Psychiatria – wrzesień 2006

Przegląd publikacji za wrzesień 2006 nie będzie dotyczyć głównie depresji, a to za sprawą dwóch artykułów poglądowych, które ukazały się w renomowanych pismach klinicznych na tematy jednostek chorobowych stanowiących ostatnio przedmiot wzrastającego zainteresowania psychiatrów: choroby Alzheimera i zespołu lęku społecznego.

Choroba Alzheimera ma już niemal stuletnią historię, a w ostatnich latach uważa się, że można ją rozpoznać w 50-60% przypadków zespołów otępiennych. Artykuł przeglądowy na temat tej choroby został opublikowany w jednym z ostatnich numerów czasopisma Lancet (2006;368:387), a jego autorami są badacze szwedzcy (Blennow i Zetterberg, ze szpitala uniwersyteckiego w Mölndal) oraz de Leon, z New York University. W niniejszym omówieniu przedstawione zostaną główne tezy tego artykułu, ze szczególnym uwzględnieniem wyników badań przeprowadzonych w ostatnich latach.

Wiek stanowi główny czynnik ryzyka choroby Alzheimera. Podczas gdy szansa zachorowania dla osób w wieku 60-64 lat wynosi ok. 1%, wzrasta ona później w tempie wykładniczym i dla osób powyżej 85 roku życia wynosi ok. 30%. Innym czynnikiem ryzyka jest tzw. zmniejszenie czynnościowej rezerwy mózgu, czego przyczyną może być np. zmniejszona objętość mózgu, słaba aktywność intelektualna czy następstwa urazów mózgu.

Z punktu widzenia genetycznego choroba Alzheimera jest zaburzeniem heterogenicznym, w którym występują zarówno postacie rodzinne, jak i sporadyczne. Nie znaczy to, że w postaciach tzw. sporadycznych czynniki genetyczne nie odgrywają istotnej roli. W postaci rodzinnej, zwykle mającej swój początek przed 65 rokiem życia wykazano znaczenie mutacji w zakresie genu białka prekursora amyloidu, znajdującego się na chromosomie 21 oraz genów preseniliny 1 (chromosom 14) i preseniliny 2 (chromosom 1). Najważniejszym, jak dotychczas genem związanym z występowaniem sporadycznej formy choroby Alzheimera jest gen apolipoproteiny E (APOE), zlokalizowany na chromosomie 19. Występowanie allelu tego genu ε4 zwiększa ryzyko wystąpienia choroby Alzheimera trzykrotnie wśród heterozygot z tym allelem i 15-krotnie wśród homozygot. Mechanizm znaczenia aktywności apolipoproteiny E dotyczy prawdopodobnie powodowania odkładania się amyloidu w mózgu.

Zmiany histologiczne choroby polegające na pozakomórkowym odkładaniu się tzw. płytek starczych i występowaniu wewnątrzkomórkowych splotów neurofibrylarnych zostały dawno już opisane przez Aloisa Alzheimera. W ostatnich latach nasiliły się natomiast badania nad patomechanizmem tworzenia tych struktur i mikrostruktur. W latach 1980-tych udało się ustalić sekwencję aminokwasów beta-amyloidu, stanowiącego główny składnik płytek starczych, a następnie klonować gen białka prekursora amyloidu. Ustalono również szereg mechanizmów biochemicznych związanych z tworzeniem i rozkładem amyloidu. Dało to podstawę do sformułowania hipotezy tzw. kaskady amyloidowej stanowiącej główny mechanizm patogenetyczny choroby. W myśl tej hipotezy zaburzenie równowagi między tworzeniem a rozkładem amyloidu stanowi zapoczątkowanie procesu doprowadzającego do degeneracji neuronów i otępienia. Jednocześnie badania nad splotami neurofibrylarnymi doprowadziły do identyfikacji białka tau, podlegającego nadmiernej fosforyzacji, jako głównego komponentu tych mikrostruktur. Nie jest dotychczas jasny związek patogenetyczny między tworzeniem amyloidu, a białkiem tau. Wysunięto natomiast sugestie, że do patologicznego tworzenia amyloidu mogą przyczyniać się zmiany w obrębie naczyń mózgowych.

Rozpoznanie choroby Alzheimera ma charakter kliniczny, a jego ostateczne potwierdzenie można postawić na podstawie badania neuropatologicznego. W ostatnich latach, wg autorów artykułu diagnoza taka może być również wspomagana za pomocą badań neuroobrazowych i biochemicznych. Pierwsze zmiany degeneracyjne w chorobie Alzheimera występują w obrębie środkowej części płata skroniowego oraz hipokampa. Występowanie atrofii hipokampa wykazane w badaniach obrazowych metodą rezonansu magnetycznego (MRI) może stanowić czynnik prognostyczny progresji ze stanu łagodnych zaburzeń poznawczych (mild cognitive impairment- MCI) do pełnoobjawowej choroby Alzheimera. W badaniu za pomocą tomografii emisji pozytronowej (PET) u pacjentów z chorobą Alzheimera stwierdza się osłabienie metabolizmu w korze skroniowej, ciemieniowej i tylnej części zakrętu obręczy, co odróżnia ich od zdrowych osób w tym samym wieku. Osłabienie metabolizmu kory skroniowo-potylicznej stanowić może również czynnik prognostyczny późniejszego postępu zaburzenia z MCI do choroby Alzheimera. Metody biochemiczne wspomagające diagnozę choroby Alzheimera polegają przede wszystkim na wykrywaniu zwiększonych stężeń tzw. markerów choroby w płynie mózgowo-rdzeniowym. Do markerów takich należą m.in. białko tau, całkowite (T-tau) i fosforyzowane (P-tau). Z kolei stężenie beta-amyloidu 42 w płynie mózgowo-rdzeniowym u pacjentów z chorobą Alzheimera jest istotnie obniżone w porównaniu z osobami zdrowymi lub pacjentami z innymi chorobami neurologicznymi.

Leczenie choroby Alzheimera na obecnym etapie wiedzy pozostaje objawowe, co nie znaczy, że jeżeli rozpoczęte zostanie wystarczająco wcześnie, nie może w istotny sposób spowalniać postępu choroby. Najbardziej popularne jest stosowanie leków działających pobudzająco na układ cholinergiczny, takich jak donepezil, riwastigmina i galantamina lub środków wpływających na układ glutaminergiczny, takich jak memantyna. W leczeniu objawów psychiatrycznych (psychoza, pobudzenie, depresja) stosuje się leki neuroleptyczne, przeciwdepresyjne oraz normotymiczne.

Jednocześnie prowadzone są intensywne badania nad możliwością wprowadzenia nowych leków, na podstawie prac nad patomechanizmem choroby lub badań epidemiologicznych wskazujących na związek występowania choroby Alzheimera ze stosowaniem innych leków. Do leków pierwszej grupy można zaliczyć środki wpływające na enzym sekretazę, odgrywającą rolę w tworzeniu amyloidu, szczepionkę przeciwko beta-amyloidowi, inhibitory fibrylizacji beta-amyloidu oraz środki osłabiające fosforyzację białka tau. Spośród leków grupy drugiej można wymienić środki o działaniu przeciwzapalnym (tworzenie amyloidu zawiera komponent zapalny), leki obniżające stężenie cholesterolu (statyny), estrogeny oraz tzw. przeciwutleniacze (np. witamina E). Autorzy artykułu wyrażają nadzieję, że dalszy postęp badań genetycznych, farmakologicznych oraz neurobiologicznych pozwoli na wprowadzenie środków zarówno skutecznych w leczeniu, jak również mogących zapobiegać wystąpieniu choroby Alzheimera.

W odróżnieniu od wieloletniej historii choroby Alzheimera, zespół lęku społecznego, zwany również fobią społeczną, w obecnym kształcie nozologicznym znalazł miejsce dopiero w ostatnich wydaniach klasyfikacji chorób psychicznych. Pierwsza polska publikacja na ten temat ukazała się 10 lat temu (J. Rybakowski: Fobia społeczna – nowa jednostka diagnostyczna. Lęk i Depresja, 1996, 1, 38-44). W najnowszym artykule przeglądowym, jaki ukazał się w jednym z wrześniowych numerów New England Journal of Medicine (2006, 355, 1029), dr Franklin Schneider z Uniwersytetu Columbia w Nowym Jorku przedstawia najnowsze dane kliniczne i terapeutyczne związane z tym schorzeniem. Aktualne kryteria diagnostyczne zespołu lęku społecznego są zawarte w IV wydaniu amerykańskiego podręcznika Diagnostic and Statistical Manual, Text Revision, z roku 2000. Choroba zwykle rozpoczyna się w okresie adolescencji, a do rozpoczęcia leczenia upływa około 10 lat. Zespół lęku społecznego cechuje się wysoką współchorobowością (co-morbidity) – u 50% osób wystąpią inne zaburzenia lękowe, a u 20% depresja i nadużywanie alkoholu. Badania neurobiologiczne reaktywność osób reaktywność fobią społeczną wykazały zwiększoną reaktywność jąder migdałowatych na ekspozycję bodźców o charakterze społecznym, takich jak twarze.

Leczenie zespołu lęku społecznego polega na zastosowaniu psychoterapii behawioralno-poznawczej oraz farmakoterapii, często w skojarzeniu. Terapia behawioralno-poznawcza polega na 12-16 sesjach, prowadzonych raz w tygodniu i trwających godzinę. Spośród leków psychotropowych, najwięcej pozytywnych danych zgromadzono w odniesieniu do selektywnych inhibitorów wychwytu serotoniny (SSRI) oraz wenlafaksyny. Często pełen efekt terapeutyczny uzyskuje się dopiero po 3 miesiącach systematycznego leczenia. Spośród pochodnych benzodiazepin, najlepsze efekty uzyskano przy stosowaniu klonazepamu i alprazolamu. Z innych leków, które okazały się przydatne w tym schorzeniu wymienia się leki przeciwdrgawkowe gabapentynę i pregabalinę, mirtazapinę oraz inhibitory monoaminooksydazy, zarówno pierwszej generacji (fenelzyna), jak i selektywne, RIMA (moklobemid). Odstawienie leczenia farmakologicznego związane jest z dużym odsetkiem nawrotów, natomiast efekty psychoterapii behawioralno-poznawczej są zwykle bardziej trwałe.

Autor artykułu wspomina również o specyficznej, łagodnej postaci fobii społecznej, jaką jest lęk przed występem publicznym (performance anxiety). W takich stanach pomocne może być doraźne (około godzinę przed występem) zażycie leku beta-adrenolitycznego (propranolol) lub pochodnej benzodiazepiny.

prof. dr hab. Janusz Rybakowski