Kardiologia – lipiec 2008

Po początkowym zachwycie nad troponiną byliśmy przekonani, że jesteśmy o krok od odkrycia idealnego markera biochemicznego, który będzie bezbłędnie przewidywał los chorego z ostrym zespołem wieńcowym (OZW). Czas pokazał, że „mapa drogowa” do idealnego biomarkera potrafi być jednak bardzo zawiła. Potwierdza to artykuł, oceniający wartość prognostyczną dwóch białek pretendujących do tytułu idealnego markera prognostycznego w OZW: mieloperoksydazy i rozpuszczalnego ligandu CD40, jaki ukazał się na łamach European Heart Journal (Morrow DA, e al. Concurrent evaluation of novel cardiac biomarkers in acute coronary syndrome: myeloperoxidase and soluble CD40 ligand and the risk of recurrent ischaemic events in TACTICS-TIMI 18. Eur Heart J 2008;29:1096). W retrospektywnej analizie wyników badania TACTICS-TIMI 18 wykazano, że jedynie wyjściowe stężenie mieloperoksydazy dobrze korelowało z występowaniem nawrotów incydentów wieńcowych niezakończonych zgonem w ciągu pierwszych 30 dni od początku OZW. W komentarzu redakcyjnym Weber i Hamm nie kryjąc rozczarowania podkreślają, że ze względu na złożoną patofizjologię OZW trudno spodziewać się, aby pojedynczy marker mógł spełnić wszystkie wymagania idealnego markera prognostycznego (Weber M, Hamm C. Novel biomarkers – the long march from bench to bedside. Eur Heart J 2008;29:1079). Które z uznanych markerów biochemicznych należy więc stosować w praktyce klinicznej? Autorzy omawianego artykułu proponują oznaczanie trzech wzajemnie się uzupełniających biomarkerów: troponiny, BNP i właśnie mieloperoksydazy. Mieloperoksydaza miałaby awansować do tej trójki w miejsce hsCRP. Jaka jest nasza dotychczasowa wiedza na temat mieloperoksydazy? Uwalniana z leukocytów mieloperoksydaza ma odzwierciedlać nasilenie miejscowego procesu zapalnego, świadcząc o niestabilności blaszki miażdżycowej. Wiemy jednak, jak daleka potrafi być droga od lokalnego wzrostu stężenia biomarkera do stężenia oznaczanego w surowicy krwi obwodowej. Podsumowując, przyszłe badania o charakterze prospektywnym powinny ostatecznie wyjaśnić czy mieloperoksydaza znajdzie się w gronie przydatnych klinicznie markerów w ocenie rokowania chorych z OZW.

Na łamach lipcowego numeru New England Journal of Medicine zostały opublikowane wyniki badania DIRECT (Dietary Intervention Randomized Controlled Trial), (Shai I, et al. Weight loss with a low-carbohydrate, Mediterranean, or low-fat diet. N Engl J Med 2008; 359:229). W tej 2-letniej obserwacji dietetycznej porównywano trzy rodzaje diety: niskowęglowodanową, niskotłuszczową i śródziemnomorską. Do badania włączono ponad 300 osób w średnim wieku 52 lata, z nadwagą. Na podkreślenie zasługuje dokładna kontrola przestrzegania diety oraz utrzymanie w badaniu aż 85% uczestników. Jak wyglądała tolerancja każdej z porównywanych diet po dwóch latach? Najwięcej, bo aż 90% osób pozostawało na diecie niskotłuszczowej, 85% na diecie śródziemnomorskiej i tylko 78% na diecie niskowęglowodanowej. Spadek masy ciała był obserwowany we wszystkich trzech grupach, jakkolwiek największy w grupie osób pozostających na diecie śródziemnomorskiej i niskowęglowodanowej. Korzystne zmiany w zakresie lipidogramu obserwowano w grupie osób pozostających na dietach niskowęglowodanowej i śródziemnomorskiej. Największy spadek triglicerydów i wzrost frakcji HDL stwierdzono w grupie diety niskowęglowodanowej, największy spadek frakcji LDL w grupie diety śródziemnomorskiej. Wyniki badania DIRECT wskazują, że dieta śródziemnomorska i niskowęglowodanowa stanowią efektywną alternatywę dla diety niskotłuszczowej. Bardziej korzystny wpływ diety niskowęglowodanowej na lipidogram oraz diety śródziemnomorskiej na kontrolę glikemii wskazują, że indywidualne preferencje i aktualny stan metaboliczny powinny mieć zasadniczy wpływ na wybór interwencji dietetycznej. W konkluzji warto podkreślić, że badanie podważa paradygmat diety niskotłuszczowej na korzyść diety niskowęglowodanowej.

Kontynuując temat diety w wakacyjnym przeglądzie piśmiennictwa chciałbym zwrócić Państwa uwagę na artykuł zamieszczony w czerwcowym numerze Circulation przedstawiający wyniki prospektywnego badania analizującego związek pomiędzy nawykami żywieniowymi a ryzykiem zgonu u kobiet (Heidemann C, et al. Dietary patterns and risk of mortality from cardiovascular disease, cancer, and all causes in a prospective cohort of women. Circulation 2008;118). W ramach znanego programu „Nurses` Health Study” w latach 1984-2002 obserwowano nawyki żywieniowe ponad 72 tysięcy kobiet. Składniki diety oceniano na podstawie specjalnych kwestionariuszy, co 2-4 lata, a uzyskane dane sklasyfikowano, jako: dietę zrównoważoną (duże spożycie warzyw, owoców, roślin strączkowych, ryb, drobiu, produktów pełnoziarnistych) oraz dietę zachodnią (wysokie spożycie czerwonego mięsa, przetworzonego mięsa, produktów z oczyszczonego zboża, frytek, słodyczy, ciast). Na podstawie 18 letniego okresu obserwacji wykazano, że dieta zrównoważona (bliższa śródziemnomorskiej) związana była z 28% redukcją ryzyka zgonu sercowo-naczyniowego i 17% zmniejszeniem ryzyka zgonu z wszystkich przyczyn.

„Lepiej zapobiegać niż leczyć” – odnoszę wrażenie, że to ze wszech miar słuszne stwierdzenie przegrywa w dobie powszechnej fascynacji nowymi technikami zabiegowymi i lekami, których nierzadko skuteczność jest w praktyce niewielka. Steven H. Woolf w swoim artykule o meandrach prewencji we współczesnym świecie trafnie zauważa, że informacja, że lek obniża stężenie hemoglobiny glikowanej o 0.5% staje się najczęściej cytowaną w serwisach prasowych wiadomością, podczas gdy fakt, że regularny wysiłek fizyczny zmniejsza ryzyko cukrzycy o połowę nie znajduje większego zainteresowania (Woolf SH. The power of prevention and what it requires. JAMA 2008;299:2437). Dlatego nie powinno dziwić, że rządy wydają na prewencję nie więcej niż 1-2% budżetu przeznaczonego na zdrowie. Cztery czynniki odpowiedzialne za prawie 40% zgonów w USA, to palenie papierosów, niewłaściwe odżywianie, brak aktywności fizycznej i nadmierne spożycie alkoholu. A więc czynniki modyfikowalne. Jeśli do eliminacji tych czynników dodamy szczepienia przeciw chorobom zakaźnych i badania przesiewowe, zwłaszcza w kierunku nowotworu raka jelita grubego i raka piersi, to możemy uzyskać optymalny efekt prewencji – oddalić ryzyko groźnych dla życia chorób. Z drugiej strony takie przedstawianie prewencji rozumiane opacznie budzi sceptycyzm. Albowiem każdy musi umrzeć – jeśli nie na tą, to na inną chorobę. I dlatego warto podkreślić, że celem prewencji nie jest nieśmiertelność, ale maksymalne wydłużenie okresu poczucia zdrowia. Autor zauważa, że wciąż nie ma dostatecznego przekonania o potrzebie wsparcia działań promocyjno-profilaktycznych (przykład polski – opóźnianie wejścia ustawy o zakazie palenia w miejscach publicznych). U podłoża niechęci i nieufności leżą między innymi: niewiara w ich skuteczność i opłacalność, bezwładność decyzyjna i sprzeczność interesów (firmy tytoniowe). Zaletą artykułu Woolfa jest nie tylko to, że stawia on trafną diagnozę przyczyn nieskuteczności prewencji, ale przedstawia spójny i zwięzły pomysł na zmianę tej sytuacji. Warunkiem poprawy skuteczności strategii prewencyjnych jest zaangażowanie administracji państwowej, ludzi świata polityki i mediów. Konieczna jest ścisła współpraca pomiędzy specjalistami zajmującymi się prewencją a społeczeństwem, będącym odbiorcą tych interwencji. Warto w tym miejscu przypomnieć polskie programy prewencji chorób serca i naczyń w ramach programu POLKARD: POLKARD-Media, POLKARD SMS – szansa dla młodego serca czy „Polski projekt 400 Miast”, które są naszą wizytówką również na forum międzynarodowym. Celem tych wieloletnich programów jest poprawa wykrywania i kontroli czynników ryzyka oraz wzrost świadomości i wiedzy społeczeństwa, w tym dzieci i młodzieży w zakresie czynników ryzyka zawału serca i udaru mózgu. Wielki nacisk położono na edukację, zaczynając od szkół podstawowych, a kończąc na obszernej kampanii medialnej z użyciem metod marketingu społecznego.

Na łamach czerwcowego numeru czasopisma the Lancet zostały przestawione wyniki badania EUROACTION – wzorcowej interwencji prewencji pierwotnej i wtórnej chorób układu sercowo-naczyniowego (Wood DA, et al. Nurse-coordinated multidisciplinary, family-based cardiovascular disease prevention programme (EUROACTION) for patients with coronary heart disease and asymptomatic individuals at high risk of cardiovascular disease: a paired, cluster-randomised controlled trial. Lancet 2008;371:1999). Na podkreślenie zasługuje, że Polska była jednym z 8 krajów, które brały udział w tym programie. Badanie EUROACTION polegało na kompleksowym, wielospecjalistycznym działaniu podjętym w grupie pacjentów z rozpoznaną chorobą wieńcową w warunkach szpitalnych oraz osób z dużym ryzykiem choroby wieńcowej (co najmniej 5% wg skali SCORE) w warunkach ambulatoryjnych. Na podkreślenie zasługuje, że program był koordynowany przez pielęgniarki. Łącznie do badania włączono około 3 tysiące pacjentów z chorobą wieńcową i ponad 2 tysiące osób wysokiego ryzyka, zrandomizowanych do grupy interwencji i grupy kontrolnej. W grupie interwencji intensywnymi działaniami edukacyjnymi (8 cotygodniowych sesji) byli objęci nie tylko pacjenci, ale również ich partnerzy. Sesje dotyczyły modyfikacji znanych czynników ryzyka: odpowiedniej diety, aktywności fizycznej, palenia papierosów. Celem interwencji była również redukcja metabolicznych i hemodynamicznych czynników ryzyka, a także przestrzeganie zaleceń w zakresie stosowania leków o udowodnionej skuteczności w leczeniu i zapobieganiu chorobie wieńcowej. Kompleksowa interwencja obejmująca pacjenta i jego rodzinę po 12-miesięcznym okresie obserwacji wyraźnie poprawiała prozdrowotne zachowania oraz obecność głównych czynników ryzyka. Wyraźnie zwiększyło się spożycie warzyw i owoców, ryb, aktywność fizyczna, a zmniejszeniu uległ odsetek palących. Częściej w grupie interwencji stosowano statyny i inhibitory ACE. Co ciekawe korzystne zmniejszenie występowania czynników ryzyka obserwowano nie tylko u pacjentów i osób wysokiego ryzyka, ale również u ich partnerów. Dariush Mozaffarian w swoim komentarzu do omawianego artykułu zwrócił uwagę na rzadko spotykaną skuteczność tego typu programu w zakresie interwencji o charakterze behawioralnym (Mozaffarian D. Promise of improving metabolic and lifestyle risk in practice. Lancet 2008;371:1973). Badanie EUROACTION pokazało, że proponowany przez nie model kadiologii prewencyjnej (rodzinnej) jest skuteczny, a więc powinien być szeroko wprowadzony do codziennej praktyki.

Narzekamy na efekty prewencji, ale czy zawsze słusznie? W lipcu amerykańska agencja “Centers for Disease Control and Prevention” ogłosiła, że umieralność powodu chorób serca zmniejszyła się w 2006 roku w stosunku do roku 2005, aż o 5.5%, osiągając wartości nigdy wcześniej nie obserwowane (199.4/100 tys. w 2006 r. vs 211.1/100 tys. populacji w 2005 r.) (Heron MP et al. Natl Vital Stat Rep 2008; 57:779). Również zmniejszyła się umieralność z powodu udaru mózgu (6.4%), cukrzycy (5.3%) oraz pierwotnego nadciśnienia tętniczego i nadciśnieniowej choroby nerek (5%). Prezydent AHA dr Timothy Gardner komentując powyższe dane uważa, że jest to przede wszystkim efekt zmniejszenia częstości palenia i poprawy skuteczności leczenia chorób serca i naczyń. Przestrzegł jednak, że ten korzystny trend może ulec odwróceniu, jeśli nadal będzie postępowała epidemia otyłości i cukrzycy w USA. Obecnie młodzi ludzie wchodzący w dorosłe życie mogą stać się pierwszą generacją, która będzie żyła krócej niż ich rodzice.

Na łamach Diabetic Medicine ukazał się ciekawy artykuł podejmujący niezwykle „gorący” i kontrowersyjny ostatnio temat paradygmatu normoglikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 (Narendran P. Glycaemic control in type 2 diabetes – not for sidelining. Diabet Med 2008;25:639). Po badaniach UKPDS i ACCORD poddano w wątpliwość korzyści płynące ze zbyt intensywnej terapii hipoglikemizującej w cukrzycy typu 2. Przypomnę, że badanie ACCORD zostało przedwcześnie zakończone, ze względu na wzrost liczby zgonów w ramieniu badania, którego celem była intensywna kontrola metaboliczna (HbA1c <6,0%). Tezie tej przeczą z kolei wyniki badania ADVANCE, gdzie intensywne leczenie hipogikemizujące oparte na gliklazydzie MR oraz innych lekach przeciwcukrzycowych pozwoliło na korzystną kardiologicznie kontrolę glikemii przy średnim stężeniu hemoglobiny glikowanej na poziomie 6.5%. Autor artykułu zakłada, że paradygmat normoglikemii sprawdza się na początku choroby, sprzyjając zachowaniu własnych mechanizmów uczestniczących w homeostazie glukozy, może natomiast nie przynosić tak korzystnych efektów w późniejszym okresie rozwoju cukrzycy. Na poparcie swej tezy przywołuje wyniki badania STENO-2, gdzie ścisła kontrola glikemii na równi z wieloczynnikową interwencją przyniosła zmniejszenie ryzyka powikłań o charakterze mikro- i makroangiopatii. Niezależnie od powyższej koncepcji wyniki badania ACCORD „zatrzęsły” paradygmatem normoglikemii. Brytyjski organ National Prescribing Centre, ustalając zasady terapii u chorych na cukrzycę typu 2 podkreśla, że w stopniowanym podejściu ścisła kontrola glikemii jest na 5. miejscu w hierarchii – za kontrolą objawów, zaprzestaniem palenia papierosów, kontrolą ciśnienia tętniczego, terapią statynami i aspiryną. A doradczy komitet FDA po burzliwym posiedzeniu na początku lipca tego roku stwierdził konieczność wprowadzenia odległej oceny bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego nowych leków przeciwcukrzycowych na podstawie badań drugiej i trzeciej fazy.

Przed nami Europejski Kongres Kardiologiczny w Monachium. Jak zwykle czeka nas kilka premier wyników badań, na które czekamy z niecierpliwością od kilku lat. Jednym z takich badań jest badanie BEAUTIFUL (the morBidity-mortality EvaAlUaTion of the If inhibitor ivabradine in patiens with coronay disease and left ventricular dysfunction). Przypomnę, że to „megabadanie” zostało rozpoczęte w 2003 roku w 781 ośrodkach kardiologicznych z 33 państw, w tym w Polsce. Głównym celem jest weryfikacja hipotezy, że obniżenie spoczynkowej częstości rytm serca poniżej 60/min, poprzez dołączenie do optymalnego, standardowego leczenia (w tym beta-adrenolityku) iwabradyny pozwoli na zmniejszenie zachorowalności i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z udokumentowaną chorobą wieńcową i dysfunkcją skurczową lewej komory. Znana już jest dokładnie populacja badania, obejmująca prawie 11 tysięcy włączonych chorych (Ferrari R, et al. The BEAUTIFUL study: randomized trial of ivabradine in patients with stable coronary artery disease and left ventricular systolic dysfunction – baseline characteristics of the study population. Cardiology. 2008;110:271). Średni wiek wyniósł 65 lat, 88% chorych było po zawale serca, średnia frakcja wyrzutowa wyniosła 32%, a na cukrzycę chorowało prawie 40% chorych. W opinii takich autorytetów kardiologicznych, jak profesor Kim Fox badanie to ma przełomowy charakter, ponieważ będzie pierwszym oceniającym wpływ wybiórczej redukcji częstości rytmu zatokowego na układ sercowo-naczyniowy. Czy iwabradyna dodana do beta-adrenolityka pozwoli na dodatkowe obniżenie występowania ostrych zdarzeń wieńcowych u pacjentów z niedokrwienną niewydolnością serca? Z prac eksperymentalnych zajmujących się wzajemnymi relacjami między częstością serca, a regionalnym przepływem krwi i kurczliwością mięśnia sercowego wynika, że jest to możliwe. W warunkach patofizjologicznych istniejących w chorobie wieńcowej leki zwalniające częstość serca poprawiają regionalny przepływ krwi, szczególnie w strefie podwsierdziowej. Standardowo w takiej sytuacji stosuje się beta-adrenolityki. Leki te zmniejszają jednak dodatkowo kurczliwość mięśnia sercowego oraz mogą wywoływać kurcz naczyń, poprzez ujawnienie się przewagi stymulacji receptorów alfa- adrenergicznych. Alternatywą dla beta-adrenolityków może być iwabradyna – jedyny jak dotychczas lek wybiórczo zwalniający częstość rytmu serca. Iwabradyna zwiększa napływ krwi poprzez krążenie oboczne do strefy niedokrwienia w czasie rozkurczu, poprawiając kurczliwość niedokrwionego obszaru. Nie wywołuje też kurczu naczyń. Jak widać z tych rozważań zasadniczy wpływ na wynik badania będzie miało zmniejszenie wyjściowej częstości serca przez iwabradynę do 60/min (wiemy, że średnia wartość w badaniu wynosiła 71.6/min). Ciekawe też, u ilu chorych wystąpiło w trakcie badania migotanie przedsionków, które uniemożliwia działanie leku. Czy badanie BEAUTIFUL wejdzie do panteonu “landmark studies”? Dokładnie 31 sierpnia w Monachium wszystko stanie się jasne.

prof. dr hab. med. Grzegorz Opolski