Diabetologia – czerwiec 2008

Na ostatnim Zjeździe American Diabetes Association , który odbył się w San Francisco w dniach 06-10,06,2008 na specjalnej sesji przedstawiono wyniki ramienia hipoglikemizujacego badania ADVANCE. Jednocześnie w czasopiśmie N Engl J Med. W formie elektronicznej, a kilka dni później drukiem ukazała się publikacja pt. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes ( N Engl J Med. , 2008, 358, 2560 – 2572) .
Wyniki badania ADVANCE I wynikające z tego wnioski praktyczne są w moich oczach najważniejszym wydarzeniem w diabetologii w czerwcu 2008 .
Zanim przedstawię szczegółowo wyniki badania ADVANCE chciałbym przedstawić założenia tego badania.

Założenia badania ADVANCE

Planowanie tego badania było następujące : 1. wstępny plan 1999-2000 , 2.przygotowanie protokołu badania 2000, 3. rozpoczęcie rekrutacji – lipiec 2001, 4.zakończenie rekrutacji – marzec 2003. Badanie miało międzynarodowy zasięg. Brało w nim udział 20 krajów , w tym Polska.
Do badania włączono następujących chorych:
 

  1. Chorzy z cukrzycą typu 2
  2. W wieku > 55 r.ż.
  3. Z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego lub z jednym z czynników ryzyka choroby układu sercowo-naczyniowego
  4. Z nadciśnieniem tętniczym i bez nadciśnienia
  5. Stosujący inne leki zgodnie ze standardami XXI wieku

 

  • inhibitory konwertazy angiotensyny
  • statyna
  • leki przeciwpłytkowe

 

  • Stosujący leki hipoglikemizujące (HbA1c na koniec badania = 6,9%). Diaprel MR był stosowany w grupie intensywnej kontroli glikemii

    Całe badanie podzielono na dwa ramiona – ramię hipotensyjne oraz ramię hipoglikemizujące . Zakończenie ramienia hipotensyjnego oraz prezentacja wyników miało miejsce we wrześniu 2007 ( opublikowano wyniki w The Lancet 2007; 370: 829-840) , zaś zakończenie ramienia hipoglikemizującego oraz prezentacja wyników właśnie w czerwcu 2008.

    Punktami końcowymi interesującego nas ramienia hipoglikemizującego badania ADVANCE były:

    1. O charakterze makroangiopatii – zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar mózgu, zawał serca
    2. O charakterze mikroangiopatii – rozwój i progresja nefropatii, rozwój i progresja retinopatii
    3. Dodatkowe punkty końcowe – m.in.: śmiertelność ogólna, incydenty wieńcowe, incydenty
      naczyniowo-mózgowe

    Bardzo ambitne i ciekawe punkty końcowe.

    Charakterystykę chorych włączonych do badania

    Charakterystykę chorych włączonych do badania przedstawiono w tabeli I.

     

    Tabela I .Charakterystyka chorych właczonych do badania była następująca :
    Parametr Leczeni
    intensywnie

    (n=5571)

    Leczeni
    standartowo
    (n=5569)
    Średni wiek (lata) 66 66
    Średni czas trwania cukrzycy (lata) 7,9 8,0
    Incydenty powikłań sercowo-naczyniowych w
    wywiadzie (%)
    32,2 32,3
    Incydenty powikłań dotyczące małych naczyń (%) 10,3 10,5
    Mikroalbuminuria w wywiadzie (%) 27 26,7

    Wyniki badania:

    1.Wyrównanie glikemii

    Jak widać z przedstawionych wyników badań ( tabela II i III ) w grupie chorych leczonych intensywnie doszło do znamiennego obniżenia glikemii na czczo ( o 1,2 mmol/l) jak i do znamiennego obniżenia HbA1c ( o 0,67 %) . To bardzo znacząca różnica.

    Tabela II. Wyrównanie glikemii , HbA1c, profil lipidowy i ciśnienia tętniczego w momencie rozpoczęcia badania
    Parametr Leczeni intensywnie(n=5571) Leczeni standartowo(n=5569)
    Glikemia na czczo( mmol/l) 8,51 8,48
    Ciśnienie skurczowe (mmHg) 145,0 145,0
    Ciśnienie rozkurczowe ( mmHg) 80,8 80,5
    HbA1c ( %) 7,51 7,52
    HDL- cholesterol (mmol/l) 1,26 1,25
    LDL- cholesterol ( mmol/l) 3,12 3,11
    Triglicerydy ( mmol/l) 1,6 1,64

     

    Tabela III. Wyrównanie glikemii , HbA1c, profil lipidowy i ciśnienia tętniczego w momencie zakończenia badania
    Parametr Leczeni intensywnie(n=5571) Leczeni standartowo(n=5569)
    Glikemia na czczo( mmol/l) 6,49 7,30
    Ciśnienie skurczowe (mmHg) 135,5 137,9
    Ciśnienie rozkurczowe ( mmHg) 73,5 74,3
    HbA1c ( %) 6,49 7,24
    HDL- cholesterol (mmol/l) 1,24 1,25
    LDL- cholesterol ( mmol/l) 2,64 2,65
    Triglicerydy ( mmol/l) 1,7 1,82

    2.Ryzyko wystąpienia pierwszorzędowych punktów końcowych badania

    W tabeli IV przedstawiono częstość występowania pierwotnych punktów końcowych w grupie leczonych intensywnie oraz standartowo , oraz względna redukcja ryzyka u leczonych intensywnie.

    Jak wynika z przedstawionych danych w tabeli po zastosowaniu intensywnego leczenia zmalała ilość incydentów sercowo-naczyniowych oraz powikłań dotyczących ze strony drobnych naczyń krwionośnych jeżeli rozpatrywano te incydenty łącznie. Znamiennie zmalała ilość powikłań dotyczących małych naczyn krwionośnych. Nie uległa zmniejszeniu ilość powikłań ze strony dużych naczyń krwionośnych.

    3.Ryzyko wystąpienia drugorzędowych punktów końcowych badania

    W tabeli V przedstawiono częstość występowania drugorzędowych punktów końcowych w grupie leczonych intensywnie oraz standartowo , oraz względna redukcja ryzyka u leczonych intensywnie.

    Jak wynika z przedstawionych wyników badań intensywne leczenie w największym stopniu zmniejszyło względne ryzyko wystąpienia mikroalbuminurii de novo.

    Podsumowanie:

    W ramieniu hipoglikemizujacym badania ADVANCE w grupie chorych na cukrzyce typu 2 leczonych intensywnie z zastosowaniem gliklazydu MR wykazano obniżenie HbA1c do wartości < 6,5% . Jednoczesnie towarzyszyło temu zmniejszenie ryzyka wystapienia incydentów dotyczących dużych dużych małych naczyn krwionośnych oceniane łącznie. Główna przyczyna obniżenia ryzyka o 10% było obniżenie ryzyka rozwoju lub progresji neuropatii o 21%. Autorzy nie wykazali redukcji powikłań sercowo- naczyniowych. Nie należy jednak zapominać , że powadzonej intensywnej terapii hipoglikemizujacej towarzyszyło jednocześnie wzrost ryzyka występowania incydentów ciężkiej hipoglikemii oraz incydentów hospitalizacji. Autorzy pracy nie wykazali wzrostu ryzyka zgonu z jakiejkolwiek przyczyny jak i z przyczyn sercowo-naczyniowych u leczonych intensywnie. Wyniki tego badania są sprzeczne z wynikami badania ACCORD ( gdzie wzrost ryzyka zgonu stwierdzano). W badaniu ADVANCE wykazano , że ryzyko rozwoju de novo nefropatii cukrzycowej jak i progresja nefropatii cukrzycowej ulega zmniejszeniu o 1/5. Zmniejszenie ryzyka rozwoju nefropatii cukrzycowej jak i zmniejszenie ryzyka progresji tego powikłania jest również ważne z powodu ogromnego ryzyka rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych u chorych z niewydolnością nerek. Ciekawym jest fakt , że intensyfikacja leczenia hipoglikemizującego nie doprowadziła do zmniejszenia ryzyka rozwoju i progresji retinopatii cukrzycowej . Pragnę w tym miejscu , na goraco , podkreślić , że największym osiągnięciem badania ADVANCE jest zmiejszenie ryzyka wystapienia i progresji nefropatii cukrzycowej. To dopiero pierwszy komentarz do badania ADVANCE. Myślę , że z biegiem czasu jeszcze wiele ciekawych wniosków wyiągniemy Zachęcam do lektury. Prof. zw. dr hab. n. med. Autor: prof. dr hab. n. med. Władysław Grzeszczak Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Nefrologii Śląskiej Akademii Medycznej w Zabrzu

    Tabela IV. Pierwszorzędowe punkty końcowe badania
    Pierwszorzędowe punkty końcowe badania Leczeni
    intensywnie
    Leczeni
    zachowawczo
    Względne zmniejszenie
    ryzyka (%)
    Incydent sercowo-naczyniowy
    i powikłanie dotyczące
    małych naczyń (%)
    18,1 20,0 10
    Incydent
    sercowo-naczyniowy (%)
    10 10,6 6
    Zawal serca nie
    zakończony zgonem (%)
    2,7 2,8 2
    Udar nie
    zakończony zgonem (%)
    3,8 3,8 -2
    Zgon z przyczyn
    sercowo-naczyniowych (%)
    4,5 5,2 12
    Powikłania dotyczące
    małych naczyń (%)
    9,4 10,9 14
    Nowa lub
    pogorszenie neuropatii (%)
    4,1 5,2 21
    Nowa lub
    pogorszenie retinopatii (%)
    6 6,3 5
    Tabela V. Drugorzędowe punkty końcowe badania
    Drugorzędowe punkty końcowe badania Leczeni intensywnie Leczeni zachowawczo Względne zmniejszenie ryzyka (%)
    Zgon 8,9 9,6 7
    Duży incydent wieńcowy 5,6 6,1 8
    Wszystkie incydenty wieńcowe 10,1 10,3 2
    Duży incydent mózgowy 4,3 4,4 3
    Wszystkie incydenty mózgowe 6,3 5,9 -8
    Niewydolność sercowa 3,9 4,1 5
    Incydent dotyczący naczyń obwodowych 6,2 6,6 6
    Wszystkie incydenty sercowo-naczyniowe 22,1 22,4 1
    Nowy wykryta mikroalbuminuria 23,7 25,7 9
    Zaburzenie widzenia 54,4 54,1 0
    Nowa lub pogorszenie retinopatii 42,2 41,5 -4
    Zaburzenie czynności poznawczych 16,1 16,4 2
    Demencja 1,1 0,9 -27
    Hospitalizacja 44,9 42,8 -7