Diabetologia – wrzesień 2006

We wrześniu na szczególną uwagę zasługują następujące doniesienia:
1. Kirkman M.S., Shankar R.R., Shankar S., Shen C., Brizendine E., Baron A., McGill J.: ”Treating postprandial hyperglycemia does not appear to delay progression of early type 2 diabetes”, Diabetes Care, 2006, 29, 9, 2095 – 2101.
2. Stirban A., Negrean M., Stratmann B., Gawlowski T., Horstmann T., Gotting C., Kleesiek K., Mueller – Rosesel M., Koschinsky T., Uribarri J., Vlassara H., Tschoepe D.: “Benfotiamine prevents macro – and microvascular endothelial dysfunction and oxidative stress following a meal rich in advanced glycation end products in individuals with type 2 diabetes”, Diabetes Care, 2006, 29, 9, 2064 – 2071.
3. Hamman R.F., Wing R.R., Edelstein S.L., Lachin J.M., Bray G.A., Delahanty L., Hoskin M., Kriska A.M., Mayer – Davis E.J., Pi – Sunyer X., Regensteiner J., Venditti B., Wylie – Rosett J.: “Effect of weight loss with lifestyle intervention on risk of diabetes”, Diabetes Care, 2006, 29, 9, 2102 – 2107.
4. Stone M.L., Craig M.E., Chan A.K., Lee J.W., Verge C.F., Donaghue K.C.:Natural history and risk factors for microalbuminuria in adolescents with type 1 diabetes”, Diabetes Care, 2006, 29, 9, 2072 – 2077.
5. So W.Y., Kong A.P.S., Ma R.C.W., Ozaki R., Szeto C.C., Chan V.N., Ho C. S.: “Glomerular filtration rate, cardiorenal end points, and all – cause mortality in type 2 diabetic patients”, Diabetes Care, 2006, 29, 9, 2046 – 2052.
6. Zhang C., Qi L., Hunter D.J., Meigs J.B., Manson J.E., Van Dam R.M., Hu F.B.: “Variant of transcription factor 7 – like 2 (TCF7L2) gene and the risk of type 2 diabetes in large cohorts of U.S. women and men”, Diabetes, 2006, 55, 2645
7. Damcott C.M., Pollin T.I., Reinhart L.J., Ott S.H., Shen H., Silver K.D., Mitchell B.D., Shuldiner A.R.: “Polymorphisms in the transcription factor 7 – like 2 (TCF7L2) gene are associated with type 2 diabetes in the Amish”, Diabetes, 2006, 55, 2654.
8. Scott L.J., Bonnycalstle L.L., Willer C.J., Sprau A.G., Jackson A.U., Narisu N., Duren W.L., Chines P.S., Stringham H.M., Erdos M.R., Valle T.T., Tuomilehto J., Bergman R.N., Mohlke K.L., Collins F.S., Boehnke M.: “Association of transcription factor 7 – like (TCF7L2) variants with type 2 diabetes in a finnish sample”, Diabetes 2006, 55, 2649.
9. Smith N.L., Barilay J.I., Kronmal R., Lumley T., Enquobahrie D., Psaty B.M.: “New – onset diabetes and risk of all – cause and cardiovasucla mortality”, Diabetes Care, 2006, 29, 9, 2012 – 2017.

Ad. 1. Cukrzyca typu 2 jest postępującą chorobą, powodującą wzrost stężenia HbA1c oraz konieczność intensyfikacji terapii przeciwcukrzycowej. Insulinooporność jest fundamentalnym zaburzeniem w cukrzycy typu 2 prowadzącym do rozwoju hiperglikemii. Należy zauważyć jednak, że wiele osób ze znamiennym wzrostem insulinooporności nie rozwija cukrzycy. Zaburzenia czynności komórek beta z progresywną utratą ich możliwości wydzielania insuliny w odpowiedzi na narastająca insulinooporność są warunkiem rozwoju nieprawidłowej tolerancji glukozy i w konsekwencji cukrzycy. Opisano wiele zaburzeń czynności komórek beta. Polegają one na: 1. utracie pierwszej fazy wydzielania insuliny, 2. defekcie przekształcania proinsuliny do insuliny, 3. zmniejszeniu możliwości glukozy do pobudzania innych szlaków utylizacji oraz, 4. utracie podstawowego wydzielania insuliny.

Przyczyny zaburzeń czynności komórek beta nie są do końca poznane. Wśród potencjalnych czynników mających znaczenie w tym względzie wymienić należy: 1. czynniki genetyczne, glikotoksyczność, lipotoksyczność i ich konsekwencje.

Chorzy, u których rozpoznajemy cukrzycę typu 2 de novo cierpią zwykle z powodu tej choroby już od dłuższego czasu. Średni czas trwania cukrzycy w momencie jej rozpoznania wynosi 9 – 12 lat. W okresie przedcukrzycowym i w pierwszych latach trwania cukrzycy dominuje hiperglikemia poposiłkowa. Jest ona bezobjawowa, trudna do wykrycia. Powoduje to opóźnienie rozpoznania. Defekt komórek beta następuje dopiero w późniejszym okresie pociągając za sobą ciężkie zaburzenia wydzielania insuliny i tym samym prowadząc do rozwoju hiperglikemii na czczo. Ponieważ poposiłkowa hiperglikemia jest wczesnym zaburzeniem w cukrzycy typu 2, glukotoksyczność jej potencjalnym mediatorem uszkodzenia komórek beta.

Autorzy Kirkman M.S., Shankar R.R., Shankar S., Shen C., Brizendine E., Baron A., McGill J. w pracy pt.: „Treating postprandial hyperglycemia does not appear to delay progression of early type 2 diabetes” opublikowanej w Diabetes Care, 2006, 29, 9, 2095 – 2101 pytają, czy zmniejszając hiperglikemię poposiłkową można zapobiec lub opóźnić rozwój niewydolności komórek beta. Autorzy próbowali znaleźć odpowiedź na pytanie, czy obniżenie hiperglikemii poposiłkowej poprzez stosowanie akarbozy zapobiega lub opóźnia rozwój cukrzycy u chorych ze stanem przedcukrzycowym.
Autorzy przebadali 219 chorych ze stanem przedcukrzycowym, u których stosowano do 100 mg akarbozy lub identyczną dawkę placebo przez okres 5 lat. W badaniu określali glikemię, HbA1c, OGTT oraz insulinooporność (HOMA).
Autorzy wykazali, że akarboza znamiennie obniża hiperglikemię poposiłkową. Akarboza nie zmniejszała jednak ryzyka progresji do cukrzycy u chorych ze stanem przedcukrzycowym. Cukrzycę wśród chorych leczonych placebo rozwinęło 34% badanych, a wśród leczonych akarbozą 29% (NS). Autorzy nie wykazali znamiennej różnicy pomiędzy badanymi parametrami w obu badanych grupach.
Autorzy wykazali, że akarboza w znamiennie większym stopniu zmniejsza ryzyko rozwoju cukrzycy u chorych z glikemią na czczo < 126 mg/dl. Po przeprowadzeniu badania autorzy dochodzą do wniosku, iż obniżenie glikemii poposiłkowej nie powoduje opóźnienia czasu progresji stanu przedcukrzycowego do cukrzycy. Z badania wynika, że czynniki inne niż hiperglikemia poposiłkowa odgrywają istotną rolę w progresji przeddiabetes w diabetes. Być może, iż stężeniu glikemii na czczo > 126 mg/dl towarzyszy nieodwracalne uszkodzenie komórek beta.
Nasuwa się oczywiste pytanie, dlaczego uzyskano takie wyniki. Po przeprowadzeniu badania STOP – NIDDM należało się spodziewać innego rezultatu.
W pierwszej kolejności wydaje się, że postępowanie dietetyczne miało istotny wpływ na rozwój cukrzycy de novo w porównaniu do stosowania akarbozy. Postępowanie dietetyczne wdrożono w obu badanych grupach, tak więc w grupie leczonych akarbozą jak i w grupie placebo. Tym niemniej, glikemia poposiłkowa i HbA1c były niższe u leczonych akarbozą. Świadczy to o pewnej przewadze akarbozy. Autorzy do badania włączyli również chorych z wczesną cukrzycą. Wynika z tego, iż patogeneza cukrzycy jest inna niż patogeneza IGT (tacy chorzy brali udział w badaniu STOP – NIDDM). Świadczy o tym również fakt, że efekt akarbozy jest dobry u chorych z glikemią na czczo < 126 mg/dl, podczas gdy nie jest tak dobry u chorych z glikemią na czczo > 126 mg/dl. Przeprowadzone badanie dowodzi jak trudno zapobiec rozwojowi cukrzycy.

Ad.2. Zaburzenie czynności śródbłonka jest wczesnym markerem miażdżycy oraz towarzyszy stanom zwiększonego ryzyku powikłań sercowo – naczyniowych takich jak: palenie dyslipidemia, nadciśnienie, otyłość, choroba wieńcowa, zastoinowa niewydolność krążenia oraz cukrzycy typu 1 i 2. Poposiłkowe zaburzenie czynności śródbłonka stanowi powiązanie pomiędzy poposiłkowym zaburzeniem metabolizmu a miażdżycą. Zaburzenie to występuje nie tylko u chorych z chorobami układu sercowo – naczyniowego, czy cukrzycą, ale również u osób zdrowych. Niekorzystny wpływ hiperglikemii i hipertriglicerydemii na czynność śródbłonka opisano już w wielu doniesieniach. Ponieważ czas poposiłkowy zajmuje znaczną część dnia zapobieganie rozwojowi poposiłkowych zaburzeń czynności śródbłonka w zapobieganiu rozwojowi miażdżycy stanowi kluczowy element.
Wśród dotychczas stosowanych leków mających znaczenie w zapobieganiu poposiłkowym zaburzeniom czynności śródbłonka wykorzystywano insulinę, kwas foliowy, witaminę C i E oraz statyny. Witamina C i E, statyny oraz kwas foliowy zmniejszają poposiłkowy stres oksydacyjny, insulina natomiast zmniejsza poposiłkową hiperglikemię, z kolei statyny zmniejszają poposiłkową hipertriglicerydemię. Ponadto, kwas foliowy i insulina mają bezpośredni wpływ na uwalnianie tlenku azotu.
Zaawansowane produkty glikacja (AGEP) biorą również udział w rozwoju zaburzeń czynności śródbłonka, prowadząc tym samym do rozwoju późnych powikłań cukrzycy i przyśpieszonego starzenia. AGEP są heterogenną grupą.
Cukrzyca charakteryzuje się poposiłkowym zaburzeniem czynności śródbłonka, indukowanym przez hiperglikemię, hipertriglicerydemię, AGEP. W badaniach in vitro wykazano hamujący wpływ benfotiaminy na rozwój poposiłkowego zaburzenia czynności śródbłonka.

Autorzy Stirban A., Negrean M., Stratmann B., Gawlowski T., Horstmann T., Gotting C., Kleesiek K., Mueller – Rosesel M., Koschinsky T., Uribarri J., Vlassara H., Tschoepe D. w pracy pt.: “Benfotiamine prevents macro – and microvascular endothelial dysfunction and oxidative stress following a meal rich in advanced glycation end products in individuals with type 2 diabetes” opublikowanej w Diabetes Care, 2006, 29, 9, 2064 – 2071 za cel postawili sobie znalezienie odpowiedzi na tak postawione pytanie.
Autorzy badaniem objęli 13 chorych na cukrzycę typu 2, u których stosowano leki z dużą zawartością AGEP. Badanie czynności śródbłonka przeprowadzono przed oraz 3 dni po zastosowaniu w leczeniu benfotiaminy w dawce 1050 mg/dobę.
Autorzy u badanych określili zdolność naczyń do rozszerzenia oraz przekrwienia naczyń w mikrokrążeniu oraz markery zaburzonej czynności śródbłonka takie jak: E – selektywna, VCAM – 1, IAM – 1, AGEP i inne podczas posiłku, 2, 4 i 6 godzin po posiłku
i na czczo. Autorzy wykazali, że posiłek o dużej zawartości AGEP spowodował zmniejszenie przekrwienia w mikrokrążeniu o 60% po 2 godzinach oraz zmniejszeniem maksymalnego rozszerzenia naczyń o 35,9% po 4 godzinach. Autorzy wykazali, że efekt ten nie był obecny jeżeli u chorych zastosowano w leczeniu benfotiaminę.
Zatem, autorzy pracy dochodzą do wniosku, iż poposiłkowemu zaburzeniu czynności śródbłonka można zapobiec stosując w leczeniu benfotiaminę.
Głównym „osiągnięciem” badania było wykazanie wpływu benfotiaminy na ryzyko rozwoju powikłań o charakterze mikro – i makroangiopatii. Autorzy sugerują, że dzieje się tak w wyniku zmniejszenia syntezy endogennych AGEP oraz w wyniku zmniejszenia stresu oksydacyjnego.
To bardzo ciekawa praca dająca wiele do myślenia. Dość jednoznacznie określono w niej korzystne działanie benfotiaminy. Pozostaje nam jedynie oczekiwać na następne badanie potwierdzające uzyskane wyniki, czego zarówno Państwu, jak i sobie życzę.

Ad.3. W badaniu DPP wykazano, że zmianie stylu życia polegającej na redukcji masy ciała oraz na zwiększeniu wysiłku fizycznego towarzyszyło zmniejszenie ryzyka rozwoju cukrzycy de novo aż o 58% w trakcie 3 – letniej obserwacji. Autorzy do grupy osób u których wprowadzono zmiany w stylu życia zaliczyli tych z redukcją masy ciała oraz ze zwiększoną aktywnością fizyczną. Autorzy nie omówili jednak wpływu poszczególnych składowych zmian w stylu życia na zmiany ryzyka rozwoju cukrzycy de novo.
Autorzy Hamman R.F., Wing R.R., Edelstein S.L., Lachin J.M., Bray G.A., Delahanty L., Hoskin M., Kriska A.M., Mayer – Davis E.J., Pi – Sunyer X., Regensteiner J., Venditti B., Wylie – Rosett J. w pracy pt.: “Effect of weight loss with lifestyle intervention on risk of diabetes” opublikowanej w Diabetes Care, 2006, 29, 9, 2102 – 2107 śledzą wpływ zmian w diecie, zmian aktywności fizycznej oraz redukcji masy ciała na zmniejszenie ryzyka cukrzycy de novo.
Uczestnikami badania były osoby w wieku > 25 lat, z BMI > 24 kg/m2, z występującą zaburzoną tolerancją glukozy wykryta w trakcie dodatkowego obciążenia glukozą. Z badania wykluczone były natomiast osoby cierpiące już z powodu cukrzycy lub z powodu innego schorzenia.
Autorzy do grupy osób, u których doszło do zmiany stylu życia zakwalifikowali tych chorych, u których zmniejszeniu uległa masa ciała o ≥7%, u których wysiłek fizyczny wynosił > 150 minut/tydzień i u których zawartość tłuszczu w diecie wynosiła < 25%. Autorzy do przeprowadzenia obliczeń zastosowali równanie regresji Coxa. Do badania włączono 1079 uczestników w wieku 25 – 84 lat z BMI 33,9 kg/m2. Utrata masy ciała była głównym predykatorem zmniejszenia ryzyka rozwoju cukrzycy de novo. Redukcji masy ciała o 5 kg towarzyszyło zmniejszenie ryzyka rozwoju cukrzycy o 58% (95% CI 0,35 – 0,51, p < 0,0001). Redukcji masy ciała o 1 kg towarzyszyło z kolei 16% zmniejszenie ryzyka rozwoju cukrzycy de novo. Mniejsza zawartość tłuszczu w diecie oraz zwiększenie aktywności fizycznej były predykatorem zmiany masy ciała. Zwiększenie aktywności fizycznej było ważnym czynnikiem wpływającym na utrzymanie obniżonej masy ciała. U 495 chorych, którzy nie stracili nic na masie ciała, pomimo że zastosowano u nich zwiększenie aktywności fizycznej redukcja ryzyka rozwoju cukrzycy de novo wynosiła 44%. Po przeprowadzeniu badania autorzy sugerują, iż główną drogą do osiągnięcia celu jakim jest zmniejszenie ryzyka rozwoju cukrzycy de novo jest redukcja masy ciała. Bardzo ciekawe wyniki. Autorzy wykazali bowiem, ze ryzyko rozwoju cukrzycy maleje nawet o 90% pomiędzy chorymi z 10 i 90 percentylem. Autorzy w przeprowadzonym badaniu zwracają uwagę, że najważniejszym czynnikiem zmniejszającym ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2 jest redukcja masy ciałą. Efekt wysiłku fizycznego z adekwatnym postępowaniem dietetycznym jest znaczącą gorszy u chorych, u których nie doszło do redukcji masy ciała, pomimo zastosowania się do zaleceń (150 minut wysiłku tygodniowo oraz redukcja tłuszczu w diecie). Praca ta daje nam istotne wskazówki praktyczne. Należy oczekiwać sukcesów terapeutycznych, a więc zmniejszenia ryzyka rozwoju cukrzycy, u osób u których uda się zmniejszyć masę ciała. Ad.4. Mikroalbuminuria jest znanym czynnikiem ryzyka rozwoju nefropatii cukrzycowej u chorych na cukrzycę typu 1. W ciągu 20 lat trwania cukrzycy typu 1 dochodzi do rozwoju mikroalbuminurii u 2–18% dzieci i u dorosłych. Wśród czynników ryzyka rozwoju nefropatii cukrzycowej wymienia się: czas trwania cukrzycy, nienajlepszą kontrolę glikemii, nadciśnienie tętnicze oraz palenie tytoniu. U dorosłych chorych na cukrzycę typu 1 rozwój mikroalbuminurii wiąże się również z insulinooporności. Jeżeli chodzi o dzieci chore na cukrzycę typu 1, istnieje niewiele danych na ten temat. Tym niemniej, u dzieci chorych na cukrzycę typu 1 w okresie dojrzewania(dochodzi wówczas do wzrostu insulinooporności) dochodzi do zwiększenia ryzyka rozwoju mikroalbuminurii. Wzrostowi poziomu androgenów oraz wzrostowi poziomu hormonu wzrostu u chorych na cukrzyce typu 1 towarzyszy wzrost wydalania albumin z moczem. Jeżeli chodzi natomiast o znaczenie innych czynników – składowych zespołu metabolicznego, ich wpływ na zwiększenie ryzyka mikroalbuminurii jest nieznany. Autorzy Stone M.L., Craig M.E., Chan A.K., Lee J.W., Verge C.F., Donaghue K.C. w pracy pt.: „Natural history and risk factors for microalbuminuria in adolescents with type 1 diabetes” (Diabetes Care, 2006, 29, 9, 2072 – 2077) ocenili przebieg oraz czynniki ryzyka rozwoju utrzymującej się mikroalbuminurii u dzieci i dorosłych chorych na cukrzyce typu 1 obserwując ich przez okres 15 lat. Autorzy badaniem objęli 972 chorych na cukrzycę typu 1. Wydalanie albumin z moczem określano w trzech próbkach moczu po nocnym odpoczynku. Normoalbuminurią określano jako wydalanie albumin z moczem < 7,5 mikrog/min, graniczną mikroalbuminurię jako wydalanie albumin z moczem 7,5 – 20 mikrog/min, zaś makroalbuminurię jako wydalanie albumin z moczem 20 – 200 mikrog/min. Średni wiek badanych wynosił 12,7 lat, zaś średni czas trwania cukrzycy 6,5 roku. U badanych rozpoznawano utrzymująca się mikroalbuminurię, jeżeli jej obecność potwierdzono po 12 miesiącach. Autorzy wykazali, że ryzyko wystąpienia utrzymującej się mikroalbuminurii wynosi 4,5 (95% CI 2,2 – 6,1)/1000 osobolat. Predykatorami utrzymującej się mikroalbuminurii były: 1. cholesterol (OR =2,2), 2. graniczna mikroalbuminuria (OR = 2,5), HbA1c (OR = 1,4), wiek (OR = 1,2), otyłość (OR = 3,6) i dawka insuliny (OR = 2,7). Po przeprowadzeniu badania autorzy wysnuli wniosek, iż dzieci i młodzież cierpiąca z powodu cukrzycy typu 1 z graniczną mikroalbuminurią dotknięta jest zwiększonym ryzykiem rozwoju utrzymującej się mikroalbuminurii. Dodatkowym czynnikiem jest również złe wyrównanie metaboliczne oraz insulinooporność. Ogromnym osiągnięciem Autorów tej pracy jest zebranie bardzo dużej grupy osób badanych. Drugim, bardzo dużym osiągnięciem było wykazanie, ze występowanie markerów insulinooporności takich jak: hipercholesterolemia, otyłość, duże dawki stosowanej insuliny oraz wysoki poziom antygenów wiąże się ze zwiększeniem ryzyka rozwoju mikroalbuminurii. Wreszcie Autorzy pracy wykazali również, iż chorzy z graniczną mikroalbuminurią są grupą ryzyka rozwoju utrzymującej się mikroalbuminurii. Na takich chorych należy zatem zwrócić szczególną uwagę. Bardzo ciekawe doniesienie, które polecam Państwa lekturze. Ad.5. W populacji ogólnej przewlekłej niewydolności nerek towarzyszy zwiększone ryzyko wystąpienia powikłań sercowo – naczyniowych. Ilość informacji na ten temat u chorych na cukrzyce jest ograniczona. Cukrzyca jest natomiast najczęstszą przyczyną krańcowej niewydolności nerek. W USA blisko 50% wszystkich chorych leczonych nerkozastępczo to chorzy z nefropatia cukrzycową. Autorzy So W.Y., Kong A.P.S., Ma R.C.W., Ozaki R., Szeto C.C., Chan V.N., Ho C. S. w pracy pt.: “Glomerular filtration rate, cardiorenal end points, and all – cause mortality in type 2 diabetic patients” opublikowanej w Diabetes Care, 2006, 29, 9, 2046 – 2052 postanowili zbadać wpływ poszczególnych stadiów czynności nerek (określanych na podstawie GFR) na śmiertelność całkowitą i śmiertelność z przyczyn sercowo – naczyniowych u Chińczyków cierpiących z powodu cukrzycy typu 2. Autorzy w latach 1995 – 200 badaniem objęli 4421 chorych bez zmian w makrokrążeniu oraz bez krańcowej niewydolności nerek. Czynność nerek określano na podstawie GFR (na podstawie MDRD). Autorzy wykazali, po blisko 40 miesięcznej obserwacji, iż współczynnik śmiertelności wzrósł z 1,2% do 18,3% w przypadku pogorszenia się czynności nerek (ze stadium 1 do stadium 4) Również współczynnik śmiertelności z przyczyn sercowo – naczyniowych wzrósł z 2,6% do 25,3%. Jeżeli przeprowadzono uniezależnienie wyników od wieku, płci, albuminurii, stosowania inhibitorów ACE, stężenia lipidów, ciśnienia tętniczego oraz kontroli glikemii współczynnik śmiertelności ogólnej w poszczególnych stadiach niewydolności nerek (> 90, 60 – 89, 30 – 59, 15 – 29) wynosił 1.0, 1.27, 2.34 i 9.82, a dla śmiertelności z przyczyn sercowo – naczyniowych odpowiednio 1.0, 1.36, 3.34, 27.3.
Autorzy sugerują, że redukcji GFR towarzyszy znamienny wzrost ryzyka śmiertelności z przyczyn sercowo – naczyniowych i śmiertelności ogólnej, niezależnie od albuminurii i kontroli metabolicznej.
Wyniki badań przedstawione w pracy dają nam wiele do myślenia. Cukrzyca powoduje spustoszenie w całym organizmie. Spustoszenie dotyczy nerek, ale również naczyń krwionośnych. W tej sytuacji funkcjonowanie wielu narządów i tkanek jest krytycznie upośledzone. Należy zatem, co nie budzi już obecnie żadnych wątpliwości, traktować chorego na cukrzycę jako chorego ze szczególnie wysokim ryzykiem. Jak to wykazali autorzy ryzyko to rośnie u chorych z niewielkim upośledzeniem czynności wydalniczej nerek. Chorzy z niewydolnością nerek mają podwyższone ryzyko rozwoju powikłań septycznych. U chorych z niewydolnością nerek dochodzi do retencji urotoksyny oraz, do zwiększenia syntezy i wydzielania cytokin takich jak: CRP i TNF – . Prowadzi to do ciągłego utrzymywania się stanu zapalnego oraz do nasilenia się zaburzeń towarzyszących. Z kolei utrzymującym się zaburzeniom towarzyszy anemia, zaburzenia metabolizmu kości, przerost lewej komory i zwapnienie naczyń.
W związku z powyższym, przedstawione w pracy fakty sprzyjają rozwojowi niekorzystnych powikłań u chorych na cukrzycę. Daleka droga jeszcze przed nami zanim skutecznie uda się chronić leczonych chorych przed powikłaniami sercowo – naczyniowymi.

Ad.6., 7, 8 Cukrzyca typu 2 jest złożoną chorobą metaboliczną, w patogenezie której czynniki genetyczne odgrywają znaczącą rolę. Dotychczas udało się zidentyfikować tylko część genów, które mają znaczenie w patogenezie tej choroby. W ostatnim czasie udokumentowano znaczenie polimorfizmu Pro12Ala genu peroxisome proliferator – activated receptor gamma (PPARG) i polimorfizmu E23K genu KCNJ11 (gen ten koduje ATP, zależny od potasu kanał Kir6.2). W ostatnim okresie zidentyfikowano również u chorych na cukrzycę typu 2 na chromosomie 10q region o podwyższonym ryzykiem rozwoju tej choroby. Wykazano także linkage desequilibrium. W tym miejscu znajduje się gen czynnika transkrypcyjnego 7 jak 2 (transcription factor 7 like 2 – TCF7L2). Jego obecność częściej spotyka się u chorych na cukrzycę typu 2. Znaczenie genu TCF7L2 w patogenezie cukrzycy typu 2 wiąże się z jego wpływem na drogę przekazu sygnałów typu – Wingless (WNT). Droga WNT odgrywa z kolei znaczną rolę w regulacji proliferacyjnego różnicowaniu się komórek. WNT wiąże się ze swoim receptorem. W wyniku tego uwalniana jest  – katemina.  – katemina dostaje się do jądra gdzie tworzy heterodimer z TCF7L2.
Gen TCF7L2 ma wielkość 215,9kb. Jest zlokalizowany na chromosomie 10q25. Zidentyfikowano mikrosatelitarny marker DG10S478 zlokalizowany w 3 intronie tego genu, który ściśle wiąże się z ryzykiem rozwoju cukrzycy typu 2. Wykazano to w badaniach przeprowadzonych wśród Irlandczyków, Duńczyków oraz w populacach europejsko – amerykańskich. Autorzy zgenotypowali 5 polimorfizmów w obrębie tego genu. Wykazali ścisłe powiązanie ich z markerem DG10S478 oraz z ryzykiem rozwoju cukrzycy typu 2.
We wrześniowym numerze Diabetes, aż trzy grupy badaczy prezentują wyniki swoich badań dotyczących genu TCF7L2. Są to:
1. Zhang C., Qi L., Hunter D.J., Meigs J.B., Manson J.E., Van Dam R.M., Hu F.B.: “Variant of transcription factor 7 – like 2 (TCF7L2) gene and the risk of type 2 diabetes in large cohorts of U.S. women and men”, Diabetes, 2006, 55, 2645
2. Damcott C.M., Pollin T.I., Reinhart L.J., Ott S.H., Shen H., Silver K.D., Mitchell B.D., Shuldiner A.R.: “Polymorphisms in the transcription factor 7 – like 2 (TCF7L2) gene are associated with type 2 diabetes in the Amish”, Diabetes, 2006, 55, 2654.
3. Scott L.J., Bonnycalstle L.L., Willer C.J., Sprau A.G., Jackson A.U., Narisu N., Duren W.L., Chines P.S., Stringham H.M., Erdos M.R., Valle T.T., Tuomilehto J., Bergman R.N., Mohlke K.L., Collins F.S., Boehnke M.: “Association of transcription factor 7 – like (TCF7L2) variants with type 2 diabetes in a finnish sample”, Diabetes 2006, 55, 2649.
I tak autorzy z USA (Zhang C., Qi L., Hunter D.J., Meigs J.B., Manson J.E., Van Dam R.M., Hu F.B. w pracy pt.: “Variant of transcription factor 7 – like 2 (TCF7L2) gene and the risk of type 2 diabetes in large cohorts of U.S. women and men” opublikowanej w Diabetes, 2006, 55, 2645 ) potwierdzili ścisłą zależność pomiędzy pospolitym wariantem TCF7L2 (RS 12255372 T/G), a wczesnym ryzykiem rozwoju cukrzycy typu 2. Autorzy wykazali, że obecność allelu T wiąże się z 32% u kobiet wzrostem ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2, a u mężczyzn z 53% ryzykiem. U homozygot TT ryzyko to było odpowiednio wyższe o 86% u kobiet i o 115% u mężczyzn. W badaniu metaanalitycznym wykazali, ze obecność apelu T wiąże się z 48% większym ryzykiem rozwoju cukrzycy typu 2.
Z kolei autorzy Damcott C.M., Pollin T.I., Reinhart L.J., Ott S.H., Shen H., Silver K.D., Mitchell B.D., Shuldiner A.R. w pracy Pt.: “Polymorphisms in the transcription factor 7 – like 2 (TCF7L2) gene are associated with type 2 diabetes in the Amish” opublikowanej w Diabetes, 2006, 55, 2654 zbadali 4 polimorficzne miejsca w genie TCF7L2 (rs 7901695, rs 7903146, Rrs11196205, rs 12255372) u 137 chorych na cukrzycę, 139 osób z IGT oraz u 342 zdrowych. Autorzy dochodzą do wniosku, że badane warianty TCF7L2 zwiększają ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2. Autorzy sugerują, że polimorfizmy TCF7L2 wpływają na zwiększone wydzielanie i wrażliwość na insulinę.
Autorzy Scott L.J., Bonnycalstle L.L., Willer C.J., Sprau A.G., Jackson A.U., Narisu N., Duren W.L., Chines P.S., Stringham H.M., Erdos M.R., Valle T.T., Tuomilehto J., Bergman R.N., Mohlke K.L., Collins F.S., Boehnke M.:w pracy pt. “Association of transcription factor 7 – like (TCF7L2) variants with type 2 diabetes in a finnish sample” opublikowanej w Diabetes 2006, 55, 2649 również opublikowali wyniki badań nad znaczeniem TCF7L2 prowadzonych w populacji fińskiej. Autorzy przebadali 5 polimorfizmów TCF7L2 u 1151 chorych na cukrzycę typu 2 oraz u 953 zdrowych. Autorzy wykazali znamienną zależność pomiędzy obecnością tych polimorfizmów a ryzykiem rozwoju cukrzycy typu 2. Wykazali również, że ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2 pojawia się w momencie występowania niekorzystnych polimorfizmów rs 12255372 oraz rs 7903146.
Po przeprowadzeniu badań autorzy wnioskują, iż jeden lub więcej wariantów TCF7L2 wiąże się ze wzrostem ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2. Uważam, że jesteśmy świadkami dużego odkrycia w genetyce, szczególnie genetyce cukrzycy. Dotychczas wysiłki naukowców nie przyniosły spektakularnych sukcesów. W chwili obecnej niekorzystne polimorfizmy w genie TCF7L2 wskazująca istotną rolę czynników genetycznych w rozwoju cukrzycy. Być może wkrótce doczekamy się testów genetycznych w tym względzie.

Ad.9. Dotychczas jednoznacznie nie określono ryzyka powikłań sercowo – naczyniowych u chorych z nowo rozwiniętą cukrzycą, szczególnie jeśli dotyczy to osób starszych. Jak wiemy ryzyko rozwoju cukrzycy w tej grupie osób jest szczególnie wysokie a ryzyko powikłań sercowo – naczyniowych u chorych długotrwającą cukrzycą jest duże. Z kolei ryzyko powikłań sercowo – naczyniowych u chorych z cukrzycą rozwiniętą de novo powinno być zbliżone do osób bez cukrzycy. Z biegiem czasu trwania cukrzycy oczywiście ryzyko to będzie rosło.
Autorzy Smith N.L., Barilay J.I., Kronmal R., Lumley T., Enquobahrie D., Psaty B.M. w pracy pt.: “New – onset diabetes and risk of all – cause and cardiovasucla mortality” opublikowanej w Diabetes Care, 2006, 29, 9, 2012 – 2017 przedstawili hipotezę, iż ryzyko śmiertelności ogólnej oraz śmiertelności z przyczyn sercowo – naczyniowych jest podobne w grupie chorych z cukrzycą de novo i chorych bez cukrzycy w czasie kilku pierwszych lat.
Autorzy do badania włączyli 282 chorych > 65 roku życia z nowo rozpoznaną cukrzycą. Grupa chorych bez cukrzycy liczyła 837 osób (była w podobnym wieku, również rozkład płci i ras był podobny).
Autorzy wykazali, że podczas 5,9 lat obserwacji zmarło 352 osoby, z czego 41% z przyczyn sercowo – naczyniowych. Chorzy na cukrzycę mieli o 90% większe ryzyko zgonu ze wszystkich przyczyn i o 220% większe ryzyko zgonu z przyczyn sercowo – naczyniowych. Ryzyko wzrostu śmiertelności obserwowali już w czasie pierwszych 2 lat trwania cukrzycy. Następnie ryzyko to nie uległo dalszemu wzrostowi w czasie obserwacji.
Po przeprowadzeniu badania autorzy dochodzą do wniosku, że ryzyko zgonu z przyczyn ogólnych i sercowo – naczyniowych u chorych z nowo rozpoznaną cukrzycą typu 2 jest również istotnie wyższe.
To ciekawe doniesienie. Otóż w czasie pierwszych lat nie doszło do rozwoju późnych powikłań cukrzycy, a mimo to doszło do wzrostu ryzyka zgonu z przyczyn ogólnych i z przyczyn sercowo – naczyniowych.
Przeprowadzone badania dowodzą, ze nawet niewielkie zmiany metaboliczne w bardzo znaczący sposób wpływają na rokowanie.
Myślę, że wyniki tych badań nieco otwierają nam oczy na leczenie cukrzycy typu 2. Musimy pamiętać, że nawet bez rozwoju późnych powikłań cukrzycy typu 2 zwiększa się ryzyko zgonu z przyczyn ogólnych i sercowo – naczyniowych. Przemawia to za prowadzeniem intesynwego leczenia również u osób starszych.

Prof. zw. dr hab. n. med. Autor: prof. dr hab. n. med. Władysław Grzeszczak
Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Nefrologii
Śląskiej Akademii Medycznej
w Zabrzu