Diabetologia – lipiec 2009

W lipcu na szczególną uwagę zasługują następujące doniesienia

1. Kazempour-Ardebili S., Lecamwasam V.L., Dassanyake T., Frankel A.H., Tam F.W.K., Dornhorst A., Frost G., Turner J.J.O.: „Assessing glycemic control in maintenance hemodialysis patients with type 2 diabetes”, Diabetes Care, 2009, 32, 7, 1137-1142.

2. Lindsey J.B., De Lemos J.A., Cipollone F., Ayers C.R., Rohatgi A., Morrow D.A., Khera A., McGuire D.K.: “Association between circulating soluble receptor for advanced glycation end products and atherosclerosis”, Diabetes Care, 2009, 32, 7, 1218-1220.

3. Nauck M.A., Ratner R.E., Kapitza C., Bercia R., Boldrin M., Balena R.: „Treatment with the human once-weekly glocagon-like peptide-1 analog taspoglutide in combination with metformin improves glycemic controlled lowers body Wright in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin alone”, Diabetes Care, 2009, 32, 7, 1237-1243.

4. Weuss R., Otvos J.D., Flyvbjerg A., Meserez A.R., Frystyk J., Sinnereich R., Kark J.D.: “Adiponectin and lipoprotein particle size”, Diabetes Care, 2009, 32, 7, 1317-1319.

5. Hayashi T., Kawashima S., Itoh H., Yamada N., Sone H., Watanabe H., Hattori Y., Ohrui T., Yokote K., Nomura H., Umegaki H., Iguchi A.: “Low HDL cholesterol is associated with the risk of stroke in elderly diabetic individuals”, Diabetes Care, 2009, 32, 7, 1221-1223.

6. Ruis C., Biessels G.J., Gorter K.J., Van Den Donk M., Kappelle L.J., Rutten G.E.H.M.: “Cognition in the early stage of type 2 diabetes”, Diabetes Care, 2009, 32, 7, 1261-1265.

7. Kramer C.K., Von Muhlen D., Jassal S.K., Barrett-Connor E.: “Serum uric acid levels improve prediction of incident type 2 diabetes in individuals with impaired fasting glucose”, Diabetes Care, 2009, 32, 7, 1272-1273.

8. Thrailkill K.M., Nimmo T., Bunn T.C., Cockrell G.E., Moreau C.S., Mackintosh S., Edmondson R.D., Fowlkes J.L.: “Microalbuminuria in type 1 diabetes is associated with enhanced excretion of the endocytic multiligand receptors megalin and cubilin”, Diabetes Care, 2009, 32, 7, 1266-1268.

9. Park K., Gross M., Lee D-H., Holvoet P., Himes J.H.Shikany J.M., Jacobs D.R.: “Oxidative stress and insulin resistance”, Diabetes Care, 2009, 32, 7, 1302-1307.

Ad.1. Nefropatia cukrzycowa jest główną przyczyną krańcowej niewydolności nerek. Aż 30-45% chorych na świecie i 25% chorych w Polsce z tego właśnie powodu poddawanych jest leczeniu nerkozastępczemu. Wielu z nich to chorzy w wieku podeszłym z cukrzycą typu 2. U chorych z tej grupy dochodzi także często do rozwoju innych powikłań mikro- i makronaczyniowych. Występowanie hipoglikemii u tych chorych jest częste ponieważ mają oni zaburzoną glukoneogenezę, są niedożywieni, dochodzi u nich do wydłużenia czasu degradacji insuliny oraz innych leków hipoglikemizujących. Śmiertelność u chorych na cukrzycę leczonych hemodializami jest większa niż u osób bez cukrzycy głównie z powodu występujących w jej następstwie powikłań sercowo-naczyniowych.

Intensywne leczenie hipoglikemizujące zmniejsza szybkość progresji powikłań związanych z małymi naczyniami, zmniejsza także stopień niedożywienia chorych. W dwóch randomizowanych badaniach nie wykazano jednak zmniejszenia ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych. Występujące u tych chorych incydenty hipoglikemii zwiększają natomiast ryzyko wystąpienia dyscytruii i powikłań sercowych tym wywołanych. Sugeruje się, aby u chorych poziom HbA1c nie był wyższy niż 6,5% (w Europie) i 7% (w USA) Brak jest dowodów co do znaczenia wyrównania u chorych hemodializowanych.

U chorych bez niewydolności nerek HbA1c jest czułym parametrem pozwalającym na określenie wyrównania metabolicznego 2 – 3 miesiące wstecz, zaś u chorych z krańcową niewydolnością nerek leczonych hemodializami nie do końca sprawdza się w tym zakresie. U chorych tych czas przeżycia erytrocytów jest skrócony. Potencjalne czynniki metaboliczne interferują z kolei z karbohemoglobiną występującą u chorych z mocznicą i acetylohemoglobiną występującą u chorych zażywających aspirynę.

Autorzy Kazempour-Ardebili S., Lecamwasam V.L., Dassanyake T., Frankel A.H., Tam F.W.K., Dornhorst A., Frost G., Turner J.J.O. w pracy pt.: „Assessing glycemic control in maintenance hemodialysis patients with type 2 diabetes” opublikowanej w Diabetes Care, 2009, 32, 7, 1137-1142 zbadali hipotezę, czy 48-godzninne, ciągłe monitorowanie glikemii może dostarczyć nowych informacji na temat wyrównania metabolicznego i wartości HbA1c.

Autorzy u 19 chorych na cukrzycę typu 2 wykonali 48-godzinny ciągły pomiar glukozy z zastosowaniem GlucoDay, z kolei HbA1c określono metodą HPLC. Autorzy uzyskali wyniki 17 chorych w średnim wieku 61,5 lat i ze średnim czasem trwania cukrzycy 18,8 lat. Na tej podstawie wykazali, że pole pod krzywą glikemii i 24-godzinny średni poziom glukozy były wyższe w dniu bez dializy, w porównaniu do dnia z dializą i to niezależnie od ilości spożytych pokarmów. Wykazali także występowanie bezobjawowych incydentów hipoglikemii w tej grupie chorych.

Na tej podstawie stwierdzono, iż ryzyko wystąpienia hipoglikemii jest wyższe w dniu odbywania się dializy. Zatem lekarz zajmujący się takim chorym winien w tym czasie zwrócić szczególną uwagę na poziom glikemii w czasie dializy i w dniu dializy.

Ad.2. Przezbłonowe receptory dla zaawansowanych produktów glikacji (RAGE) są rozmieszczone na wielu komórkach, w tym na komórkach śródbłonka, mięśni gładkich, na komórkach jednojądrzastych. Receptory te wiążą zaawansowane produkty glikacji i inne pozapalne ligandy i molekuły o aktywności prozakrzepowej i pozapalnej. Wyniki badań przeprowadzonych u zwierząt wykazały znaczenie kompleksów ligandy-RAGE w rozwoju i progresji miażdżycy. Krążące formy RAGE (SRAGE) wiążą się kompatybilnie i hamuje wiązanie RAGE z lipidami. Poprzez to zmniejszają progresję miażdżycy. Potwierdzono to w badaniach na zwierzętach. Przeprowadzono kilka badań porównujących zależności pomiędzy SRAGE a progresją miażdżycy.

Autorzy Lindsey J.B., De Lemos J.A., Cipollone F., Ayers C.R., Rohatgi A., Morrow D.A., Khera A., McGuire D.K. w artykule pt.: “Association between circulating soluble receptor for advanced glycation end products and atherosclerosis” opublikowanym na łamach Diabetes Care, 2009, 32, 7, 1218-1220 zbadali zależność pomiędzy stężeniem SRAGE, a progresją miażdżycowych zmian w naczyniach wieńcowych. Aby rozwiązać postawiony sobie problem badawczy autorzy, wykorzystując dane z badania Dallas Heart Study, zbadali powiązania miedzy stężeniem osoczowym SRAGE, a zawartością wapnia w naczyniach wieńcowych u 2571 chorych. Autorzy wykazali ujemną korelację pomiędzy SRAGE, a zawartością wapnia w naczyniach wieńcowych.

Autorzy wnioskują zatem, iż SRAGE jest nowym biomarkerem progresji zmian miażdżycowych w naczyniach wieńcowych. Znaczenie SRAGE w patogenezie miażdżycy wymaga jednak dodatkowych badań.

Ad.3. U około 50% chorych na cukrzycę typu 2 nie udaje się uzyskać poziomu HbA1c <7%. Wynika to z faktu, iż chorzy ci wymagają w leczeniu dodatkowego specyfiku. Nową grupą leków stosowanych w diabetologii są antagoniści receptora GLP-1, których działanie podobne jest do tego wywieranego przez inkretynę-GLP-1. Taspoglutide jest analogiem ludzkiego GLP-1 o farmakologicznych właściwościach umożliwiających jego podanie podskórne 1 raz w tygodniu. Możliwość tą osiągnięto po zmianie dwóch aminokwasów w pozycji 8 i 35. Taspoglutide jest w 93% homogeny z endogennym GLP-1. Jest oporny ponadto na działanie dipeptydylopeptydazy IV i innych peptydów. Dzięki temu jego stabilność jest 12 razy większa niż GLP-1. Wykazano, iż taspoglutide zwiększa glukozą pobudzone wydzielanie insuliny z izolowanych wysepek.

Autorzy Nauck M.A., Ratner R.E., Kapitza C., Bercia R., Boldrin M., Balena R. w pracy zatytułowanej: „Treatment with the human once-weekly glocagon-like peptide-1 analog taspoglutide in combination with metformin improves glycemic controlled lowers body Wright in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin alone”, Diabetes Care, 2009, 32, 7, 1237-1243) analizowali efektywnosć I bezpieczeństwo taspoglutidu u chorych na cukrzycę typu 2 nieefektywnie leczonych metforminą. Autorzy badaniem objęli 306 chorych na cukrzycę typu 2 z HbA1c 7-9,5% leczonych metforminą w dawce 1500mg. Chorych zrandomizowano do grup leczonych taspoglutide w dawce 5, 10 i 20mg co tydzień lub 10 i 20mg co 2 tygodnie. Wszyscy chorzy otrzymywali metforminę w wyjściowej dawce.

Autorzy wykazali znamienny spadek Hba1c z 7,9% o 1,0% przy zastosowaniu 5mg/tydzień, +1,2% stosując 10mg/tydzień, 1,2% po 20mg/tydzień oraz o 0,9% podając 10mg/2 tygodnie) i o 1,0% u chorych zażywających 20 mg/2 tygodnie. Najczęstszym objawem ubocznym zależnym od dawki były łagodne przejściowe nudności. Incydenty hipoglikemii były bardzo rzadkie. Autorzy wykazali także, że taspoglutide stosowany w kombinacji z metforminą znacznie poprawia glikemię na czczo i po posiłkach powodując jednocześnie redukcję masy ciała. Lek ponadto był dobrze tolerowany przez pacjentów.

Ad.4. Adiponektyny to jedna z cytokin produkowanych przez adipocyty. Jej stężenie wiąże się z insulinowrażliwości. Wysokiemu stężeniu adiponektyny towarzyszy zmniejszone ryzyko wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych. Insulinooporności z kolei towarzyszy obniżenie poziomu adiponektyny. Część badaczy sugeruje, że adiponektyna może mieć bezpośredni wpływ na metabolizm wątrobowych lipoprotein.

Autorzy Weuss R., Otvos J.D., Flyvbjerg A., Meserez A.R., Frystyk J., Sinnereich R., Kark J.D. w pracy: “Adiponectin and lipoprotein particle size” opublikowanej w Diabetes Care, 2009, 32, 7, 1317-1319 postanowili zbadać zależność pomiędzy stężeniem osoczowej adiponektyny, a wielkością lipoprotein i ich produktów niezależnie od otyłości i insulinowrażliwości.

Autorzy przeprowadzili analizę u 884 młodych dorosłych mieszkańców Izraela. U badanych poza określeniem cech antropometrycznych określono insulinooporność, stężenie adiponektyny oraz wielkość cząsteczek LDL, VLDL i HDL. Autorzy wykazali ujemną korelację pomiędzy stężeniem adiponektyny, a dużymi cząsteczkami VLDL, oraz dodatnią korelacje pomiędzy stężeniem adiponektyny, a małymi cząsteczkami VLDL. Wykazali także ujemną korelację pomiędzy stężeniem adiponektyny, a małymi cząsteczkami LDL, oraz dodatnia pomiędzy adiponektyny a dużymi cząsteczkami LDL i dużymi cząsteczkami HDL.

Z badań wysunięto wniosek, że stężenie adiponektyny wiąże się ściśle z wielkością cząsteczek lipoprotein i ich dystrybucję.

Ad.5. Cukrzyca typu 2, dyslipidemii oraz zaawansowany wiek to niezależne czynniki ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych. Wykazano, że Japończycy mają mniejsze ryzyko rozwoju choroby niedokrwiennej serca oraz wystąpienia choroby naczyń mózgowych w przeciwieństwie do większości ras. U chorych cukrzyca powoduje zwiększenie zagrożenia chorobą niedokrwienną serca. Dotychczas nie przebadano indywidualnych czynników ryzyka choroby niedokrwiennej serca i choroby naczyń mózgowych u chorych z cukrzycą.

Autorzy Hayashi T., Kawashima S., Itoh H., Yamada N., Sone H., Watanabe H., Hattori Y., Ohrui T., Yokote K., Nomura H., Umegaki H., Iguchi A. w pracy pt.: “Low HDL cholesterol is associated with the risk of stroke in elderly diabetic individuals”, która ukazała się w Diabetes Care, 2009, 32, 7, 1221-1223 za cel postawili sobie przebadanie zależności pomiędzy poziomem lipidów, a wystąpieniem choroby niedokrwiennej serca i choroby naczyń mózgowych u chorych na cukrzycę.

Autorzy badaniem objęli 4014 chorych na cukrzycę typu 2 (1936 kobiet i 2078 mężczyzn). U badanych określono parametry gospodarki węglowodanowej i lipidowej. Chorych obserwowano przez 2 lata. Po tym okresie stwierdzono u 1,59% badanych chorobę niedokrwienną serca, zaś i 1,43% chorobę naczyń mózgowych. Z kolei u chorych w wieku < 65 lat, z niskim HDL-cholesterolem i wysokim LDL–cholesterolem stwierdzono wzrost ryzyka wystąpienia choroby niedokrwiennej. U osób w wieku ≥ 65 lat, a w szczególności u osób > 75 roku życia, z wysokim HDL-cholesterolem obserwowano natomiast wzrost ryzyka wystąpienia zarówno choroby niedokrwiennej serca, jak również choroby naczyń mózgowych.

Autorzy wnioskują, że niski poziom HDL-cholesterolu u chorych na cukrzycę jest czynnikiem ryzyka nie tylko choroby niedokrwiennej serca, ale także choroby naczyń mózgowych.

Ad.6.Cukrzyca typu 2 pogarsza czynności poznawcze oraz zwiększa ryzyko rozwoju demencji, szczególnie u osób starszych. W przeprowadzonych dotąd badaniach wykazano pogorszenie w tej grupie chorych pamięci, funkcji zarządzających oraz szybkości przyjmowania informacji./ Towarzyszą temu zmiany w ośrodkowym układzie nerwowym oraz uszkodzenie naczyń mózgowych. Determinantami powyższych zmian są insulinooporność, przewlekłą hiperglikemia, nadciśnienie oraz zaburzenia lipidowe. Do dzisiaj nie wiadomo w jakim stadium choroby dochodzi do pogorszenia czynności poznawczych i jak się manifestuje.

Autorzy Ruis C., Biessels G.J., Gorter K.J., Van Den Donk M., Kappelle L.J., Rutten G.E.H.M. w pracy pt.: “Cognition in the early stage of type 2 diabetes” (Diabetes Care, 2009, 32, 7, 1261-1265) zbadali czynności poznawcze u chorych z krótko trwającą cukrzycą typu 2.

Do badania włączono 183 chorych na cukrzycę oraz 69 osób bez cukrzycy. U badanych wykonano testy neuropsychologiczne na podstawie których wykazano pogorszenie czynności poznawczych u chorych z cukrzycą. U chorych z którtkotrwałą cukrzycą autorzy zaobserwowali pogorszenie pamięci co może sugerować występowanie powikłań dotyczących dużych naczyń oraz wskazywać na palenie tytoniu.

Reasumując powyższe badania, u chorych z krótkotrwałą cukrzycą typu 2 dochodzi do pogorszenia czynności poznawczych. Wydaje się, iż istotną rolę w patogenezie tego zjawiska odgrywają występujące powikłania dotyczące dużych naczyń i palenie tytoniu.

Ad.7. Wzrostowi poziomu kwasu moczowego towarzyszy wzrost insulinooporności oraz wzrost ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2. W przeprowadzonych uprzednio badaniach wykazano, że kwas moczowy jest niezależnym czynnikiem ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2.

Autorzy Kramer C.K., Von Muhlen D., Jassal S.K., Barrett-Connor E. w artykule: “Serum uric acid levels improve prediction of incident type 2 diabetes in individuals with impaired fasting glucose” opublikowanym w Diabetes Care, 2009, 32, 7, 1272-1273 próbowali znaleźć odpowiedź na pytanie, czy kwas moczowy jest predyktorem cukrzycy typu 2 u osób starszych.

Do badania włączyli osoby wyjściowo bez cukrzycy, u których następnie przeprowadzili doustny test obciążenie glukozą. Badanych podzielili ponadto na 3 grupy- grupę osób z prawidłowym testem tolerancji glukozy, osoby z zaburzoną tolerancją glukozy oraz osoby zdrowe. Po 13 latach obserwacji przeprowadzili ponowne badanie wśród 566 osób w wieku 63 lat. Wykazali, iż wzrostowi stężenia kwasu moczowego o 1 mg/dl towarzyszy wzrost ryzyka rozwoju cukrzycy o 60%. Ponadto, kwas moczowy okazał się niezależnym predykatorem rozwoju cukrzycy typu 2 u osób starszych.

Ad.8. Wydalanie albumin z moczem w ilości 30 – 299 mg/dobę określane jest mianem mikroalbuminurii, która stanowi zwiastun utajonej fazy nefropatii cukrzycowej. Mechanizm rozwoju białkomoczu u chorych na cukrzycę nie jest do końca zbadany, ale wiadomo, iż w patogenezie tego schorzenia biorą udział: uszkodzenie komórek śródbłonka, uszkodzenie błony podstawnej kłębuszka, podocytopemia i inne. Ponadto, w cewkach proksymalnych dochodzi do zmniejszenia reabsorpcji białka.

Autorzy Thrailkill K.M., Nimmo T., Bunn T.C., Cockrell G.E., Moreau C.S., Mackintosh S., Edmondson R.D., Fowlkes J.L. w swoim doniesieniu zatytułowanym: “Microalbuminuria in type 1 diabetes is associated with enhanced excretion of the endocytic multiligand receptors megalin and cubilin” (Diabetes Care, 2009, 32, 7, 1266-126) podjęli próbę zidentyfikowania rodzaju białek w moczu u chorych na cukrzycę typu 1 z mikroalbuminurią. Z użyciem platformy proteomicznej porównali proteom moczu u 12 osób zdrowych, u 12 chorych na cukrzycę typu 1 z normoalbuminurią i u 12 chorych na cukrzycę typu 1 z mikroalbuminurią.

Na podstawie wykonanych badań i analiz u chorych z cukrzycą typu 1 i mikroalbuminurią wykazali mniej wzmożone wydalanie z moczem megaliny i kubiliny. Są to białka receptorowe uwalniane z komórek cewek proksymalnych. Białka te biorą udział w resorpcji zwrotnej albumin z cewek.

Przeprowadzone badania pozwoliły wyciągnąć wniosek, iż zaburzenia czynności cewek proksymalnych. Prowadzą do nasilenia albuminurii, jak również do zaburzenia gospodarki witaminowej i hormonalnej.

Ad.9.Rozwojowi cukrzycy typu 2 towarzyszy długi okres wstępny, w którym dochodzi do rozwoju insulinooporności oraz kompensacyjnego wzrostu insuliny. Narastanie stresu oksydacyjnego jest czynnikiem potęgującym insulinooporność, zaburzenia czynności komórek beta, zaburzenia tolerancji glukozy oraz indukującym rozwój cukrzycy typu 2. Otyłość jest czynnikiem mającym również znaczenie w kształtowaniu nieprawidłowej równowagi pomiędzy stresem oksydacyjnym i w/w schorzeniami. Przewlekły stres prowadzi do uszkodzenia komórek ponieważ ilość enzymów antyoksydacyjnych w nich zawartych jest mniejsza. Wykazano, że wolne rodniki zaburzają pobudzane glukozą wydzielanie insuliny, zmniejszają także ekspresję genów w komórkach beta i przyśpieszają ich śmierć. W sytuacji kiedy czynność komórek beta jest upośledzona dochodzi do spadku syntezy i uwalniania insuliny, do rozwoju hiperglikemii i ewentualnego rozwoju cukrzycy typu 2.

Autorzy Park K., Gross M., Lee D-H., Holvoet P., Himes J.H.Shikany J.M., Jacobs D.R. w pracy pt.: “Oxidative stress and insulin resistance” opublikowanej w Diabetes Care, 2009, 32, 7, 1302-1307 przebadali długoterminową zależność między obecnością biomarkerów stresu oksydacyjnego, a rozwojem insulinooporności. Jako biomarkery stresu oksydacyjnego wybrano F-2 izoprostan oraz oksy-LDL. U uczestników badania określono również insulinooporność. Badanie rozpoczęło się w 1985 roku i obejmowało 5115 zdrowych białych i czarnych osób.

Autorzy wykazali, że u badanych dochodziło do systematycznego wzrostu insulinooporności (określonego metodą HOMA-IR). Autorzy znaleźli stałą zależność pomiędzy stężeniem oxy-LDL, a stężeniem F-2 izoprostanów. Autorzy wykazali także, że wzrostowi HOMA-IR towarzyszył wzrost badanych biomarkerów stresu oksydacyjnego. Po uwzględnieniu stopnia otyłości zależność pomiędzy HOMA-IR, a oxy-LDL okazała się istotna, natomiast miedzy HOMA-IR, a F-2-izoprostynom była nieistotna.

Autorzy wnioskują, że wzrost insulinooporności jest dodatnio skorelowany ze wzrostem parametrów stresu oksydacyjnego. Autorzy wykazali, że niezależnie od otyłości insulinooporność jest powiązana z poziomem oksy-LDL.

prof. dr hab. n. med. Władysław Grzeszczak