Psychiatria – sierpień 2006

Zjawisko polegające na nieuzyskaniu wystarczającej poprawy w trakcie leczenia farmakologicznego depresji (tzw. depresja lekooporna) stało się w ostatnich latach istotnym problemem klinicznym. Uważa się, że po 6 tygodniach odpowiedniego leczenia przeciwdepresyjnego u 70% chorych na depresję uzyskuje się poprawę, definiowaną, jako co najmniej 50% redukcję wyjściowego nasilenia depresji. Znacznie mniej chorych (ok. 30%) uzyskuje w tym czasie stan remisji, definiowany jako mniej niż 7 punktów w 17-itemowej skali depresji Hamiltona. Wyniki polskiego badania wieloośrodkowego zorganizowanego przy wsparciu grantu badawczego firmy Servier, w którym oceniano leczenie depresji w warunkach „naturalnych” wykazały, że po 6 miesiącach leczenia remisję uzyskano u połowy pacjentów z pierwszym epizodem depresji, u ok. 40% pacjentów z drugim epizodem i u mniej niż u 1/3 pacjentów z epizodem trzecim i kolejnym (Rybakowski i wsp., European Psychiatry 2004, 19, 258). U co najmniej 30% chorych na depresję nie uzyskuje się poprawy po pierwszym leczeniu przeciwdepresyjnym, a u 15-20%, nawet po 2 kuracjach.

Wśród strategii farmakologicznych stosowanych w depresji lekoopornej wymienia się potencjalizację leku przeciwdepresyjnego przy zastosowaniu innego środka, jak również zastosowanie leku (leków) wykazujących specyficzne działanie na poszczególne układy neuroprzekaźnikowe. Procedurą potencjalizacyjną najbardziej sprawdzoną w ciągu ostatnich 25 lat jest dodanie soli litu do leku przeciwdepresyjnego. Ostatnia aktualizacja przeglądu badań w tym zakresie miała miejsce kilka lat temu (Bauer i wsp., European Archives of Psychiatry and Clinical Neurosciences 2003, 253, 132). Analizą objęto 803 pacjentów uczestniczących w badaniach o charakterze randomizowanym. Ogólnie, dodanie litu do leczenia przeciwdepresyjnego przez okres 4 tygodni powodowało poprawę u 50% chorych z depresją lekooporną. W badaniach z zastosowaniem placebo uzyskano istotną różnicę skuteczności na korzyść litu (45% vs 18%).

Wieloletnią tradycję w zakresie potencjalizacji skuteczności leków przeciw-depresyjnych ma również dodanie hormonów tarczycy. Najwięcej badań dotyczy trijodotyroniny (T3). Stwierdzono, że dodanie tego hormonu w dawce 25-62,5 μg/dobę do trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych lub leków z grupy SSRI powoduje istotne zmniejszenie objawów depresji, przy czym działanie takie jest lepsze u kobiet (Altshuler i wsp., American Journal of Psychiatry, 2001, 158, 1617). W badaniu przeprowadzonym w Klinice Psychiatrii Dorosłych AM w Poznaniu wykazano, że również dodanie tyroksyny w dawce 100 μg/dobę powoduje istotną poprawę u większości kobiet z depresją lekooporną leczonych klomipraminą lub lekami z grupy SSRI (Łojko i Rybakowski, artykuł wysłano do Journal of Affective Disorders).

Wśród strategii nakierowanych na poszczególne neuroprzekaźniki mózgowe, najwięcej dotyczy wpływu na układ serotoninergiczny i noradrenergiczny, którym to układom przypisuje się największe znaczenie w patogenezie depresji. Uważa się, że leki lub kombinacje leków działające jednocześnie na oba neuroprzekaźniki (serotoninę i noradrenalinę) mają największe zastosowanie w leczeniu depresji ciężkich i lekoopornych. W badaniach eksperymentalnych stwierdza się również istotne znaczenie układu dopaminergicznego w patogenezie i leczeniu depresji i w ostatnim okresie leki działające na układ dopaminergiczny zyskują coraz większą popularność jako element strategii potencjalizacyjnych.

Znacznie mniej danych dotyczących zastosowania w depresji lekoopornej dotyczy środków wpływających na przekaźnictwo glutaminergiczne. Wynika to z faktu skąpych informacji dotyczących udziału tego układu w patogenezie depresji i stąd możliwego mechanizmu wpływu przeciwdepresyjnego. Niemniej jednak, próby w tym zakresie już poczyniono, również w naszym kraju. W badaniu krakowskim wykonanym przy współpracy Instytutu Farmakologii PAN oraz Kliniki Psychiatrii Dorosłych Collegium Medicum UJ wykazano, że amantadyna, lek o działaniu dopaminergicznym, będący jednocześnie antagonistą receptorów glutaminergicznych NMDA, dodany do imipraminy, powoduje istotną poprawę skuteczności tego leku przeciwdepresyjnego (Rogóż i wsp., Polish Journal of Pharmacology, 2004, 56, 735).

W sierpniowym numerze Archives of General Psychiatry (2006, 63, 856), badacze z Narodowego Instytutu Zdrowia Psychicznego USA (Zarate i wsp.) wykazali, że dwie dożylne infuzje ketaminy, środka działającego antagonistycznie na receptory NMDA, w dawce 0,5 mg/kg, powodują szybką (po 24 godzinach) i utrzymującą się przez okres tygodnia istotną poprawę kliniczną u pacjentów z depresją lekooporną. Remisję uzyskano u 29% badanych chorych, a u pozostałych (71%) wystąpiła poprawa kliniczna. Wyniki powyżej opisanych badań zdają się wskazywać, że wpływ na układ glutaminergiczny zasługuje na dalsze badanie jako możliwy element oddziaływania dla leczenia depresji lekoopornej.

Wiele badań wskazuje, że skłonność do dysfunkcjonalnego myślenia u osób chorych na depresję utrzymuje się po osiągnięciu remisji z ostrego epizodu. Badacze kanadyjscy (Segal i wsp.) w jednym z ostatnich numerów Archives of General Psychiatry (2006, 63, 749) przedstawili wyniki badania klinicznego, w którym analizowano zależność między ryzykiem nawrotu depresji, a możliwościami wywołania specyficznych form myślenia depresyjnego. W badaniu uczestniczyło początkowo 301 osób z tzw. „dużym” epizodem depresyjnym, którzy zostali poddani leczeniu za pomocą leków przeciwdepresyjnych lub psychoterapii behawioralno-poznawczej. U 99 osób z tej grupy po uzyskaniu przez nich remisji wykonano eksperyment badawczy polegający na prowokacji myślenia depresyjnego. Sytuacją prowokującą były wspomnienia ze smutnych okresów życia, przy szczególnie dobranej muzyce. Osoby te poddane zostały obserwacji katamnestycznej trwającej półtora roku. Ogólnie, reakcja na prowokację wystąpienia nastroju depresyjnego była większa u osób poddanych leczeniu farmakologicznemu niż pacjentów, u których stosowano psychoterapię. Jednak niezależnie od stosowanego leczenia nasilenie reakcji emocjonalno-poznawczej na tę sytuację (wzrost punktacji na skali nastawienia dysfunkcjonalnego – Dysfunctional Attitude Scale) stanowiło silny czynnik predykcyjny wystąpienia w przyszłości nawrotu depresji. U osób ze wzrostem punktacji powyżej 8 punktów częstość nawrotów w obserwowanym okresie wynosiła 69%, podczas gdy w pozostałej grupie – 30%. Autorzy wskazują na możliwy mechanizm utrwalenia w przebiegu depresji dysfunkcjonalnych schematów poznawczych, które mogą być aktywowane przez czynniki stresowe i przyczyniać się do nawrotów choroby. Prawdopodobnie odpowiednie postępowanie psychoterapeutyczne w tym okresie ukierunkowane na modyfikację tych schematów mogłoby zmniejszać ryzyko nawrotów depresji.

Z zagadnień dotyczących podawania leków przeciwdepresyjnych na uwagę zasługuje również artykuł opublikowany w sierpniowym numerze American Family Physician (2006, 74, 449), w którym Warner i wsp. omawiają ważny z praktycznego punktu widzenia problem zespołu odstawienia leków przeciwdepresyjnych. Zespół ten (antidepressant discontinuation syndrome) występuje u około 20 procent chorych po nagłym odstawieniu leków przeciwdepresyjnych, które uprzednio były stosowane przez okres co najmniej 6 tygodni. Prawdopodobieństwo pojawienia się tego zespołu jest większe, jeżeli leki te były stosowane przez dłuższy okres czasu i jeżeli stosowany lek charakteryzuje się krótkim czasem eliminacji z ustroju. Najczęstsze objawy tego zespołu to objawy grypo-podobne, bezsenność, nudności, zaburzenia równowagi, zaburzenia percepcji zmysłowej i nadmierne pobudzenie. Objawy te zwykle mają lekkie nasilenie, trwają do 2 tygodni i szybko znikają po ponownym włączeniu leków przeciwdepresyjnych. Prawdopodobny mechanizm powstawania tego zespołu w odniesieniu do leków z grupy SSRI polega na osłabieniu aktywności układu serotoninergicznego związanym ze zmniejszoną liczbą i aktywnością receptorów serotoninowych w błonie postsynaptycznej. Zagadnienie zespołu odstawienia winno być poruszane w procesie psychoedukacji pacjenta, prowadzonej przed lub na wczesnym etapie wprowadzenia leku przeciwdepresyjnego. W wypadku konieczności odstawiania leków przeciwdepresyjnych należy to czynić powoli, stopniowo redukując ich dawkę

prof. dr hab. Janusz Rybakowski