Diabetologia, wrzesień 2008

Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Nefrologii w Zabrzu Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach

Największym wydarzeniem w diabetologii we wrześniu 2008 był Zjazd Europejskiego Towarzystwa Badań nad Cukrzycą, który w dniach 06 – 10, 09,2008 odbył się w Rzymie. Tegoroczny Zjazd Europejskiego Towarzystwa Badań nad Cukrzycą, który stanowił ucztę intelektualną dla osób zajmujących się na co dzień leczeniem chorych na cukrzycę. Udział w nim wzięło około 18.000 uczestników, którzy mieli okazję zapoznać się z postępami w badaniach nad patogenezę oraz terapią cukrzycy.
W poniższym opracowaniu pragnę w pierwszej kolejność zwrócić uwagę na wystąpienia dotyczące zakończonego badania ADVANCE. Wyniki tego badania na 3 sesjach w czasie Zjazdu Europejskiego Towarzystwa Badań nad Cukrzycą zostaly przedstawione.
Wyniki badania ADVANCE I wynikające z tego wnioski praktyczne były w moich oczach jednym z najważniejszych w diabetologii we wrześniu 2008.Zanim przedstawię szczegółowo wyniki badania ADVANCE chciałbym przedstawić założenia tego badania.

Założenia badania ADVANCE
Planowanie tego badania było następujące:
1. wstępny plan 1999-2000 ,
2.przygotowanie protokołu badania 2000,
3. rozpoczęcie rekrutacji – lipiec 2001,
4.zakończenie rekrutacji – marzec 2003. Badanie miało międzynarodowy zasięg. Brało w nim udział 20 krajów , w tym Polska.
Do badania włączono następujących chorych:

  1. Chorzy z cukrzycą typu 2
  2. W wieku > 55 r.ż.
  3. Z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego lub z jednym z czynników ryzyka choroby układu sercowo-naczyniowego
  4. Z nadciśnieniem tętniczym i bez nadciśnienia
  5. Stosujący inne leki zgodnie ze standardami XXI wieku
    • inhibitory konwertazy angiotensyny
    • statyna
    • leki przeciwpłytkowe
  6. Stosujący leki hipoglikemizujące (HbA1c na koniec badania = 6,9%). Diaprel MR był stosowany w grupie intensywnej kontroli glikemii

Całe badanie podzielono na dwa ramiona – ramię hipotensyjne oraz ramię hipoglikemizujące . Zakończenie ramienia hipotensyjnego oraz prezentacja wyników miało miejsce we wrześniu 2007 ( opublikowano wyniki w The Lancet 2007; 370: 829-840) , zaś zakończenie ramienia hipoglikemizującego oraz prezentacja wyników właśnie w czerwcu 2008.

Punktami końcowymi interesującego nas ramienia hipoglikemizującego badania ADVANCE były:

  1. O charakterze makroangiopatii – zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar mózgu, zawał serca
  2. O charakterze mikroangiopatii – rozwój i progresja nefropatii, rozwój i progresja retinopatii
  3. Dodatkowe punkty końcowe – m.in.: śmiertelność ogólna, incydenty wieńcowe, incydenty naczyniowo-mózgowe

Bardzo ambitne i ciekawe punkty końcowe.

Charakterystykę chorych włączonych do badania
Charakterystykę chorych włączonych do badania przedstawiono w tabeli I.

Tabela I .Charakterystyka chorych właczonych do badania była następująca :
Parametr Leczeni
intensywnie
(n=5571)
Leczeni
standartowo
(n=5569)
średni wiek (lata) 66 66
średni czas trwania cukrzycy (lata) 7,9 8,0
Incydenty powikłań sercowo-naczyniowych w
wywiadzie (%)
32,2 32,3
Incydenty powikłań dotyczące małych naczyń (%) 10,3 10,5
Mikroalbuminuria w wywiadzie (%) 27 26,7

Wyniki badania:
1.Wyrównanie glikemii
Jak widać z przedstawionych wyników badań ( tabela II i III ) w grupie chorych leczonych intensywnie doszło do znamiennego obniżenia glikemii na czczo ( o 1,2 mmol/l) jak i do znamiennego obniżenia HbA1c ( o 0,67 %) . To bardzo znacząca różnica.

Tabela II. Wyrównanie glikemii , HbA1c, profil lipidowy i ciśnienia tętniczego w momencie rozpoczęcia badania
Parametr Leczeni intensywnie(n=5571) Leczeni standartowo(n=5569)
Glikemia na czczo( mmol/l) 8,51 8,48
Ciśnienie skurczowe (mmHg) 145,0 145,0
Ciśnienie rozkurczowe ( mmHg) 80,8 80,5
HbA1c ( %) 7,51 7,52
HDL- cholesterol (mmol/l) 1,26 1,25
LDL- cholesterol ( mmol/l) 3,12 3,11
Triglicerydy ( mmol/l) 1,6 1,64

 

Tabela III. Wyrównanie glikemii , HbA1c, profil lipidowy i ciśnienia tętniczego w momencie zakończenia badania
Parametr Leczeni intensywnie(n=5571) Leczeni standartowo(n=5569)
Glikemia na czczo( mmol/l) 6,49 7,30
Ciśnienie skurczowe (mmHg) 135,5 137,9
Ciśnienie rozkurczowe ( mmHg) 73,5 74,3
HbA1c ( %) 6,49 7,24
HDL- cholesterol (mmol/l) 1,24 1,25
LDL- cholesterol ( mmol/l) 2,64 2,65
Triglicerydy ( mmol/l) 1,7 1,82

 

2.Ryzyko wystąpienia pierwszorzędowych punktów końcowych badania

W tabeli IV przedstawiono częstość występowania pierwotnych punktów końcowych w grupie leczonych intensywnie oraz standartowo , oraz względna redukcja ryzyka u leczonych intensywnie.
Jak wynika z przedstawionych danych w tabeli po zastosowaniu intensywnego leczenia zmalała ilość incydentów sercowo-naczyniowych oraz powikłań dotyczących ze strony drobnych naczyń krwionośnych jeżeli rozpatrywano te incydenty łącznie. Znamiennie zmalała ilość powikłań dotyczących małych naczyn krwionośnych. Nie uległa zmniejszeniu ilość powikłań ze strony dużych naczyń krwionośnych.

3.Ryzyko wystąpienia drugorzędowych punktów końcowych badania

W tabeli V przedstawiono częstość występowania drugorzędowych punktów końcowych w grupie leczonych intensywnie oraz standartowo , oraz względna redukcja ryzyka u leczonych intensywnie.

Jak wynika z przedstawionych wyników badań intensywne leczenie w największym stopniu zmniejszyło względne ryzyko wystąpienia mikroalbuminurii de novo.
Wreszcie badania dowiodły, iż ryzyko zgonu u leczonych intensywnie hipoglikemizująco i intensywnie przeciwnadciśnieniowo było o 18% niższe niż u leczonych standardowo. Ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych u leczonych intensywnie hipoglikemizująco i przeciwnadciśnieniowo było natomiast o 24%!!! niższe niż u leczonych konwencjonalnie. Dużo niższe, albowiem aż o 33%!!!, było również, wśród leczonych intensywnie, ryzyko rozwoju świeżej bądź postępującej nefropatii.
Na zakończenie badania autorzy zasugerowali, iż wieloczynnikowe leczenie Diaprelem MR i Noliprilem skutecznie zapobiega ciężkim powikłaniom naczyniowym u chorych na cukrzycę typu 2.

Podsumowanie:
W ramieniu hipoglikemizujacym badania ADVANCE w grupie chorych na cukrzyce typu 2 leczonych intensywnie z zastosowaniem gliklazydu MR wykazano obniżenie HbA1c do wartości < 6,5% . Jednoczesnie towarzyszyło temu zmniejszenie ryzyka wystapienia incydentów dotyczących dużychdużych małych naczyn krwionośnych oceniane łącznie. Główna przyczyna obniżenia ryzyka o 10% było obniżenie ryzyka rozwoju lub progresji neuropatii o 21%. Autorzy nie wykazali redukcji powikłań sercowo-naczyniowych.
Nie należy jednak zapominać , że powadzonej intensywnej terapii hipoglikemizujacej towarzyszyło jednocześnie wzrost ryzyka występowania incydentów ciężkiej hipoglikemii oraz incydentów hospitalizacji.
Autorzy pracy nie wykazali wzrostu ryzyka zgonu z jakiejkolwiek przyczyny jak i z przyczyn sercowo-naczyniowych u leczonych intensywnie. Wyniki tego badania są sprzeczne z wynikami badania ACCORD ( gdzie wzrost ryzyka zgonu stwierdzano).
W badaniu ADVANCE wykazano , że ryzyko rozwoju de novo nefropatii cukrzycowej jak i progresja nefropatii cukrzycowej ulega zmniejszeniu o 1/5. Zmniejszenie ryzyka rozwoju nefropatii cukrzycowej jak i zmniejszenie ryzyka progresji tego powikłania jest również ważne z powodu ogromnego ryzyka rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych u chorych z niewydolnością nerek.
Ciekawym jest fakt , że intensyfikacja leczenia hipoglikemizującego nie doprowadziła do zmniejszenia ryzyka rozwoju i progresji retinopatii cukrzycowej.
Pragnę w tym miejscu , na goraco , podkreślić , że największym osiągnięciem badania ADVANCE jest zmiejszenie ryzyka wystapienia i progresji nefropatii cukrzycowej.
To dopiero pierwszy komentarz do badania ADVANCE. Myślę , że z biegiem czasu jeszcze wiele ciekawych wniosków wyciągniemy.

prof. dr hab. n. med. Władysław Grzeszczak

Tabela IV. Pierwszorzędowe punkty końcowe badania
Pierwszorzędowe punkty końcowe badania Leczeni
intensywnie
Leczeni
zachowawczo
Względne zmniejszenie
ryzyka (%)
Incydent sercowo-naczyniowy
i powikłanie dotyczące
małych naczyń (%)
18,1 20,0 10
Incydent
sercowo-naczyniowy (%)
10 10,6 6
Zawal serca nie
zakończony zgonem (%)
2,7 2,8 2
Udar nie
zakończony zgonem (%)
3,8 3,8 -2
Zgon z przyczyn
sercowo-naczyniowych (%)
4,5 5,2 12
Powikłania dotyczące
małych naczyń (%)
9,4 10,9 14
Nowa lub
pogorszenie neuropatii (%)
4,1 5,2 21
Nowa lub
pogorszenie retinopatii (%)
6 6,3 5
Tabela V. Drugorzędowe punkty końcowe badania
Drugorzędowe punkty końcowe badania Leczeni intensywnie Leczeni zachowawczo Względne zmniejszenie ryzyka (%)
Zgon 8,9 9,6 7
Duży incydent wieńcowy 5,6 6,1 8
Wszystkie incydenty wieńcowe 10,1 10,3 2
Duży incydent mózgowy 4,3 4,4 3
Wszystkie incydenty mózgowe 6,3 5,9 -8
Niewydolność sercowa 3,9 4,1 5
Incydent dotyczący naczyń obwodowych 6,2 6,6 6
Wszystkie incydenty sercowo-naczyniowe 22,1 22,4 1
Nowy wykryta mikroalbuminuria 23,7 25,7 9
Zaburzenie widzenia 54,4 54,1 0
Nowa lub pogorszenie retinopatii 42,2 41,5 -4
Zaburzenie czynności poznawczych 16,1 16,4 2
Demencja 1,1 0,9 -27
Hospitalizacja 44,9 42,8 -7