Kardiologia – marzec 2009

Na łamach marcowego numeru European Heart Journal przedstawiono wyniki badania Associate – randomizowanej, kontrolowanej placebo próby z zastosowaniem iwabradyny u ponad 900 pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową, leczonych beta-adrenolitykiem (Jean-Claude Tardif i wsp. Efficacy of the If current inhibitor ivabradine in patients with chronic stable angina receiving beta-blocker therapy: a 4 month, randomized, placebo-controlled trial. European Heart Journal 2009;30:540). Warto podkreślić, że drugim autorem pracy jest Polak – prof. Piotr Ponikowski. Podstawę leczenia stanowił atenolol w dawce 50 mg/dobę. Chorzy byli randomizowani do grupy leczonej iwabradyną w dawce 5 mg a następnie 7.5 mg, dwa razy na dobę lub placebo. Uczestników trzykrotnie poddawano testom wysiłkowym: wyjściowo oraz po 2 i 4 miesiącach terapii. Po 4 miesiącach w grupie iwabradyny odnotowano m.in. istotne wydłużenie czasu do wystąpienia dolegliwości dławicowych oraz czasu do obniżenia ST o 1 mm – o 30 sek w porównaniu do placebo. Leczenie skojarzone było dobrze tolerowane. Z powodu bradykardii zatokowej leczenie w grupie otrzymującej iwabradynę przerwano jedynie u 1% badanych. We wnioskach autorzy podkreślają, że połączenie iwabradyny z atenololem w powszechnie stosowanej dawce przyniosło zwiększenie skuteczności przy dobrej tolerancji i bezpieczeństwie leczenia. Takiego wyniku można było się spodziewać. Co nowego wnosi badanie? Przypomnę, że w europejskich wytycznych z 2006 roku dotyczących terapii stabilnej choroby wieńcowej zalecane jest stosowanie iwabradyny u chorych z przeciwwskazaniami do podania beta-adrenolityków lub nietolerujących leków z tej grupy. W analizowanym badaniu iwabradynę dodawano do standardowej dawki beta-adrenolityku. Wyniki badania wskazują, że u chorego leczonego i tolerującego typową dawkę beta-adrenolityku możemy dodać iwabradynę spodziewając się poprawy wydolności wieńcowej poprzez dalsze zwolnienie częstości serca. Praca została opatrzona komentarzem redakcyjnym Ahmada Sajadieh, co oczywiście podkreśla jej znaczenie. (Sajadieh A. A new combination therapy in stable angina pectoris. European Heart Journal 2009;30:524). Autor komentarza przypomina, że w zaleceniach ESC poświęconych stabilnej dusznicy bolesnej sugeruje się zastosowanie monoterapii pełną dawką beta-blokera a następnie, w przypadku niedostatecznej skuteczności, dołączenie antagonisty wapnia z grupy pochodnych dihydropirydyny. Jego zdaniem skuteczność takiego połączenia jest jednak mała, a działanie leków utrzymuje się zaledwie do 6 godzin od ich przyjęcia. Ponadto, w praktyce klinicznej stosuje się zwykle niższe niż maksymalne dawki beta-adrenolityków. Istnieje, zatem potrzeba opracowania alternatywnych sposobów leczenia. Sajadieh uważa, że u chorych z dolegliwościami dławicowymi, nietolerujących pełnych dawek beta-adrenolityków, jednym z najlepiej udokumentowanych sposobów postępowania jest dołączenie do terapii iwabradyny. Warto przypomnieć, że skuteczność skojarzonej terapii beta-adrenolityku z iwabradyną została udowodniona w badaniu Beautiful w podgrupie chorych z niedokrwienną niewydolnością serca i częstością rytmu serca >70 uderzeń/minutę. Nasuwa się pytanie na ile jest to lepsza opcja terapeutyczna od zwiększania dawki beta-adrenolityku? Odpowiedź na to pytanie wymaga jednak zaprojektowania kolejnego badania.

Liczy się całkowita ilość spożywanych dziennie kalorii a nie skład diety odchudzającej – to zaskakujący wniosek z amerykańskiego badania, które zostało opublikowane w lutowym numerze New England Journal of Medicine (Frank M. Sacks i wsp. Comparison of weight-loss diets with different compositions of fat, protein, and carbohydrates. N Engl J Med 2009;360:859). W omawianym badaniu, ponad 800 dorosłych osób z nadwagą i otyłością przydzielono do jednej z czterech diet, w których procent energii pochodzącej z tłuszczów, białka i węglowodanów wynosił odpowiednio: 20, 15 i 65%; 20, 25 i 55%; 41, 15 i 45% oraz 40, 25 i 35%. Niezależnie od składu, wszystkie diety zawierały 750 kcal mniej od wartości spożywanych dziennie przed włączeniem do badania. Po 6 miesiącach, średnie obniżenie masy ciała w każdej z grup wynosiło około 6 kg. Po 2 latach, żadna z analizowanych diet nie wykazywała wyższości nad pozostałymi. Wszystkie analizowane diety odchudzające były porównywalnie skuteczne, niezależnie od zawartości tłuszczów, białka i węglowodanów. To wg mnie zaskakujący wniosek, w kontekście wcześniejszych prac (również osobistych doświadczeń), z których wynikało, że dieta ubogowęglowodanowa i bogatobiałkowa ma wyższość nad konwencjonalną dietą bogatą w węglowodany i ubogą w tłuszcze.

W marcowym numerze Archives of Internal Medicine ukazał się artykuł Rashmi Sinha I wsp. z National Cancer Institute, National Institutes of Health, w którym wykazano, że jedzenie czerwonego, przetworzonego mięsa związane jest z niewielkim wzrostem ryzyka zgonu, w tym zarówno z przyczyn sercowo-naczyniowych, jak i nowotworowych (Sinha R, et al. Arch Intern Med. 2009;169:543-545, 562-571). Badaniem ankietowym dotyczącym nawyków żywieniowych objęto ponad pół miliona osób. Czas obserwacji wynosił 10 lat. Wzrost ryzyka był wprost proporcjonalny do ilości i stopnia przetworzenia spożywanego czerwonego mięsa. Zależności takiej nie obserwowano w stosunku do mięsa białego (kura, indyk, ryby). Warto podkreślić, że wyniki badania są zgodne z rekomendacjami American Institute for Cancer Research zalecającymi zmniejszenie spożywania częrwonego, przetworzonego mięsa. Kolejnym wyzwaniem będzie odpowiedź na pytanie dotyczące wpływu poszczególnych rodzajów mięsa na śmiertelność.

W marcowym numerze Annals of Internal Medicine zostały opublikowane rekomendacje grupy “US Preventive Services Task Force“ (USPSTF) dotyczące stosowania kwasu acetylosalicylowego (ASA) w prewencji pierwotnej chorób sercowo-naczyniowych (Aspirin for the prevention of cardiovascular disease: US Preventive Services Task Force recommendation statement. Ann Intern Med 2009; 150:396-404). Warto przypomnieć, że ostatnie rekomendacje ukazały się w 2002 roku. Autorzy zalecają stosowanie ASA u mężczyzn w wieku od 45 do 79 lat i kobiet w wieku od 55 do 79 lat. W tym okresie potencjalne korzyści związane ze zmniejszeniem częstości zawałów u mężczyzn i udarów u kobiet przewyższają ryzyko krwawień z przewodu pokarmowego. W rekomendacjach podkreślono również brak wystarczającej liczby badań do wiarygodnego określenia korzyści i ryzyka stosowania ASA w prewencji chorób sercowo-naczyniowych u mężczyzn i kobiet w wieku 80 i więcej lat. Podobnie, nie dysponujemy danymi uprawniającymi do stosowania ASA u kobiet poniżej 55 i mężczyzn poniżej 45 roku życia. Autorzy rekomendują dawkę 75 mg/dzień, jako tak samo skuteczną jak wyższe dawki ASA przy zachowaniu największego bezpieczeństwa w stosunku do powikłań krwotocznych z przewodu pokarmowego.

W marcowym numerze Circulation ukazał się bardzo ważny artykuł dla praktyki kardiologicznej wskazujący, że chorzy z wszczepionym stentem powlekanym (DES), otrzymujący dwa leki przeciwpłytkowe i wymagający zabiegu operacyjnego mogą bezpiecznie odstawić na 5-10 dni przed zabiegiem klopidogrel, pozostając na leczeniu ASA (Eisenberg MJ, Richard PR, Libersan D, et al. Safety of short-term discontinuation of antiplatelet therapy in patients with drug-eluting stents. Circulation 2009; DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.813667). Autorzy przeanalizowali 161 przypadków zakrzepicy w stencie, które wystąpiły, co najmniej miesiąc od założenia DES w kontekście przyjmowania każdego z leków przeciwpłytkowych. Okazało się, że większość z przeanalizowanych chorych nie brało żadnego z leków przeciwpłytkowych. Tylko 12% pacjentów przyjmowało oba leki przeciwpłytkowe. Jeśli pacjent przerwał przyjmowanie tienopirydyny, a kontynuował ASA to ryzyko było bardzo małe (6/94 chorych). Należy jednak pamiętać, że powyższa analiza ma szereg ograniczeń i uproszczeń. Ryzyko zakrzepicy zależy również od czasu, jaki upłynął od zabiegu stentowania i jest wyższe w pierwszych 6 miesiącach.

W lutowym numerze New England J Med pojawiła się od dawna oczekiwana publikacja (Hohnloser SH, et al. Effect of dronedarone on cardiovascular events in atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;360:668). Przypomnę, że zasadniczym celem tego badania było ustalenie czy stosowanie dronedaronu u chorych z AF zmniejszy częstość hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych (s-n) oraz zgonów ogółem. Do badania włączono ponad 4600 pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy dronedaronu lub placebo. Kryteria włączenia obejmowały występowanie napadowego lub przetrwałego AF oraz dodatkowych czynników ryzyka: wiek >70 lat, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, przebyty udar/TIA, inny przebyty zator systemowy, wymiar lewego przedsionka ≥50 mm, frakcja wyrzutowa ≤40%. Z badania wykluczono chorych z zaawansowaną niewydolnością serca – we wcześniejszym badaniu ANDROMEDA stwierdzono wzrost śmiertelności w grupie chorych z ciężką niewydolnością serca (klasa IV NYHA). Główny punkt końcowy obejmujący pierwszą hospitalizację z przyczyn s-n lub zgon z jakiekolwiek przyczyny wystąpił istotnie rzadziej w grupie dronedaronu w porównaniu do grupy placebo ( 32% vs 39%). Działania niepożądane wymagające przedwczesnego przerwania leczenia wystąpiły z równą częstością w obu porównywanych grupach (w tym również powikłania tarczycowe i płucne). To dobra wiadomość dla przyszłości dronedaronu. Czy dronedaron zastąpi amiodaron? Dotychczasowe obserwacje wskazują, że jest to lek bardziej bezpieczny, o ile nie stosowany w zaawansowanej niewydolności serca. Otwarta pozostaje kwestia skuteczności dronedaronu w utrzymaniu rytmu zatokowego? Wstępny raport wyników badania DIONYSOS wskazuje jednak, że dronedaron ustępuje w tym względzie miejsce amiodaronowi.

Zaskakujące wyniki przynosi metaanaliza badań poświęconych zależności pomiędzy zmianami stężenia cholesterolu HDL a wskaźnikami chorobowości i śmiertelności sercowo-naczyniowej (Matthias Briel i wsp. Association between change in high density lipoprotein cholesterol and cardiovascular disease morbidity and mortality: systematic review and meta-regression analysis. BMJ 2009;338:b92). Analiza meta-regresji objęła 108 prac. W analizie wieloczynnikowej, która objęła prawie 300 tysięcy chorych z grupy ryzyka sercowo-naczyniowego nie wykazano zależności pomiędzy wzrostem stężenia cholesterolu HDL pod wpływem leczenia a zmniejszeniem ryzyka sercowo-naczyniowego. Nasuwa się zatem wniosek, że zwiększanie poziomu cholesterolu HDL nie wydaje się zmniejszać ryzyka sercowo-naczyniowego a podstawowym celem interwencji powinno być obniżanie poziomu cholesterolu LDL. Implikacje kliniczne omawianej metaanalizy, pomimo licznych ograniczeń metodycznych wydają się dalekosiężne. Stawia ona bowiem pod znakiem zapytania dalszy rozwój leków zwiększających stężenie frakcji HDL. Wzrost stężenia HDL bez wpływu na ich funkcję wydaje się nie mieć istotnego wpływu na prewencję chorób sercowo-naczyniowych, co zostało potwierdzone w negatywnym badaniu z torcetrapibem.

Prawie rok od premiery wytycznych europejskich ukazały się wytyczne amerykańskie dotyczące diagnostyki i leczenia niewydolności serca (J Am Coll Cardiol published online Mar 26, 2009). W stosunku do poprzednich, sprzed czterech lat największe zmiany (zbliżone zresztą do rekomendacji europejskich) dotyczą kwalifikacji do elektroterapii, postępowania u chorych z migotaniem przedsionków oraz miejsca hormonów natriuretycznych w diagnostyce niewydolności serca. Wartość frakcji wyrzutowej kwalifikująca do wszczepienia kardiowertera-defibrylatora (ICD) została przesunięta z 30 do 35%. Pacjenci z implantowanym ICD, którzy znaleźli się w okresie skrajnej, opornej niewydolności serca powinni być poinformowani o możliwości wyłączenia ICD (deaktywacji urządzenia). Oznaczanie BNP i NT-proBNP jest zalecane nie tylko w diagnostyce różnicowej duszności u chorych z podejrzeniem ostrej niewydolności serca, ale również w stratyfikacji ryzyka w przypadku skurczowej i rozkurczowej niewydolności serca.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów pompy protonowej (IPP) może zmniejszać korzyści związane ze stosowaniem klopidogrelu po ostrym zespole wieńcowym (OZW). Na łamach Journal of the American Medical Association opublikowano wyniki retrospektywnego badania kohortowego, obejmującego chorych z OZW, których w latach 2003-2006 wypisano ze 127 szpitali grupy Veterans Affairs (Ho PM, et al. Risk of Adverse Outcomes Associated With Concomitant Use of Clopidogrel and Proton Pump Inhibitors Following Acute Coronary Syndrome. JAMA 2009;301:937). W analizie wieloczynnikowej przyjmowanie połączenia klopidogrelu z IPP związane było ze zwiększonym ryzykiem zgonu lub kolejnej hospitalizacji z powodu OZW. Wśród IPP najczęściej, bo w 60% przypadków stosowany był omeprazol. Pozostałe IPP (esomeprazol i pantoprazol) były podawane zbyt rzadko, żeby można ocenić znaczenie interakcji z klopidogrelem. Prawdopodobny mechanizm tego zjawiska związany jest z konkurencyjnym metabolizowaniem niektórych IPP oraz klopidogrelu przez izoenzym 2C19 cytochromu P-450. Podsumowując należy unikać skojarzenia klopidogrelu z omeprazolem. Preferowanymi IPP powinny być esomeprazol lub pantoprazol.

Na zakończenie chciałbym poświęcić kilka zdań dużym badaniom, których wyniki zostały zaprezentowane na niedawno zakończonym kongresie ACC w Orlando. Warto podkreślić, że tylko niektóre z nich zakończyły się sukcesem. Do takich „szczęśliwców” należy badanie JUPITER, którego premiera odbyła się na kongresie AHA pod koniec ubiegłego roku. Kolejne odsłony badania JUPITER wykazały, że obniżenie stężenia LDL i CRP jest wyznacznikiem korzyści leczenia rosuwastatyną. W badaniu JUPITER VTE stwierdzono istotne zmniejszenie liczby zdarzeń zatorowości żylnej w grupie zdrowych osób leczonych rosuwastatyną. W dwóch innych badaniach obserwowano korzystny efekt podania 80 mg atorwastatyny przed zabiegiem angioplastyki wieńcowej u chorych ze świeżym zawałem serca. Z kolei w badaniu AURORA nie zaobserwowano korzyści związanych ze zmniejszeniem powikłań sercowo-naczyniowych przy stosowaniu rosuwastatyny u chorych z zaawansowaną chorobą nerek pozostających na leczeniu hemodializami.

W retrospektywnej analizie badania HORIZONS AMI u chorych ze świeżym zawałem serca z uniesieniem ST wczesne podanie przed zabiegiem heparyny i.v. i 600 mg klopidogrelu zmniejszało ryzyko wczesnej zakrzepicy w stencie. W badaniu OMEGA nie zaobserwowano poprawy rokowania u chorych po zawale serca leczonych optymalnie po dodaniu kwasów omega-3. W badaniu ACTIVE-A wykazano, że połączenie klopidogrelu z ASA u chorych z migotaniem przedsionków i nietolerancją warfaryny istotnie zmniejsza ryzyko udaru w porównaniu do grupy leczonej samą ASA. Jednocześnie podwójna terapia przeciwpłytkowa zwiększała częstość powikłań krwotocznych. W badaniu STICH nie potwierdzono przewagi zabiegu plastyki lewej komory połączonego z pomostowaniem aortalno-wieńcowym (CABG) nad samą operacją CABG u chorych z pozawałową niewydolnością serca, zarówno, co do śmiertelności, częstości hospitalizacji a nawet poprawy tolerancji wysiłku.

prof. dr hab. med. Grzegorz Opolski