Diabetologia – sierpień 2009

Podsumowanie miesiąca – sierpień 2009

Prof. zw. dr hab. n. med. Autor: prof. dr hab. n. med. Władysław Grzeszczak Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Nefrologii w Zabrzu Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach

W sierpniu na szczególną uwagę zasługują następujące doniesienia:

1. Phelan S., Kanaya A.M., Subak L.L., Hogan P.E., Espeland M.A., Wing R.R., Burgio K.L., DiLillo V., Gorin A.A., West D.S., Brown J.S.: „Prevalence and risk factors for urinary incontinence in overweight and obese diabetic women”, Diabetes Care, 2009, 32, 8, 1391-1397.

2. Saydah S., Tao M., Imperatore G., Gregg E.: “GHb level and subsequent mortality among adults in the U.S.”, Diabetes Care, 2009, 32, 8, 1440-1446.

3. Juvenile Diabetes Research Foundation Continuous Glucose Monitoring Study Group: “The effect of continuous glucose monitoring in well-controlled type 1 diabetes”, Diabetes Care, 2009, 32, 8, 1378-1383.

4. Konoshita T., Kato N., Fuchs S., Mizuno S., Aoyama C., Motomura M., Makino Y., Wakahara S., Inoki I., Miyamori I., Pinet F.; “Genetic variant of the rennin-angiotensin system and diabetes influences blood pressure response to angiotensin receptor blockers”, Diabetes Care, 2009, 32, 8, 1485-1490.

5. Lafata J.E., Dibie E.A., Divine G.W., Yood M.E.U., McCarthy B.D.: “Sustained hyperglycemia among patients with diabetes”, Diabetes Care, 2009, 32, 8, 1447-1452.

6. Winston G.J., Barr R.G., Carrasquillo O., Bertoni A.G., Shea S.: “Sex and recial/ethnic differences in cardiovascular disease risk factor treatment and control among individuals with diabetes in the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA)”, Diabetes Care, 2009, 32, 8, 1467-1469.

7. Jimenez-Garcia R., Hernandez-Barrera V., Carrasco-Garrido P., Gil A.: “Prevalence and predictors of breast and cervical cancer screening among spanish women with diabetes”, Diabetes Care, 2009, 32, 8, 1470-1472.

8. Babazono T., Nyumura I., Toya K., Hayashi T., Ohta M., Suzuki K., Kiuchi Y., Iwamoto Y.: “Higher levels of urinary albumin exretion within the normal range predict faster decline in glomerular filtration rate in diabetic patients”, Diabetes Care, 2009, 32, 8, 1518-1520.

9. Pruski M., Krysiak R., Okopień B.: „Pleiotropic action of short-term metformin and fenofibrate treatment, combined with lifestyle intervention, in type 2 diabetic patients with mixed dyslipidemii”, Diabetes Care, 2009, 32, 8, 1421-1424.

Ad.1. Problem nieotrzymania moczu dotyczy blisko 50% kobiet w średnim i starszym wieku. Przyczyną nietrzymania moczu nierzadko bywa stres psychologiczny. Nietrzymanie moczu z kolei prowadzi do istotnego pogorszenia jakości życia. Czynnikiem zwiększającym ryzyko wystąpienia nietrzymania moczu jest wzrost masy ciała, który pociąga za sobą większy ucisk na pęcherz moczowy i mięśnie cewki. Spośród innych czynników nietrzymania moczu wymienić należy: wiek, poprzednie porody i poprzednie histerektomie. Jedna z grup szczególnego ryzyka wystąpienia powyższego schorzenia są chore cierpiące z powodu cukrzycy typu 2. Ryzyko w tej grupie kobiet jest o 50 – 200% większe niż u kobiet bez cukrzycy. Wydaje się, że zmiany w mikrokrążeniu prowadzące do zmian w naczyniach siatkówki, nerek, czy nerwów rozwijają się również w pęcherzu. Ryzyko wystąpienia nietrzymania moczu wzrasta wraz z czasem trwania cukrzycy, stosowaniem w leczeniu insuliny, oraz z występowaniem innych późnych powikłań typu neuropatia obwodowa lub retinopatią.

Autorzy Phelan S., Kanaya A.M., Subak L.L., Hogan P.E., Espeland M.A., Wing R.R., Burgio K.L., DiLillo V., Gorin A.A., West D.S., Brown J.S. w pracy pt.: „Prevalence and risk factors for urinary incontinence in overweight and obese diabetic women” opublikowanej na łamach Diabetes Care, 2009, 32, 8, 1391-1397 próbowali udzielić odpowiedzi na pytanie, czy u kobiet cierpiących na cukrzycę typu 2 z nadwagą i/lub otyłością istnieją różnice w częstości występowania nietrzymania moczu w zależności od rasy, czy grupy etnicznej?

Autorzy do badania włączyli 2994 chore na cukrzycę typu 2 uczestniczki badania Look AHEAD. Autorzy stwierdzili, że nietrzymanie moczu występuje u 27% badanych. Ponadto, występowało ono częściej niż inne powikłania cukrzycy. Najczęściej nietrzymanie moczu rozpoznawano u białych kobiet (32%), rzadziej natomiast u afro-amerykanek (18%) i Azjatek (12%). Kobiety z BMI ≥ 35 kg/m2 miały wyższe ryzyko wystąpienia nietrzymania moczu aniżeli kobiety bez otyłości. Ryzyko to było również wyższe u kobiet po przebytej ciąży i po przebytych infekcjach dróg moczowych.

Reasumując, u kobiet chorych na cukrzycę typu 2 nietrzymanie moczu występuje częściej niż inne późne powikłania. Nietrzymanie moczu ponadto występuje częściej u kobiet rasy białej, zwłaszcza u tych z BMI ≥ 35 kg/m2.

Ad.2. Wzrostowi glikemii towarzyszy wzrost ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz śmiertelności ogólnej. Ryzyko zgonu rośnie zwłaszcza u osób z nierozpoznaną cukrzycą i u osób z nietolerancją glukozy lub nieprawidłową glikemia na czczo. Gro przeprowadzonych badań oparto na ocenie glikemii na czczo i glikemii poposiłkowej. Nie przeprowadzono natomiast badań opartych na ocenie stężenia hemoglobiny glikowanej.

Autorzy Saydah S., Tao M., Imperatore G., Gregg E. w pracy: “GHb level and subsequent mortality among adults in the U.S.” opublikowanej w Diabetes Care, 2009, 32, 8, 1440-1446 za cel postawili sobie przebadanie związku pomiędzy hiperglikemią określoną na podstawie poziomu GHb a śmiertelnością (określaną na podstawie danych urzędowych).

Autorzy do badania włączyli dorosłych w wieku ≥ 20 roku życia, którzy brali udział w NHANES III w latach 1988-1994, o których mieli kompletne dane, w tym również dotyczące GHb (n=19025) i obserwowali ich do 2000 roku. Autorzy wykazali, że wzrostowi GHb towarzyszy wzrost śmiertelności z różnych przyczyn, z powodu powikłań sercowych i z powodu nowotworów. Autorzy wykazali także, że u osób z GHb ≥ 8% w stosunku do chorych z GHb<6% towarzyszy ryzyko zgonu 2,59 –raza większe (3,38 wzrost ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i 2,64 raza większe ryzyko zgonu z powodu nowotworu). U chorych na cukrzycę ryzyko zgonu wzrastało odpowiednio o 1,68 w przypadku śmiertelności ogólnej i 2,48-raza w odniesieniu do śmiertelności z przyczyn sercowo – naczyniowych.

Autorzy wnioskują na podstawie przeprowadzonych bada, iż GHb może być stosowany jako dobry parametr oceny ryzyka wzrostu śmiertelności zarówno u chorych na cukrzycę, jak i u osób bez cukrzycy.

Ad.3.W badaniach prowadzonych od ponad 15 lat wykazano, że stosując krótko, czy tez długodziałąjące analogi insulinowe, pompy insulinowe oraz częste ….. między glikemiami udaje się doprowadzić do obniżenia HbA1c wśród chorych na cukrzycę typu 1. Tym niemniej ryzyko wystąpienia hipoglikemii jest nadal stosunkowo wysokie. Hipoglikemia pozostaje głównym czynnikiem limitującym osiagnięcie euglikemii u chorych na cukrzycę typu 1.

Wprowadzenie na rynek urządzeń do ciągłego monitorowania glikemii (CGM) niewątpliwie zwiększy ilość potencjalnych osób, u których uda się uzyskać dobre wyrównanie glikemii. W badaniach przeprowadzonych u 322 dorosłych i dzieci chorych na cukrzycę typu 1 z HbA1c wyjściowo ≥ 7% z JDRF wykazano, że stosowanie CGM prowadzi do poprawy HbA1c bez wzrostu ryzyka wystąpienia hipoglikemii u dorosłych w wieku ≥ 25 lat, natomiast u dzieci nie wykazano takiego efektu.

Autorzy Juvenile Diabetes Research Foundation Continuous Glucose Monitoring Study Group w doniesieniu: “The effect of continuous glucose monitoring in well-controlled type 1 diabetes” opublikowanym w Diabetes Care, 2009, 32, 8, 1378-1383 ocenili korzyści ze stosowania CGM u dzieci i dorosłych chorych na cukrzycę typu 1. Badaniem objęto 129 dorosłych i dzieci z cukrzycą typu 1 leczonych intensywnie insuliną z HbA1c < 7%.

Autorzy wykazali, że szansa obniżenia glikemii do wartości ≤ 7% była wyższa u chorych z CGM w porównaniu do osób bez CGM. Czas utrzymania się glikemii < 60 mg/dl był krótszy u leczonych z użyciem CGM aniżeli u osób, u których nie stosowano CGM.

Autorzy postulują zatem, iż obniżenie HbA1c oraz mniejsze ryzyko hipoglikemii występuje u chorych na cukrzycę typu 1 leczonych z użyciem CGM.

Ad.4. Układ reninowo-angiotensynowy odgrywa ważna role w regulacji ciśnienia tętniczego oraz gospodarki wodno-elektrolitowej. Jego znaczenie jest również kluczowe w patogenezie powikłań sercowo-naczyniowych, nerkowych oraz metabolicznych. W przeprowadzonych badaniach wykazano, że pewne genetyczne warianty tego układu zwiększają ryzyko rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych i nerkowych. Polimorfizm I/D ACE wiąże się z ryzykiem rozwoju choroby niedokrwiennej serca oraz ze zwiększonym ryzykiem rozwoju niewydolności nerek. Polimorfizm M235T angiotensynogenu natomiast wiązał się z ryzykiem rozwoju nadciśnienia. Z kolei polimorfizm A1166C genu receptora I dla angiotensyny II powodował wzrost ryzyka rozwoju nadciśnienia i choroby niedokrwiennej. W wielu innych badaniach wykazano, iż blokadzie układu RAA towarzyszy zmniejszenie ryzyka powikłań sercowo-naczyniwoych i nerkowych.

Autorzy Konoshita T., Kato N., Fuchs S., Mizuno S., Aoyama C., Motomura M., Makino Y., Wakahara S., Inoki I., Miyamori I., Pinet F. w pracy: “Genetic variant of the rennin-angiotensin system and diabetes influences blood pressure response to angiotensin receptor blockers” (Diabetes Care, 2009, 32, 8, 1485-1490) przeanalizowali znaczenie genetycznych wariantów układu RAA w odpowiedzi na blokadę receptora I dla angiotensyny II (ARB).

Autorzy badaniem objęli kolejnych 231 chorych na nadciśnienie, w tym 45 choryuch na cukrzycę typu 2. U wszystkich badanych określono 5 wariantów genetycznych układu RAA (C5312T reniny, I/D ACE, M235T angiotensynogenu, A1166C ARB oraz C3123 A (ARB). Badani leczeni byli walsartanem w dawce 40-160 mg/dzień przez okres 3 miesięcy.

Największy spadek nadciśnienia tętniczego stwierdzono u chorych z wariantem C5312T reniny. W grupie osób z tym wariantem doszło również do największego spadku ciśnienia skurczowego i to zarówno u tych z cukrzycą, jak i bez cukrzycy.

Autorzy wnioskują, że genetyczny wariant reniny ma wpływ na odpowiedź na blokadę ARB. Sugerują zatem, że przy doborze leków należy brać pod uwagę genotyp reniny.

Ad.5. U części chorych na cukrzycę nie udaje się osiągnąć dobrego wyrównania glikemii. Co ciekawe u 33 do 66% wszystkich chorych na cukrzycę z podwyższonym HbA1c nie dochodzi do intensyfikacji leczenia. Wiele badań wskazuje na długi czas utrzymywania się podwyższonej glikemii u chorych na cukrzycę typu 2. Nie do końca wyjaśniono przyczyny braku przez długi czas intensyfikacji leczenia chorych na cukrzycę typu 2 mimo utrzymującego się złego wyrównania glikemii.

Autorzy Lafata J.E., Dibie E.A., Divine G.W., Yood M.E.U., McCarthy B.D. w artykule: “Sustained hyperglycemia among patients with diabetes”, który ukazał się w Diabetes Care (2009, 32, 8, 1447-1452) za cel postawili sobie znalezienie czynników, które wiążą się z wydłużeniem czasu złego wyrównania metabolicznego.

Autorzy przebadali 5070 chorych na cukrzycę typu 2 z HbA1c > 8% leczonych doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi, u których nie podjęto intensyfikacji leczenia.

Autorzy wykazali, ze po 1 roku leczenia u 8% uzyskano HbA1c > 8%, zaś u 38% udało się to po 5 latach. U chorych leczonych pochodnymi sulfonylomocznika ryzyko hiperglikemii jest wyższe, niż u leczonych metforminą. Ryzyko to rośnie wraz z wiekiem oraz w grupie afro-amerykanów. Dłuższy okres utrzymywania się braku zmian w HbA1c występował także w przypadku konieczności dopłacenia do leku przez pacjenta.

Autorzy wnioskują, że zbyt długo zwleka się z wprowadzeniem modyfikacji leczenia u źle wyrównanych metabolicznie chorych na cukrzycę typu 2. Wśród przyczyn tego stanu rzeczy wymieniają: konieczność dopłaty do leku, słaby kontakt pacjenta z lekarzem, oraz inne czynniki uniemożliwiające interwencję.

Ad.6. Ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych u chorych na cukrzycę jest ogromne. Autorzy Winston G.J., Barr R.G., Carrasquillo O., Bertoni A.G., Shea S. w pracy zatytułowanej: “Sex and racial/ethnic differences in cardiovascular disease risk factor treatment and control among individuals with diabetes in the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA)”(Diabetes Care, 2009, 32, 8, 1467-1469) zbadali, czy istnieją różnice w czynnikach ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych u chorych na cukrzycę w zależności od rasy i płci.

Badaniem objęli chorych uczestniczących w Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA). Grupa ta liczyła łącznie 6814 osób w wieku 45-84 lat. 926 spośród nich to chorzy na cukrzycę. Autorzy wykazali, że kobiety, w porównaniu do mężczyzn, miały o 9% wyższe prawdopodobieństwo występowania podwyższonego stężenia LDL-cholesterolu (> 130 mg/dl), jak i o 9% wyższe prawdopodobieństwo wystąpienia wyższego ciśnienia skurczowego (> 130 mmHg).

Z badań wynikało również iż mniejsza ilość kobiet zażywała aspirynę (odpowiednio kobiety 23%, mężczyźni 33%, p<0,001). Afro-amerykanki i Hiszpanki miały wyższe ciśnienie tętnicze i rzadziej zażywały aspirynę aniżeli kobiety białe rasy niehiszpańskiej.

Z badań wynika zatem, iż kobiety chore na cukrzycę, zwłaszcza Afro-amerykanki i Hiszpanki, rzadziej osiągają cele terapeutyczne.

Ad.7. Dowiedziono, iż kobiety cierpiące z powodu cukrzycy obciążone są większym ryzykiem zachorowania na raka piersi. Ryzyko zgonu z powodu raka piersi w tej grupie kobiet jest wyższe niż w przypadku kobiet nie dotkniętych cukrzycą. Wykazano także, iż u kobiet otyłych wzrasta ryzyko zgonu z powodu raka szyjki macicy. W Hiszpanii kobietom w wieku 50-69 lat zaleca się mamografię co 1-2 lat, a w przypadku występowania czynników ryzyka granica rozpoczęcia regularnych badań mamograficznych obniżona jest do 40 roku życia. Rekomendowane jest również wykonywanie wymazu z szyjki macicy metodą Papanicolaou co 2 lata począwszy od 3 roku po rozpoczęciu aktywności płciowej.

Autorzy Jimenez-Garcia R., Hernandez-Barrera V., Carrasco-Garrido P., Gil A.: w pracy pt.: “Prevalence and predictors of breast and cervical cancer screening among spanish women with diabetes” opublikowanej w Diabetes Care, 2009, 32, 8, 1470-1472 przeanalizowali częstość wykonywania mammografii i wymazów z szyjki macicy wykonywanych metodą Papanicolaou u kobiet dotkniętych cukrzycą w Hiszpanii. Badanie przeprowadzono poprzez zapytanie kolejno zgłaszających się kobiet, czy wykonywały powyższe badania w okresie ostatnich 2-3 lat.

Powyższe badania wykazały, iż kobiety chorujące na cukrzycę rzadziej wykonywały badania mammograficzne i wymazy (odpowiednio 57,9% i 61,5%) aniżeli kobiety bez cukrzycy (odpowiednio 61,9% i 65,5%). Po adjustacji do wieku, wykształcenia, zarobków, chorób współistniejących, palenia tytoniu, otyłości i aktywności fizycznej nadal wykonywanie badań przesiewowych było istotnie gorsze u kobiet z cukrzycą w porównaniu do tych bez cukrzycy.

Jak postulują autorzy, należałoby przeprowadzić akcje edukacyjne zwiększające świadomość ryzyka zachorowania na raka piersi czy też raka szyjki macicy w grupie kobiet z cukrzycą.

Ad.8. Narastaniu albuminurii i proteinemii towarzyszy ryzyko progresji cukrzycowej choroby nerek. Zwiększone wydalanie albumin z moczem, nawet w granicach normy, świadczyć może również o zwiększonym ryzyku rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych. Wydalanie albumin z moczem jest określane wartością arbitralną (<30 mg/g kreatyniny).

Autorzy Babazono T., Nyumura I., Toya K., Hayashi T., Ohta M., Suzuki K., Kiuchi Y., Iwamoto Y. w pracy: “Higher levels of urinary albumin exretion within the normal range predict faster decline in glomerular filtration rate in diabetic patients” opublikowanej w Diabetes Care, 2009, 32, 8, 1518-1520 zbadali zależność pomiędzy albuminurią a spadkiem filtracji kłębuszkowej (GFR) u chorych na cukrzycę.

Autorzy do badania włączyli 5449 Japończyków chorych na cukrzycę i podzielili ich w zależności od płci i wydalania albumin z moczem (<5 mg/g, 5-9 mg/g, 10-28 mg/g, 30-99 mg/g, 100-299 mg/g, 300-999 mg/g, 1000-2999 mg/g i ≥ 3000 mg/g kreatyniny) i obserwowali ich przez 5 lat. U badanych określono także eGFR zgodnie ze wzorem zaakceptowanym przez Japońskie Towarzystwo Nefrologiczne.

Autorzy wykazali, że wyższemu wydalaniu albumin z moczem towarzyszył szybszy spadek eGFR i to zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn. Ponadto, wydalaniu albumin z moczem > 10 mg/g kreatyniny u kobiet i > 5 mg/g kreatyniny u mężczyzn, towarzyszyło istotnie szybsze obniżanie się eGFR w porównaniu do osób z wydalaniem albumin z moczem < 5 mg/g kreatyniny.

Reasumując, badania dowiodły, że wyższemu wydalaniu albumin z moczem, nawet w granicach normy, towarzyszy szybszy spadek eGFR. Bardzo ciekawe doniesienie.

Ad.9. Aktywatory PPAR-α (fibraty) są szeroko stosowanymi lekami wśród chorych z zaburzeniami lipidowymi i z zaburzeniami gospodarki węglowodanowej. Leki te poza działaniem hipoglipemizującym wywierają także działanie niezależne od wpływu na gospodarkę lipidową typu: działanie przeciwzapalne, antyoksydacyjne, przeciwtrombolityczne i poprawiające czynność śródbłonka. Wykazano, że metformina jest jedynym lekiem przeciwcukrzycowym zmniejszającym ilość incydentów sercowo-naczyniowych, który poprawia ponadto zaburzenia lipidowe, hemostazę i wywierający działanie przeciwzapalne. Bardzo ciekawy, w tej sytuacji, wydaje się łączny efekt stosowania metforminy i fibratów.

Autorzy Pruski M., Krysiak R., Okopień B. w artykule: „Pleiotropic action of short-term metformin and fenofibrate treatment, combined with lifestyle intervention, in type 2 diabetic patients with mixed dyslipidemii” (Diabetes Care, 2009, 32, 8, 1421-1424) zbadali wpływ stosowania krótkodziałajacej metforminy i fibratów na gospodarkę lipidową i węglowodanową, na czynniki ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych oraz na uwalnianie cytokin przez monocyty u chorych na cukrzycę typu 2 z normo dyslipidemią. Badaniem objęli 128 chorych na cukrzycę typu 2 z mierną dyslipidemii, początkowo leczonych metforminą lub placebo a następnie dodano u nich w leczeniu mikronizowany fenofibrat lub placebo. Autorzy wykazali, że fenofibrat poprawia cukrzycową dyslipidemię indukując zmiany w stężeniu CRP, fibrynogenu, PAI-1 i monocytokin release. Metformina wpływa natomiast na gospodarkę węglowodanową. Najlepszy efekt plejotropowy obserwowano po dodaniu do metforminy fenofibratu.

Autorzy wnioskują, że stosowanie metforminy łącznie z fenofibratem zapewnia lepszy efekt aniżeli stosowanie samej metofrminy i wywiera korzystny wpływ na czynniki zapalne, hemostazę i wydzielanie cytokin przez monocyty.

prof. dr hab. n. med. Władysław Grzeszczak