Diabetologia, październik 2009

W październiku na szczególną uwagę zasługują następujące doniesienia:

1. Lingvay I., Legendre J.L., Kalayonova P.F., Hang S., Adams-Huet B., Raskin P.: Insulin – based versus triple oral therapy for newly diagnosed type 2 diabetes, Diabetes Care, 2009, 32, 10, 1789-1795.
2. Slentz C.A., Tanner C.J., Bateman L.A., Durheim M.T., Huffman K.M., Houmard J.A., Kraus W.E.: Effects of exercise training intensity on pancreatic β-cell function, Diabetes Care, 2009, 32, 10, 1807-1811.
3. Wannamethee S.G., Whincup P.H., Thomas M.C., Sattar N.: Associations between dietary fiber and inflammation, hepatic function, and risk of type 2 diabetes in older men, Diabetes Care, 2009, 32, 10, 1823-1825.
4. Yang X., So W.Y., Ma R.C.W., Ko G.T.C., Kong A.P.S., Zhao H., Luk A.O.Y., Lam C.W.K., Ho C.S., Tong P.C.Y., Chan J.C.N.: Low LDL cholesterol, albuminuria, and statins for the risk of cancer in type 2 diabetes, Diabetes Care, 2009, 32, 10, 1826-1832.
5. De Boer L.H., Katz R., Cao J.J., Fried L.F., Kestenbaum B., Mukamal K., Rifkin D.E., Sarnak M.J., Shlipak M.G., Siscovick D.S.: Cystatin C, albuminuria, and mortality among older adults with diabetes, Diabetes Care, 2009, 32, 10, 1833-1838.
6. Kivimaki M., Tabak A.G., Batty G.D., Singh-Manoux A., Hokela M., Akbaraly T.N., Witte D.R., Brunner E.J., Marmot M.G., Lawlor D.A. Hyperglycemia, type 2 diabetes and depressive symptoms, Diabetes Care, 2009, 32, 10, 1867-1869.
7. Rosenstock J., Reusch J., Bush M., Yang F., Stewart M.: Potential of albiglutide, a long-acting GLP-1 receptor agonist, in type 2 diabetes, Diabetes Care, 2009, 32, 10, 1880-1886.
8. Nichols G.A., Reinier K., Chuch S.S.: Independent contribution of diabetes to increased prevalence and incidence of atrial fibrillation, Diabetes Care, 2009, 32, 10, 1851-1856.

W dniach 18 – 22 października 2009 odbył się w Montrealu (Kanada) Zjazd Światowej Federacji Cukrzycy. W jednej z bardziej interesujących sesji przedstawiono pierwsze po ponownej analizie wyniki badania ADVANCE. Wyniki te pragnę zaprezentować na wstępie swojego podsumowania.

Badanie ADVANCE, jako największe w historii cukrzycy typu 2 potwierdziło, że intensywna terapia cukrzycy typu 2 oparta o Diaprel MR powoduje redukcję stężenia hemoglobiny glikowanej (HbA1c) do poziomu 6,5% w następujących podgrupach chorych:

a. niezależenie od wcześniejszego leczenia:
• u chorych leczonych tylko dietą, u których włączono preparat Diaprel MR, jako lek pierwszego rzutu
• u chorych leczonych jednym preparatem hipoglikemizującym, u których Diaprel MR dołączono z powodu nieprawidłowej kontroli glikemii (74% chorych w badaniu ADVANCE to osoby leczone metforminą)
• u chorych leczonych dwoma preparatami hipoglikemizującymi, u któych Diaprel MR dołączono z powodu nieprawidłowej kontroli glikemii

b. niezależnie od wartości wskaźnika BMI:
• u chorych z BMI < 25
• u chorych z BMI 25-30
• u chorych z BMI >30

c. niezależnie od wartości HbA1c w momencie rozpoczęcia obserwacji:
• u chorych z HbA1c 7%-8%
• u chorych z HbA1c 8%-9%
• u chorych z HbA1c 9%-10%
• u chorych z HbA1c >10%
a także,

d. niezależnie od czasu trwania cukrzycy i
e. niezaleznie od wieku chorego

Jak wcześniej opublikowano skuteczna kontrola glikemii w schemacie intensywnej terapii opartej o Diaprel MR wiąże się z 10% redukcją łącznie liczonych powikłań mikro i makronaczyniowych cukrzycy ( NEJM, 2008, 358). Co więcej, intensywna terapia oparta o Diaprel MR w połączeniu z intensywną terapią hipotensyjną przyniosła niezależny efekt w postaci 24% redukcji śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz 33% redukcji nefropatii cukrzycowej ( Diabetes Care, 2009).

Ad.1. Cukrzyca typu 2 charakteryzuje się postępującą niewydolnością komórek beta trzustki. Prowadzi to do systematycznego pogarszania się wyrównania glikemii, a co za tym idzie do wzrostu ryzyka rozwoju późnych powikłań choroby. W wielu przeprowadzonych dotąd badaniach podkreślono zależność pomiędzy wyrównaniem glikemii, a rozwojem mikro, czy też makroangiopatii u chorych z cukrzycą. Dowodzi to dużego znaczenia dobrego wyrównania glikemii w zapobieganiu rozwojowi późnych powikłań cukrzycy. Ponadto, utrzymująca się hiperglikemia prowadzi do pogorszenia czynności komórek beta trzustki oraz do utraty przez nie możliwości wydzielania insuliny. W badaniu UKPDS wykazano, że po 9 latach badania zaledwie 9% chorych leczonych dietą uzyskało HbA1c < 7%. Wykazano także, że chorzy leczeni pochodnymi sulfonylomocznika w 53% wymagają po 6 latach terapii wprowadzenia terapii insuliną.

Wcześniej rozpoczęta insulinoterapia u chorych na cukrzycę typu 2 prowadzi do istotnego wzrostu masy ciała, ryzyka hipoglikemii oraz pogorszenia jakości życia chorych.
Autorzy Lingvay I., Legendre J.L., Kalayonova P.F., Hang S., Adams-Huet B., Raskin P. w pracy pt.: Insulin – based versus triple oral therapy for newly diagnosed type 2 diabetes opublikowanej w Diabetes Care, 2009, 32, 10, 1789-1795 za cel postawili sobie zbadanie co przynosi lepsze wyniki: intensywna insulinoterapia, czy też terapia oparta na 3 lekach doustnych u chorych z nowo rozpoznaną cukrzycą typu 2?

Autorzy 29 osób ze świeżo rozpoznaną cukrzycą typu 2 zakwalifikowali do grupy leczonych insuliną + metforminą bądź do grupy leczonej 3 lekami: metforminą, pioglitazonem, glibenklamidem. Takie postępowanie stosowali przez 36 miesięcy. W tym czasie oceniali częstość incydentów hipoglikemii, stosowanie się do zaleceń, HbA1c oraz zmiany masy ciała związane z podawanymi lekami.

Autorzy wykazali, że 83% osób w grupie leczonych insuliną i 72% osób w grupie leczonych lekami doustnymi dotrwało do końca terapii. HbA1c wynosił 6,1 w grupie leczonych insuliną i 6,0 w grupie leczonych lekami doustnymi. Wzrost masy ciała był podobny w obu grupach, podobnie jak częstość incydentów hipoglikemii. Stosowanie się do zaleceń oraz zadowolenie z zaproponowanej terapii były również podobne.

Autorzy wnioskują więc, że terapia insuliną jest w podobny sposób efektywna dając podobny wzrost masy ciała oraz podobne rokowanie jak terapia lekami doustnymi. Wykazano także, że terapia insuliną jest bezpieczna i dobrze akceptowana przez chorych z cukrzycą typu 2 świeżo rozpoznaną.

Ad.2. Insulinooporność oraz zaburzenia czynności komórek beta są ważnymi czynnikami biorącymi udział w patogenezie cukrzycy typu 2. Siedzący tryb życia, nadwaga i otyłość z kolei są czynnikami które zwiększają insulinooporność. Aby ją poprawić należy zalecić choremu wysiłek fizyczny. Wysiłek fizyczny poprawia insulinowrażliwość ale jego wpływ na czynność komórek beta nie został nadal w pełni przebadany.

Zagadnieniu temu poświęcona jest praca Slentz C.A., Tanner C.J., Bateman L.A., Durheim M.T., Huffman K.M., Houmard J.A., Kraus W.E. pt.: Effects of exercise training intensity on pancreatic β-cell function, która ukazała się na łamach Diabetes Care, 2009, 32, 10, 1807-1811.

Osoby prowadzące siedzący tryb życia z nadwagą zostały zakwalifikowane do grupy kontrolnej lub do trzech grup osób prowadzących bardziej intensywny tryb życia przez 8 miesięcy: 1. wysiłek o niewielkim natężeniu i długości 2. krótkotrwały intensywny wysiłek 3. dłuższy intensywny wysiłek.

Spośród 387 osób zrandomizowanych badanie ukończyło 260 osób.
Autorzy wykazali, że w stosunku do osób z grupy kontrolnej osoby poddane wysiłkowi miały lepszy współczynnik dyspozycji insulinowej (iloraz insulinowrażliwości do uwalniania insuliny). Co ciekawe w grupie stosujących wysiłek fizyczny niewielki współczynnik ten był najwyższy. Grupa osób z intensywnym długotrwałym wysiłkiem miała natomiast znaczny wzrost insulinowrażliwości, ale nie towarzyszyło temu zwiększenie uwalniania insuliny.

Z badań wyciągnięto zatem wniosek, że najkorzystniejsze u chorych z cukrzycą jest stosowanie umiarkowanego wysiłku fizycznego.

Ad.3. W kilku przeprowadzonych badaniach prospektywnych wykazano protekcyjny efekt diety o wysokiej wartości włókien oraz jej korzystny wpływ na zmniejszenie ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2. Mechanizm korzystnego wpływu diety o dużej zawartości włókien na zmniejszenie ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2 nie jest do końca poznany. W wielu badaniach wykazano także ujemną korelację pomiędzy zawartością włókien w diecie, a markerami stanu zapalnego, insulinowrażliwości i czynnością hepatocytów. Sugeruje się zatem, że zmniejszenie ryzyka rozwoju cukrzycy poprzez spożycie włókien w diecie wynika prawdopodobnie z poprawy czynności hepatocytów, insulinowrażliwości oraz zmniejszenia czynników pozapalnych.

Autorzy Wannamethee S.G., Whincup P.H., Thomas M.C., Sattar N. w pracy: Associations between dietary fiber and inflammation, hepatic function, and risk of type 2 diabetes in older men opublikowanej w Diabetes Care, 2009, 32, 10, 1823-1825 zbadali korelację pomiędzy zawartością włókien w diecie, a ryzykiem rozwoju cukrzycy typu 2 oraz określili znaczenie w/w diety w rozwoju czynników prozapalnych i wpływ na czynność wątroby.

Badanie miało charakter prospektywny i objęło 3428 mężczyzn w wieku 60 – 79 lat, bez cukrzycy typu 2. Badani obserwowani byli przez okres 7 lat. W tym czasie cukrzycę typu 2 rozwinęły 162 osoby.

Autorzy wykazali, iż ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2 jest większe u osób które w diecie spożywały włókna w ilości < 20g/dzień. Ryzyko to wzrastało o 47%. Ryzyko rosło zarówno przy niższym spożyciu włókien pochodzących z pieczywa, jak i z warzyw. Spożycie włókien w diecie korelowało ujemnie ze stężeniem markerów stanu zapalnego (CRP, interleukiny 6) i z GGTP oraz TPA.

Autorzy wnioskują, że wzrost spożycia włókien w diecie pociąga za sobą redukcję ryzyka rozwoju cukrzycy prawdopodobnie za sprawą zmniejszenia ilości markerów prozapalnych oraz poprawy czynności wątroby.

Ad.4. U chorych na cukrzycę typu 2 obciążenie ryzykiem rozwoju raka jest zwiększone o około 1/3. Wykazano także zależność pomiędzy LDL-cholesterolem, a ryzykiem rozwoju raka u chorych na cukrzycę typu 2. Zależność ta miała charakter litery U, przy minimalnym ryzyku dla stężenia LDL 3,28 mmol/l. Obniżenie LDL-cholesterolu do < 2,8 mmol/l lub wzrost do poziomu >= 3,8 mmol/l powodował wzrost ryzyka rozwoju raka. Albuminuria z kolei jest markerem uszkodzenia śródbłonka. Wydalanie albumin z moczem koreluje z hiperglikemią, otyłością i nadciśnieniem. Opierając się na badaniach prospektywnych autorzy znaleźli biologiczną interakcję pomiędzy albuminurią i hiperglikemią, a wzrostem ryzyka wystąpienia udaru. Nie badano zależności pomiędzy albuminurią, LDL < 2,8 mmol/l a ryzykiem rozwoju raka.

Autorzy Yang X., So W.Y., Ma R.C.W., Ko G.T.C., Kong A.P.S., Zhao H., Luk A.O.Y., Lam C.W.K., Ho C.S., Tong P.C.Y., Chan J.C.N. w artykule pt.: Low LDL cholesterol, albuminuria, and statins for the risk of cancer in type 2 diabetes (Diabetes Care, 2009, 32, 10, 1826-1832) postanowili udzielić odpowiedzi na 2 pytania: 1. jaka jest zależność pomiędzy LDL- cholesterolem < 2,8 mmol/l i albuminurią a ryzykiem rozwoju raka, 2. jaka jest zależność pomiędzy obecnością w/w czynników i statynami a ryzykiem rozwoju raka.

Autorzy prospektywnej analizie poddali 3793 Chińczyków chorych na cukrzycę typu 2 świeżo rozpoznaną, u których statyny zastosowano po raz pierwszy i 1483 chorych, u których statyny stosowano już wcześniej. Wyjściowo u badanych nie stwierdzono raka.

Autorzy u 3793 nowych chorych na cukrzycę typu 2 z niskim LDL – cholesterolem i albuminurią wykazali wzrost ryzyka rozwoju raka wynoszący 2,8 raza. U chorych z LDL-cholesterolem < 2,8 mmol/l i albuminurią ryzyko to było 4,9 raza większe aniżeli u chorych leczonych statynami.
Autorzy po przeprowadzeniu badania wysunęli wniosek, iż występowanie u chorych na cukrzycę niskiego LDL – cholesterolu i albuminurii pociąga za sobą zwiększone ryzyko rozwoju raka. Zjawisko to jest natomiast istotnie niższe u chorych leczonych statynami.

Ad. 5. Nefropatia cukrzycowa, będąca jednym z głównych powikłań cukrzycy, w znamienny sposób prowadzi do wzrostu ryzyka rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych oraz do wzrostu ryzyka zgonu. Albuminuria jest wczesnym parametrem uszkodzenia nerek. Zmniejszenie GFR wiąże się także ze wzrostem ryzyka rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych. Łączne określenie albuminurii i GFR ma duże znaczenie pragmatyczne. Nie określono natomiast związku pomiędzy występowaniem albuminurii i zaburzonego GFR, a ryzykiem zgonu. Wyniki przeprowadzonych badań dawały często sprzeczne wyniki. Należy jednak zaznaczyć, że GFR w badaniach tych był określany na podstawie pomiaru kreatyninemii. Określenie GFR na podstawie pomiaru stężenia cysteiny C jest bardziej precyzyjne niż określenie GFR z użyciem pomiaru kreatyniny.

Autorzy De Boer L.H., Katz R., Cao J.J., Fried L.F., Kestenbaum B., Mukamal K., Rifkin D.E., Sarnak M.J., Shlipak M.G., Siscovick D.S. w pracy zatytułowanej Cystatin C, albuminuria, and mortality among older adults with diabetes opublikowanej w Diabetes Care, 2009, 32, 10, 1833-1838 przeanalizowali powiązania pomiędzy GFR określonym na podstawie oznaczenia cystatyny, GFR oznaczonym na podstawie poziomu kreatyniny, a zmniejszeniem w czasie GFR, a także związek między albuminurią, a śmiertelnością.

Autorzy do badania włączyli kohortę Cardiovascular Heath Study. Byli to chorzy na cukrzycę typu 2 w średnim wieku 78 lat. U badanych określono GFR na podstawie stężenia cystatyny C oraz na podstawie stężenia kreatyniny. Autorzy określili także wydalanie albumin z moczem w stosunku do wydalania kreatyniny.

Autorzy do badania włączyli 691 uczestników. W trakcie 20 lat jego trwania 378 zmarło. GFR określony za pomocą cystatyny C < 60 ml/min, GFR określony za pomocą kreatyniny < 60 ml/min i stosunek wydalania albuminy/kreatynina >= 30 mg/d wiązały się ze wzrostem ryzyka zgonu odpowiednio o 73%, 54% i 73%. Określenie GFR za pomocą cystatyny C miało największą siłę predykcyjną.

Jak wynika z powyższych badań, albuminuria i obniżenie GFR to niezależne czynniki ryzyka zgonu. U chorych na cukrzycę należy często określać GFR i wydalanie albumin z moczem wyłaniając w ten sposób grupę podwyższonego ryzyka.

Ad.6. Chorym na cukrzycę typu 2 towarzyszy zwiększone ryzyko wystąpienia depresji. Przyczyna związku cukrzycy typu 2 z depresją nie jest jednak znana.

Autorzy Kivimaki M., Tabak A.G., Batty G.D., Singh-Manoux A., Hokela M., Akbaraly T.N., Witte D.R., Brunner E.J., Marmot M.G., Lawlor D.A. w pracy: Hyperglycemia, type 2 diabetes and depressive symptoms opublikowanej w Diabetes Care, 2009, 32, 10, 1867-1869 badali, czy występowaniu nieprawidłowej glikemii na czczo towarzyszy zmniejszenie ryzyka rozwoju depresji, oraz czy występowanie cukrzycy zwiększa ryzyko zachorowania na depresję.

Autorzy badanie przeprowadzili wśród 4228 osób, w wieku 60,7 lat (73% to mężczyźni). U badanych przeprowadzono doustny test tolerancji glukozy oraz badanie psychiatryczne na obecność depresji.
Autorzy wykazali, ze ryzyko wystąpienia depresji jest najmniejsze u osób z normoglikemią i wzrasta u chorych z hiperglikemią na czczo oraz u chorych z cukrzycą. Autorzy nie potwierdzili więc ochronnego wpływu hiperglikemii na czczo w zakresie depresji.

Ad.7. Wczesna interwencja farmakologiczna mająca na celu poprawę glikemii prowadzi do zmniejszenia ryzyka powikłań mikroangiopatycznych u chorych na cukrzycę typu 2. Wczesna terapia może również uchronić chorego przed rozwojem powikłań makroangiopatycznych. Pomimo wielu możliwości terapeutycznych około 50% badanych nie osiąga celów stawianych w leczeniu. Jedną z przyczyn w tym względzie jest wzrost ryzyka występowania incydentów hipoglikemii. Terapia przeciwcukrzycowa oparta na stosowaniu inkretyny prowadzi do podwyższonego poziomu wydzielania insuliny oraz do zahamowania wydzielania glukagonu.

Albiglutyd jest nowym agonistą receptora GLP-1. Powstał on na skutek połączenia ludzkiego GLP-1 (7-36) z rekombinowaną ludzką albuminą. Struktura taka prowadzi do wydłużenia T ½ do 5dni. Daje to możliwość stosowania leku raz na tydzień albo jeszcze rzadziej. Albiglutyd ma względną przenikalność do ośrodkowego układu nerwowego. Ma też dobrą tolerancję ze strony przewodu pokarmowego.

Autorzy Rosenstock J., Reusch J., Bush M., Yang F., Stewart M. w pracy pt.: Potential of albiglutide, a long-acting GLP-1 receptor agonist, in type 2 diabetes (Diabetes Care, 2009, 32, 10, 1880-1886) badali efektywność, bezpieczeństwo i tolerancję na wzrost dawki albiglutydu u chorych na cukrzycę typu 2 ze źle wyrównaną cukrzycą, leczonych behawioralnie oraz metforminą.

Do badania włączono 356 chorych z cukrzycą typu 2 w wieku 54 lat, z cukrzycą trwającą 4,9 lat, z BMI 32,1 i z HbA1c = 8%. Albiglutyd podawano co 7 dni w dawce 4, 15 lub 30 mg, lub co 14 dni w dawce 15, 30 lub 50 mg, bądź raz w miesiącu w dawce 50 czy też 100 mg.

Autorzy wykazali zależne od dawki obniżenie HbA1c odpowiednio o 0,87 -po dawce 30, 50 mg co tydzień, o 0,79 – po dawce 50 mg co dwa tygodnie i o 0,87 -po dawce 100 mg raz w miesiącu. Jednocześnie stwierdzono obniżenie masy ciała o 1,1 do 1,7 kg.
Autorzy wnioskują, ze albiglutyd jest lekiem istotnie poprawiającym wyrównanie cukrzycy, prowadzącym jednocześnie do utraty masy ciała u chorych z cukrzycą typu 2. Lek ten jest również bezpieczny i dobrze tolerowany.

Ad.8. Ponad 23 mln Amerykanów cierpi z powodu cukrzycy. Dowiedziono, iż każdego roku przybywa około miliona chorych cierpiących z powodu tego schorzenia. Szacuje się, iż kolejnych 57 mln Amerykanów jest w stanie przedcukrzycowym. Amerykanie dotknięci są również w dużej części migotaniem przedsionków, na które choruje około 2,2 mln. Liczba ta podwoi się do 2050 roku. Ilości i tempa rozwoju tego zjawiska nie można tłumaczyć jedynie starzeniem się społeczeństwa. Wydaje się, iż migotanie przedsionków często występuje u chorych z cukrzycą. Współistnienie obu tych schorzeń zwiększa z kolei w znaczny sposób ryzyko wystąpienia udaru mózgowego.

Autorzy Nichols G.A., Reinier K., Chuch S.S. w pracy pt: Independent contribution of diabetes to insreased prevalence and incidence of atrial fibrillation, opublikowanej w październikowym numerze Diabetes Care (2009, 32, 10, 1851-1856) określili zapadalność i chorobowość z powodu migotania przedsionków u chorych na cukrzycę typu 2.

Autorzy w badaniu obserwacyjnym wzięli pod uwagę 10213 chorych na cukrzycę typu 2 z rejestru HMO, do których dołączyło 7159 chorych z cukrzycą typu 2 spoza rejestru. Do grupy kontrolnej włączono także, zgodną pod względem płci i wieku, grupę osób bez cukrzycy.

Autorzy wykazali, że chorobowość z powodu migotania przedsionków dotyczyła 3,6% chorych z cukrzycą typu 2 oraz 2,5% osób bez cukrzycy (p<0,0001). Cukrzyca zwiększała o 26% ryzyko rozwoju migotania przedsionków u kobiet (HR = 1,26, podczas gdy u mężczyzn ryzyko to nie ulegało znamiennej zmianie ( HR = 1,09).
Po przeprowadzeniu badania autorzy doszli do wniosku, ze cukrzyca jest niezależnym czynnikiem ryzyka chorobowości z powodu migotania przedsionków, szczególnie u kobiet.

Bardzo ciekawa obserwacja.

prof. dr hab. n. med. Władysław Grzeszczak