Psychiatria – maj 2007

Od trzech lat publikowane są artykuły (w sumie ukazało się ich już około kilkudziesięciu) dotyczące wielkiego badania amerykańskiego STAR*D (Sequenced treatment alternatives to relieve depression). Badaniem objęto 4000 chorych na depresję w wieku 18-75 lat leczonych zarówno w placówkach lecznictwa podstawowego, jak też w specjalistycznych jednostkach lecznictwa psychiatrycznego. W pierwszym etapie badania pacjenci są leczeni citalopramem. U osób, u których nie było wystarczającej poprawy, dokonuje się randomizacji do czterech metod alternatywnych (sertralina, bupropion, wenlafaksyna, terapia poznawcza) lub do dwóch metod potencjalizacji (bupropion, buspiron, terapia poznawcza). Pacjenci bez poprawy po terapii poznawczej mogą zmienić leczenie na wenlafaksynę lub bupropion. Trzeci etap polega na zmianie na mirtazapinę lub nortryptylinę lub na potencjalizacji za pomocą litu lub hormonów tarczycy. Wreszcie w etapie czwartym pacjenci mogą otrzymać tranylcyprominę lub leczenie skojarzone wenlafaksyną i mirtazapiną. Obok skuteczności leczenia badanie ocenia wiele innych czynników klinicznych, neurobiologicznych i psychospołecznych związanych z terapią depresji.

W jednym z ostatnich numerów Annals of Family Medicine (2007, 5, 126), na podstawie badania STAR*D, Gaynes i wsp. podjęli próbę porównania specyfiki chorych na depresję leczonych w placówkach lecznictwa podstawowego i specjalistycznego lecznictwa psychiatrycznego. Przed kilku laty wykazano, że 64% chorych na depresję w USA jest leczonych w placówkach podstawowej opieki zdrowotnej, co stanowi wzrost o 15% w porównaniu z ubiegłą dekadą. Istnieje przekonanie, że do lekarzy pierwszego kontaktu trafiają głównie pacjenci z mniej nasilonymi objawami depresyjnymi i ze szczególnym profilem dolegliwości, wśród których dominuje zmęczenie i objawy somatyczne. W niniejszym badaniu analizą objęto 2541 osób, z czego 42% pozostawało pod opieką ośrodków podstawowej opieki zdrowotnej. Głównym mierzonym parametrem była punktacja w inwentarzu depresji IDR-CR (Inventory of Depressive Symptomatology – Clinician Rated). Okazało się, że średnie nasilenie depresji oraz dystrybucja grup pacjentów o różnym nasileniu depresji były podobne w grupie objętej podstawową opieką zdrowotną i opieką psychiatryczną. U osób będących pod opieką psychiatryczną częściej w przeszłości występowały zachowania samobójcze. Obie grupy pacjentów wykazywały również podobieństwa co do częstości współistnienia zaburzeń lękowych, które występowały u około połowy chorych z każdej grupy. Najczęstszym rodzajem zaburzeń lękowych była fobia społeczna, którą stwierdzano u 25,3% chorych na depresję leczonych w opiece podstawowej i u 32,1% chorych pozostających pod opieką placówek psychiatrycznych. Autorzy konkludują, że ze względu na znaczne podobieństwo pacjentów leczonych w tych ośrodkach, w obu z nich należy stosować równie energiczne strategie terapeutyczne.

Gallo i wsp. w majowym numerze Annals of Internal Medicine (2007, 146, 689) podjęli próbę oceny wpływu intensywnego leczenia depresji u osób w starszym wieku na umieralność, w ramach wieloośrodkowego badania o akronimie PROSPECT (Prevention of Sucide in Primary Care Elderly: Collaborative Trial. Do badania włączono 1226 chorych powyżej 60 roku życia leczonych w 20 placówkach lecznictwa podstawowego w Nowym Jorku, Filadelfii i Pitsburgu. Część osób, u których rozpoznano depresję, kierowano na zasadzie randomizacji do grupy tzw. interwencyjnej. W grupie tej, terapeuta przeszkolony w leczeniu depresji wraz z lekarzem opieki podstawowej brał udział we wstępnej ocenie klinicznej i ustalaniu leczenia zgodnie z obowiązującymi algorytmami postępowania. Dodatkowym zadaniem terapeuty było monitorowanie objawów działań niepożądanych i przestrzegania przez chorego zaleceń dotyczących farmakoterapii. Wyjściowo, 396 badanych spełniało kryteria tzw. dużej depresji, a 203 – małej depresji, na ocenianej na podstawie występowania określonej liczby objawów kryteriów diagnostycznych depresji według DSM-IV. W trakcie okresu obserwacji trwającego średnio 53 miesiące zmarło 223 pacjentów. Istotne zmniejszenie ryzyka umieralności stwierdzono w grupie chorych z dużą depresją, nie wykazano tego natomiast w grupie, u której wyjściowo stwierdzano objawy depresji o małym nasileniu. Redukcja ryzyka umieralności u osób z dużą depresją była znaczna (45%) i dotyczyła niemal wyłącznie zmniejszenia umieralności z powodu chorób nowotworowych. Uzyskane rezultaty są niewątpliwie istotne z punku widzenia zarówno opieki psychiatrycznej, jak i ogólnomedycznej. Autorzy artykułu nie byli jednak w stanie podać wytłumaczenia zjawiska dotyczącego zmniejszenia umieralności w grupie osób z dużą depresją tylko z powodu chorób nowotworowych, a nie z innych przyczyn.

W majowym numerze Canadian Journal of Psychiatry (2007, 52, 248) Thomson i wsp. dokonali meta-analizy badań dotyczących stosowania leków przeciwdepresyjnych w depresji występującej w przebiegu choroby Alzheimera. Według ostatnich badań, klinicznie istotna depresja występuje u 15-63% (średnio u około połowy) pacjentów z chorobą Alzheimera i jest związana z pogorszeniem stanu ogólnego pacjentów i zwiększonym ryzykiem umieralności. Autorzy włączyli do badań pięć prac opublikowanych do 2006 roku stosujących metodę randomizacji i podwójnie ślepej próby z zastosowaniem placebo. Ogółem, w badaniach tych 82 osoby otrzymywały leki przeciwdepresyjne i 83 placebo. Wśród leków przeciw-depresyjnych, w dwóch pracach stosowano sertralinę, a w pozostałych imipraminę, klomipraminę i fluoksetynę. Analiza wykazała, że leki przeciwdepresyjne są istotnie bardziej skuteczne niż placebo, zarówno, jeśli chodzi o uzyskanie poprawy klinicznej (iloraz szans 2,32), jak również osiągnięcie stanu remisji (iloraz szans 2,75). Nie było natomiast istotnej różnicy między obiema grupami, jeśli chodzi o poprawę funkcji poznawczych, odsetka osób, które wycofały się z leczenia, jak również odsetka osób, które wycofały się z leczenia z powodu objawów niepożądanych. Liczba osób leczonych (number needed to treat) konieczna do wykazania poprawy klinicznej po lekach przeciwdepresyjnych względem placebo wynosiła 5, taka sama liczba dotyczyła uzyskania remisji depresji. Liczba ta jest podobna do wyników uzyskiwanych w badaniach nad stosowaniem leków przeciwdepresyjnych w innych populacjach (np. u chorych z depresją w starszym wieku bez objawów otępiennych). Autorzy konkludują, że leki depresyjne wykazują skuteczność terapeutyczną w leczeniu depresji u pacjentów z chorobą Alzheimera, ale nie wpływają w istotny sposób na funkcje poznawcze. Mimo, że liczba objawów ubocznych po stosowaniu leków przeciwdepresyjnych nie była w badanej meta-analizie większa niż przy stosowaniu placebo, badacze zalecają jednak baczną obserwację dotyczącą możliwości występowania takich objawów przy stosowaniu leków przeciwdepresyjnych w tej grupie pacjentów.

W artykule redakcyjnym majowego numeru Journal of Psychiatry and Neuroscience (2007, 32, 160), prof. Trevor Young, obecny kierownik Katedry Psychiatrii Uniwersytetu British Columbia w Vancouver przedstawia dane dotyczące zaburzeń metabolizmu energetycznego mitochondriów w patogenezie choroby afektywnej dwubiegunowej. Jak wiadomo, w ostatnich latach wiele uwagi poświęca się deficytom strukturalnym i biochemicznym w obrębie niektórych okolic kory mózgowej i układu limbicznego u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową i neuroprotekcyjnemu efektowi leków normotymicznych powodującemu przynajmniej częściową normalizację takich zaburzeń. Jedną z przyczyn zmian strukturalnych może być zaburzenie metabolizmu neuronów związane z czynnością mitochondrów. Hipotezę o dysfunkcji mitochodriów w chorobie afektywnej dwubiegunowej przedstawili na początku XXI wieku badacze japońscy, którzy wykazali również związek predyspozycji do choroby z polimorfizmem jednego z genów związanych z transportem elektronów w mitochondriach. Gen ten zlokalizowany jest na chromosomie 18p11, które to miejsce w licznych badaniach typu „linkage” wykazano jako sprzężone z predyspozycją do choroby (Kato i Kato, Bipolar Disorders, 2000, 2, 180). Ostatnio badacze ci zaproponowali zwierzęcy model choroby afektywnej dwubiegunowej. Za pomocą metod inżynierii genetycznej otrzymali transgeniczną mysz, u której występowały liczne delecje mitochondrialnego DNA. U myszy takiej występowały nasilone zmiany rytmu aktywności okołodobowej i aktywności związanej z cyklem estrogenowym. Zachowania takie ulegały nasileniu po stosowaniu leków przeciwdepresyjnych, natomiast stawały się istotnie zmniejszone po stosowaniu litu.

Patologiczna czynność mitochondriów może sprzyjać procesowi neurodegeneracji poprzez zwiększenie procesu apoptozy lub nasilenie procesów oksydacyjnych. Leki normotymiczne powodują zmniejszenie procesu apoptozy poprzez hamowanie czynności apoptotycznego białka Bcl-2 oraz zmniejszenie procesów oksydacyjnych poprzez zwiększenie metabolizmu energetycznego. Badania prof. Younga i jego zespołu wykazały, że leki normotymiczne powodują zwiększenie aktywności układu glutationu, jednego z istotnych czynników ochronnych przed uszkodzeniem oksydacyjnym oraz stymulację enzymów związanych z metabolizmem energetycznym. Wg autora artykułu hipoteza choroby afektywnej dwubiegunowej jako choroby metabolicznej związanej z zaburzeniem czynności mitochodriów zasługuje na coraz większą uwagę zarówno w kontekście patogenetycznym, jak i możliwości poszukiwania nowych sposobów terapii.
prof. dr hab. Janusz Rybakowski