Psychiatria – styczeń 2008

W pierwszym tegorocznym numerze prestiżowego czasopisma klinicznego New England Journal of Medicine 2008, 358, 55 (Impact Factor=51,3) ukazał się artykuł dotyczący mechanizmów patogenetycznych depresji. Autorami artykułu są prof. Robert Haim Belmaker i dr Galila Adam z uniwersytetu Ben Guriona w izraelskim mieście Beersheba. Prof. Belmaker jest aktualnym prezydentem-elektem najstarszej międzynarodowej organizacji psychofarmakologicznej Collegium Internationale Neuro-Psychopharmacologicum (CINP). Niedawno gościł w Polsce jako wykładowca II konferencji „Postępy Neuropsychiatrii i Neuropsychologii” odbywającej się w dniach 29-30 listopada 2007 roku w Poznaniu. Jego pobyt w Polsce, wraz z synami stanowił okazję do odwiedzenia wielu miejsc związanych z polskimi korzeniami, m.in. podwarszawskiego Błonia, gdzie mieszkali jego rodzice.

Badania bliźniąt mono- i dizygotycznych cierpiących na depresję wskazują, że wartość czynnika tzw. „odziedziczalności” (heretability) w tej chorobie wynosi 37%, co jest cyfrą mniejszą niż wartość takiego wskaźnika w schizofrenii i chorobie afektywnej dwubiegunowej. Część predyspozycji dziedzicznej depresji związana jest z określonymi cechami osobowości, które również są częściowo uwarunkowane genetycznie. Znaleziono liczne regiony na chromosomach związane z predyspozycją do depresji, ale powtarzalność uzyskanych w tych badaniach wyników nie jest wysoka. W zakresie interakcji między predyspozycją genetyczną, a czynnikami środowiskowymi zwraca się uwagę na gen transportera serotoniny, którego określony genotyp zdaje się sprzyjać wystąpieniu depresji pod wpływem czynników stresowych.

Prof. Belmaker podkreśla, że sformułowana w latach 1960-tych teoria deficytu monoamin (noradrenaliny i serotoniny), jako czynnika patogenetycznego depresji, posiada nadal istotną wartość interpretacyjną, zwłaszcza w aspekcie terapeutycznym Teorię te potwierdzają wyniki nowych badań neurobiologicznych, w tym prace nad eksperymentalnym zmniejszeniem zawartości noradrenaliny i serotoniny w mózgu powodowanym przez stosowanie odpowiedniej diety, badania nad wrażliwością receptorów noradrenergicznych i serotoninergicznych oraz wyniki badań nad eksperymentalnymi modelami depresji u zwierząt, w tym również zwierząt transgenicznych (np. myszy z usuniętym genem transportera serotoniny).

W ostatnich latach do roli istotnego układu neuroprzekaźnikowego w depresji dołączył układ dopaminergiczny. Teoria deficytu monoamin najlepiej wyjaśnia terapeutyczne działanie leków przeciwdepresyjnych. Autor artykułu zastanawia się jednak nad patogenetycznym znaczeniem neuroprzekaźników u chorych na depresję, u których występuje poprawa po zastosowaniu placebo. Chorzy tacy stanowią bowiem co najmniej 1/3 leczonej populacji.

Prof. Belmaker jest wybitnym specjalistą w zakresie neurobiologii tzw. „drugich” przekaźników komórkowych, takich, jak układ fosfatydyloinozytolu (PI) i układ cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP). Zaburzenia w zakresie tych układów w depresji zostały ostatnio potwierdzone m.in. za pomocą funkcjonalnych badań obrazowych mózgu. Jako element układu cAMP największe zainteresowanie wzbudza ostatnio czynnik transkrypcyjny zwany CREB (cyclic AMP response element-binding protein), a szczególnie jego rola w jądrze półleżącym (nucleus accumbens) stanowiącym ważny składnik tzw. mózgowego układu nagrody.

Kolejnym obszarem patogenetycznym depresji jest zaburzenie funkcjonowania osi „stresowej” tzw. podwgórze-przysadka-nadnercza (PPN). Zaburzenie funkcjonowania tej osi może być między innymi konsekwencją stresowych wydarzeń z okresu dzieciństwa. Zjawisku hiperkortyzolemii często spotykanemu w depresji przypisuje się wywieranie negatywnego wpływu na czynność układu nerwowego takiego, jak powodowanie atrofii komórek hipokampa oraz osłabienie neurogenezy. Wiąże się to z inną koncepcją patogenetyczną depresji, jaką jest zaburzenie procesów plastyczności neuronalnej. W procesie tym odgrywa rolę wiele substancji, z których prawdopodobnie najbardziej istotną jest czynnik neurotropowy pochodzenia mózgowego (brain-derived neurotrophic factor – BDNF). Wykazano, że leki przeciwdepresyjne na zasadzie różnych mechanizmów doprowadzają do normalizacji czynności osi PPN oraz procesów plastyczności neuronalnej.

Nieco miejsca w swym omówieniu autor poświęca wspólnym mechanizmom patofizjologicznym depresji i choroby niedokrwiennej serca. Wymienia tutaj m.in. takie czynniki jak niedobór kwasów tłuszczowych n-3, zwiększenie poziomów homocysteiny, jak również zaburzenia funkcji śródbłonka naczyniowego. Tematowi terapeutycznego działania kwasów tłuszczowych n-3 w depresji poświęcony był wykład prof. Belmakera podczas wspomnianej już konferencji w Poznaniu. Natomiast jedyną, jak dotychczas pracą, w której wykazano zaburzenia funkcji śródbłonka naczyniowego w odpowiednio zdiagnozowanej grupie chorych na depresję w przebiegu choroby afektywnej zarówno jedno, jak i dwubiegunowej jest praca pochodząca z ośrodka poznańskiego (Rybakowski i wsp., Biological Psychiatry 2006, 60, 889).

W artykule, jaki ukazał się w styczniowym numerze British Journal of Psychiatry (2008, 192,12) badacze francuscy (Ryan i wsp.) oceniali problem umieralności chorych w starszym wieku cierpiących na depresję. Badaniem objęto 7363 osoby w wieku 65 lat i więcej niehospitalizowane, u których analizowano zależność pomiędzy depresją, stosowaniem leków przeciwdepresyjnych i przeżywalnością w okresie 4 lat. Rozpoznanie depresji ustalano za pomocą kwestionariusza MINI (Mini International Neuropsychiatry Interview), a jej nasilenie oceniano przy pomocy 20-itemowej skali CES-D (Center for Epidemiology Studies – Depression Scale). W okresie obserwacji zmarło 380 uczestników badania, w tym 7,5% mężczyzn i 3,7% kobiet. Uzyskane wyniki wskazują, że mężczyźni chorzy na depresję stosujący leki przeciwdepresyjne wykazują największe ryzyko umieralności, tym większe, im większe jest nasilenie objawów depresyjnych. Wśród kobiet, ze zwiększoną umieralnością związane były jedynie ciężkie stany depresyjne przy braku stosowania leków przeciwdepresyjnych. Autorzy konkludują, że ryzyko umieralności dotyczące depresji u osób w starszym wieku jest istotnie związane z płcią (bardziej nasilone u mężczyzn). Również stosowanie leków przeciwdepresyjnych może wywierać modyfikujący wpływ w tym zakresie.

W pierwszym tegorocznym numerze American Journal of Psychiatry Fava i wsp. przedstawiają porównanie wyników leczenia depresji z towarzyszącymi objawami lękowymi oraz depresji bez istotnych takich objawów. Analiza została przeprowadzona w ramach wielokrotnie omawianego na tych łamach badania STAR*D, w których uwzględniono 1 i 2 etap projektu. Pacjenci zostali zakwalifikowani do grupy depresji z objawami lękowymi wtedy, gdy liczba punktów podskali „lęk/ somatyzacja” Skali Depresji Hamiltona wynosiła u nich 7 lub więcej. W analizie 1 etapu projektu obejmującego 2876 pacjentów stwierdzono, że depresja z objawami lękowymi występowała u 53,2% pacjentów. Chorzy z objawami lękowymi istotnie rzadziej i po dłuższym okresie leczenia uzyskiwali stan remisji (22,2%) w porównaniu z pacjentami bez objawów lękowych (33,4%). W grupie osób z zaburzeniami lękowymi częściej występowały niepożądane działania leków i większe było ich nasilenie. Analiza 2 etapu projektu wykazała, że chorzy na depresję z towarzyszącymi zaburzeniami lękowymi wykazywali istotnie gorszą reakcję na zmiany leków i procedury potencjalizacyjne. Uzyskane wyniki wskazują, że rokowanie krótkotrwałe w depresji z towarzyszącymi objawami lękowymi co do uzyskania poprawy po stosowaniu leków przeciwdepresyjnych jest istotnie gorsze niż w grupie depresji bez takich objawów. Autorzy z tego względu uważają za celowe uwzględnienie depresji z objawami lękowymi z przyszłej klasyfikacji DSM-V (w DSM-IV nie ma takiego rozróżnienia), ponieważ może to nieść istotne implikacje dla praktyki klinicznej.

Objawy lękowe jako czynnik predykcyjny wystąpienia zawału mięśnia sercowego stanowią natomiast temat artykułu opublikowanego w ostatnim numerze Journal of American College of Cardiology 2008, 51, 113. Shen i wsp. Badaniem objęli 735 mężczyzn w wieku średnio 65 lat, wyjściowo bez choroby wieńcowej, których obserwowano średnio przez 12 lat. Objawy lękowe oceniano za pomocą skal psychastenii, introwersji, fobii i jawnego lęku – przetworzona punktacja w tych skalach dawała ogólny współczynnik lęku. Uzyskane wyniki wskazują, że nasilenie objawów lęku stanowi niezależny czynnik prognostyczny wystąpienia zawału mięśnia sercowego w badanej grupie. Zmodyfikowany iloraz szans wystąpienia zawału serca wynosił 1,37 dla psychastenii, 1,31 dla introwersji, 1,36 dla fobii, 1,42 dla objawów jawnego lęku i 1,47 dla wartości ogólnego współczynnika lęku. Powyższe wartości nie zależały od czynników związanych ze stylem życia, takich jak palenie tytoniu, picie alkoholu, dieta i stosowane leki oraz zmiennych psychologicznych, takich jak depresja, gniew, typ osobowości A oraz negatywnych emocji.
prof. dr hab. Janusz Rybakowski