Psychiatria, sierpień 2009

Każdy klinicysta zajmujący się leczeniem depresji wie, że od chwili podania pierwszej dawki leku przeciwdepresyjnego do uzyskania poprawy klinicznej depresji upływa pewien czas. Ogólnie, po 6 tygodniach podawania leku 1/3 leczonych pacjentów uzyskuje remisję, kolejna jedna trzecia wykazuje poprawę, a pozostała 1/3 prezentuje brak poprawy lub nawet pogorszenie stanu psychicznego. W naszym styczniowym omówieniu z br. przytoczyliśmy rekomendację kanadyjskiego psychiatry Pierre Bliera zamieszczoną w artykule opublikowanym w Journal of Psychiatry and Neuroscience (2009, 34, 80), który uważa, że w leczeniu przeciwdepresyjnym należy zastosować tzw. zasadę 2 tygodni. Jeżeli po 2 tygodniach leczenia przeciwdepresyjnego nie ma jakichkolwiek oznak poprawy, a lek jest dobrze tolerowany, jego dawkę należy zwiększyć. Jeżeli natomiast po 4 tygodniach nie wystąpi poprawa co najmniej 50% w stosunku do wartości wyjściowej można oczywiście rozważyć dalsze zwiększenie dawki leku na 2 tygodnie, ale również dokonać zmiany na inny lek przeciwdepresyjny, zastosować leczenie skojarzone (dodać do stosowanego leku inny środek przeciwdepresyjny) czy zastosować któryś z uznanych sposobów potencjalizacji działania leku przeciwdepresyjnego.

Jakie są jednak mechanizmy neurobiologiczne „opóźnienia” w działaniu leków przeciwdepresyjnych? Badania w tym zakresie podjęto z chwilą wprowadzenia trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych i określenia ich mechanizmu działania farmakologicznego czyli blokowania transportera noradrenaliny i serotoniny. Zastanawiano się, dlaczego działanie kliniczne tych leków występuje dopiero po kilku tygodniach, skoro efekt blokowania wychwytu tych neuroprzekaźników do neuronu presynaptycznego jest niemal natychmiastowy. Wysunięto więc hipotezę, że za działanie przeciwdepresyjne odpowiedzialne są prawdopodobnie zmiany adaptacyjne w zakresie receptorów postsynaptycznych noradrenergicznych i serotonergicznych występujące po pewnym okresie stosowania leku.. Jednym z prekursorów takiego podejścia w odniesieniu do układu noradrenergicznergo był wybitny polski psychofarmakolog, prof. Jerzy Vetulani, który w 1975 roku wraz z Fridolinem Sulserem z Uniwersytetu Nashville opublikował doniesienie na ten temat w prestiżowym czasopiśmie Nature (257, 495-6). Wprowadzenie selektywnych inhibitorów transportera serotoniny (SSRI) zaowocowało badaniami, które wykazały, że po pewnym okresie stosowania leku występują zmiany adaptacyjne w zakresie receptorów serotoninergicznych (tzw. down-regulacja receptorów 5HT2 i up-regulacja receptorów 5HT1A). Badania ostatnich lat wykazały, że leki przeciwdepresyjne powodują stymulację procesu neurogenezy w mózgu. Pojawiły się więc koncepcje, że proces ten może być związany z efektem przeciwdepresyjnym, a ponieważ jego zaistnienie i rozwój wymaga czasu, może to tłumaczyć opóźnienie w działaniu leków przeciwdepresyjnych.

W sierpniowym numerze British Journal of Psychiatry (2009, 195, 102), badacze z uniwersytetu w Oksfordzie (Catherine Harmer, Guy Goodwin i Philip Cowen) przedstawiają neuropsychologiczną hipotezę tłumaczącą opóźnienie w działaniu leków przeciwdepresyjnych. Według tych autorów główny psychologiczny mechanizm działania tych leków polega na powodowaniu zmniejszenia odczuwania przez chorego negatywnych doznań emocjonalnych. W rezultacie dalszej adaptacji ośrodkowego układu nerwowego dochodzi do normalizacji nastroju. Ma to powiązanie z poznawczymi teoriami depresji, które podkreślają znaczenie negatywnego obrazu świata w powstawaniu depresji i terapeutycznego działania ukierunkowanego na zmianę takiego obrazu. Badania neuropsychologiczne wskazują, że w depresji mamy do czynienia z selektywnym wzmocnieniem pamięci dotyczącej negatywnych wydarzeń, bieżącą negatywną interpretacją prezentowanych treści oraz zaburzenia uwagi polegające na trudności w odwróceniu uwagi od negatywnych informacji. Badania rozpoznawania ekspresji twarzy przez osoby chore na depresję wskazują na tendencję do rozpoznawania ekspresji obojętnych emocji jako negatywnych oraz osłabionego rozpoznawania ekspresji pozytywnych. Podobne wyniki uzyskano również w badaniu wykonanym w Klinice Psychiatrii Dorosłych w Poznaniu (Raczkowiak i wsp., Wiadomości Psychiatryczne 2007, 10, 83). Badania neuroobrazowe, przeprowadzone głównie metodą funkcjonalnego rezonansu magnetycznego wskazują, że w negatywne przetwarzanie informacji zaangażowane są głównie takie struktury, jak jądra migdałowate, brzuszne prążkowie oraz wyspa, natomiast ich dalsza integracja poznawcza zachodzi w części brzuszno-przyśrodkowej kory przedczołowej. Najbardziej znanym zjawiskiem wykazanym w takich badaniach jest nadmierna aktywność jąder migdałowatych w odpowiedzi na prezentację twarzy wyrażających negatywne emocje.

Leki przeciwdepresyjne już przy podaniu pierwszych dawek powodują wzmocnienie odczuwania bodźców pozytywnych i osłabienie negatywnych, co stwierdza się m.in. w badaniach neuroobrazowych. Badania eksperymentalne potwierdziły ten efekt zarówno w odniesieniu do leków o działaniu selektywnie serotoninergicznym (citalopram), jak również noradrenergicznym (reboksetyna). Stosowanie leków przeciwdepresyjnych u osób zdrowych nie wyzwala stanu euforii, natomiast powoduje polepszenie asertywności i współpracy z otoczeniem. Podobne procesy zachodzą również u chorych na depresję, a wynikająca stąd stopniowa poprawa nastroju może tłumaczyć „opóźnienie” w uzyskaniu widocznych efektów klinicznych. Neuropsychologiczna hipoteza działania leków przeciwdepresyjnych ma istotną moc heurystyczną i można przypuszczać, że przyczyni się do integracji poznawczych i neurobiologicznych koncepcji zarówno patogenezy depresji, jak i jej leczenia.

W jednym z ostatnich numerów Canadian Journal of Psychiatry (2009, 54, 389) Satyanarayana i wsp. przedstawiają wyniki kanadyjskiego badania CCHC (Canadian Community Health Survey dotyczącego częstości występowania depresji przewlekłej, definiowanej jako obecność objawów depresji przez okres 2 lat i więcej. Dotychczasowe badania wykazały, że depresja przewlekła wiąże się z większym upośledzeniem ogólnego stanu zdrowia (np. częstszym występowaniem nowotworów, większą śmiertelnością) i funkcjonowania społecznego niż depresja, w której epizody trwają krócej, natomiast nie prowadzono szerszych badań na temat rozpowszechnienia depresji przewleklej. W ramach projektu CCHS wysłano w 2002 roku kwestionariusze badawcze, które odesłano 77% badanych czyli 36 984 osób w wieku 15 lat i więcej. Analiza wykazała, że wskaźnik zachorowania w ciągu życia na depresję nie-przewlekłą wynosi 8,2% populacji, natomiast na depresję przewlekłą – 2,7%. Tak więc depresja przewlekła stanowiła ¼ wszystkich przypadków depresji. Autorzy analizy określili również czynniki demograficzne i kliniczne związane z depresją przewlekłą, w porównaniu z depresją o krótszym czasie trwania epizodów. Przewlekły przebieg choroby częściej obserwowano u osób starszych, gorzej wykształconych, owdowiałych, rozwiedzionych lub żyjących w separacji. Depresja przewlekła wiązała się z częstszym występowaniem towarzyszących zaburzeń psychicznych i somatycznych, takich jak zespół lęku napadowego, zespół przewlekłego zmęczenia, choroba wrzodowa, zapalenia oskrzeli, migrenowe bóle głowy, nadciśnienie tętnicze, choroby stawów i bóle krzyża. Chorzy z przewlekłą depresją częściej podejmowali próby samobójcze, wykazywali gorszy poziom funkcjonowania społecznego i w większym stopniu korzystali z pomocy medycznej. Zdaniem autorów wyniki badania wskazują na znaczne rozpowszechnienie depresji przewlekłej i potwierdzają rezultaty dotychczasowych prac wskazujące na cięższe konsekwencje zdrowotne i społeczne takiej postaci depresji.

Ostatnia omawiana praca dotyczy psychokardiologii. W artykule redakcyjnym ostatniego numeru prestiżowego pisma kardiologicznego Circulation (2009, 120, 99) William Whang i Karina Davidson z Uniwersytetu Columbia w Nowym Jorku podejmują problem leczenia depresji u pacjentów z chorobami układu krążenia. Nawiązują przy tym do najnowszego artykułu badaczy kanadyjskich (Frasure-Smith i wsp., Circulation 2009, 120, 134), którzy wykazali, że również u chorych z migotaniem przedsionków i niewydolnością serca objawy depresji zwiększały ponad półtorakrotnie ryzyko śmiertelności w ciągu ponad 3-letniej katamnezy. W podsumowaniu komentarza autorzy edytorialu zalecają aktywne podejście do diagnostyki depresji u chorych z niewydolnością serca i migotaniem przedsionków, gdzie depresja często nie jest rozpoznawana, jak również konieczność opracowania strategii leczenia depresji, co może zaowocować zmniejszeniem śmiertelności w tej grupie chorych.

prof. dr hab. Janusz Rybakowski