nie powinien być stosowany jako lek pierwszego rzutu, a w przypadku nieskuteczności litu zalecana powinna być terapia skojarzona, a nie zamiana litu na leczenie walproinianem.

prof. dr hab. Janusz Rybakowski

0 replies on “Psychiatria, marzec 2010”